Еверолімус

Еверолімус — селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців), серин-треонінкінази, яка гіперактивна при багатьох видах раку та запускає проліферацію імунних клітин. Це похідне рапаміцину. Одна й та сама діюча речовина випускається у вигляді трьох лікарських засобів з різними показаннями, дозами та контролем: Afinitor (рак), Votubia (комплекс туберозного склерозу) і Certican (трансплантація). Вони описані нижче окремо.

Механізм дії

• Комплекс з FKBP-12: еверолімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12. Комплекс інгібує комплекс 1 mTOR (mTORC1), який керує ростом клітин.
• Синтез білка та клітинний цикл: блокада mTORC1 знижує активність рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) і білка, що зв’язує еукаріотичний фактор елонгації 4E (4EBP-1). Вони регулюють білки, які беруть участь у клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі, тому клітини перестають переходити з фази G1 у фазу S, і ріст зупиняється.
• Кровопостачання пухлини: еверолімус знижує експресію фактора, індукованого гіпоксією, та фактора росту ендотелію судин (VEGF). Він пригнічує ріст і проліферацію пухлинних клітин, ендотеліальних клітин, фібробластів і гладком’язових клітин кровоносних судин, а в лабораторних дослідженнях і дослідженнях на тваринах зменшував гліколіз у солідних пухлинах.
• Рак молочної залози: вважають, що S6K1 фосфорилює домен 1 функції активації рецептора естрогенів, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецептора.
• Комплекс туберозного склерозу: втрата функції TSC1 або TSC2 залишає сигнальний шлях mTOR гіперактивним. Показання до застосування Votubia ґрунтуються на зміні об’єму ангіоміоліпоми або СЕГА.
• Трансплантація: така сама блокада mTOR пригнічує цитокін-залежну проліферацію Т-лімфоцитів. Тому Certican застосовують разом з інгібітором кальциневрину (циклоспорином або такролімусом) і кортикостероїдами.
• Метаболіти: основні циркулюючі метаболіти приблизно в 100 разів менш активні, ніж еверолімус, на який припадає більша частина фармакологічної активності.

Фармакокінетика

• Всмоктування: пікові концентрації в крові досягаються приблизно через 1–2 години після прийому (медіана 1 година в онкологічних пацієнтів, які приймали 5 або 10 мг натще або після легкої закуски без жиру). Пікова концентрація та експозиція пропорційні дозі в діапазоні від 5 до 10 мг. Рівноважний стан в онкологічних пацієнтів досягається протягом 2 тижнів за прийому один раз на добу; у пацієнтів після трансплантації за прийому двічі на добу він досягається до 4-го дня, при цьому концентрації в крові в 2–3 рази вищі, ніж після першої дози.
• Прийом їжі: у здорових добровольців їжа з високим вмістом жиру знижувала AUC для дози 10 мг на 22% і пікову концентрацію на 54%, а їжа з низьким вмістом жиру — на 32% і 42%; пізня частина кривої концентрації не змінювалась. Для таблеток Certican їжа з високим вмістом жиру знижувала пікову концентрацію на 60% і AUC на 16%, тому таблетки приймають однаково — завжди з їжею або завжди без неї.
• Розподіл: співвідношення концентрацій у крові та плазмі залежить від концентрації (17–73% в діапазоні 5–5 000 нг/мл), і близько 20% концентрації в цільній крові припадає на плазму в онкологічних пацієнтів, які приймають 10 мг на добу. Зв’язування з білками плазми становить близько 74% у здорових добровольців і при помірному порушенні функції печінки. При поширених солідних пухлинах уявний об’єм розподілу становив 191 л (центральний) і 517 л (периферичний); у пацієнтів після трансплантації нирки на підтримувальному лікуванні в термінальній фазі він становив 342 ± 107 л.
• Метаболізм: еверолімус є субстратом CYP3A4 і P-глікопротеїну та основним циркулюючим компонентом у крові. Виявлено шість основних метаболітів: три моногідроксильовані, два гідролітичні продукти з розкритим кільцем і кон’югат фосфатидилхоліну.
• Виведення: середній період напіввиведення близько 30 годин в онкологічних пацієнтів (пероральний кліренс 24,5 л/год за 10 мг на добу) і 28 ± 7 годин у пацієнтів після трансплантації (пероральний кліренс 8,8 л/год). Після прийому міченої дози пацієнтами після трансплантації, які отримували циклоспорин, 80% радіоактивності виявляли в калі та 5% у сечі; незмінений препарат не виявлено ні в тому, ні в іншому.
• Печінкова недостатність: експозиція зростає з класом за Чайлд-П’ю. В одному дослідженні AUC була вищою в 1,6; 3,3 і 3,6 раза при легкому, помірному та тяжкому порушенні; за даними трансплантації період напіввиведення становив 52, 59 і 78 годин, що уповільнює досягнення рівноважного стану. Дози відповідно знижують (див. Застосування та дозування).
• Функція нирок, вік та етнічна належність: кліренс креатиніну (25–178 мл/хв в онкологічних пацієнтів, 11–107 мл/хв після трансплантації) і вік (27–85 років в онкологічних пацієнтів) суттєво не впливали на кліренс. Кліренс подібний у японських і європеоїдних онкологічних пацієнтів з подібною функцією печінки та в середньому на 20% вищий у пацієнтів негроїдної раси після трансплантації.

Afinitor — рак (централізована реєстрація)

• Поширений рак молочної залози з позитивними гормональними рецепторами: HER2/neu-негативне захворювання, у комбінації з екземестаном, у жінок у постменопаузі без симптомного вісцерального ураження після рецидиву або прогресування на тлі нестероїдного інгібітора ароматази.
• Нейроендокринні пухлини панкреатичного походження: неоперабельні або метастатичні високо- або помірно диференційовані пухлини в дорослих із прогресуючим захворюванням.
• Нейроендокринні пухлини шлунково-кишкового або легеневого походження: неоперабельні або метастатичні високодиференційовані (ступінь 1 або ступінь 2) нефункціональні пухлини в дорослих із прогресуючим захворюванням.
• Нирковоклітинний рак: пацієнти з поширеним нирковоклітинним раком, у яких захворювання прогресувало під час або після терапії, спрямованої на VEGF.

Votubia — комплекс туберозного склерозу (КТС) (централізована реєстрація)

• Ангіоміоліпома нирки, асоційована з КТС: дорослі з ризиком ускладнень (з урахуванням таких чинників, як розмір пухлини, наявність аневризми, множинні або двобічні пухлини), яким не потрібне негайне хірургічне втручання. Дані ґрунтуються на зміні сумарного об’єму ангіоміоліпоми.
• Субепендимальна гігантоклітинна астроцитома (СЕГА), асоційована з КТС: дорослі та діти, які потребують терапевтичного втручання, але не підлягають хірургічному лікуванню. Дані ґрунтуються на зміні об’єму СЕГА; додаткова клінічна користь, наприклад покращення симптомів захворювання, не продемонстрована.

Certican — трансплантація (національна реєстрація)

• Трансплантація нирки та серця: профілактика відторгнення органа в дорослих з низьким або помірним імунологічним ризиком, які отримують алогенний нирковий або серцевий трансплантат. Certican застосовують у комбінації з циклоспорином у формі мікроемульсії та кортикостероїдами.
• Трансплантація печінки: профілактика відторгнення органа в дорослих, які отримують трансплантат печінки. Certican застосовують у комбінації з такролімусом і кортикостероїдами.

• Гіперчутливість до еверолімусу, інших похідних рапаміцину (наприклад, сиролімусу) або до будь-якої з допоміжних речовин (Afinitor, Votubia і Certican).

Профіль побічних ефектів різниться залежно від препарату та захворювання. Наведені нижче частоти взято з SmPC препарату Afinitor (об’єднані дані 2 879 пацієнтів з одинадцяти онкологічних досліджень), SmPC препарату Votubia (612 пацієнтів у дослідженнях при комплексі туберозного склерозу, 409 з них віком до 18 років) і SmPC препарату Certican (12-місячні контрольовані дослідження в дорослих реципієнтів трансплантатів).

Afinitor (рак)

Найчастішими реакціями (≥1/10) були, в порядку зменшення, стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, дисгевзія, пневмоніт, периферичні набряки, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження маси тіла, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель і головний біль. Найчастішими реакціями 3–4 ступеня (≥1/100 до <1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, інфекції, втома, діарея, пневмоніт, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, протеїнурія, лімфопенія, кровотеча, гіпофосфатемія, висип, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення АЛТ та АСТ і цукровий діабет.

Дуже часті (≥1/10): інфекції, анемія, зниження апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, дисгевзія, головний біль, пневмоніт, носова кровотеча, кашель, стоматит, діарея, нудота, висип, свербіж, втома, астенія, периферичні набряки, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія, цукровий діабет, гіперліпідемія, гіпокаліємія, зневоднення, гіпокальціємія, безсоння, набряк повік, кровотеча, артеріальна гіпертензія, лімфедема, задишка, блювання, сухість у роті, біль у животі, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині, диспепсія, дисфагія, підвищення АСТ та АЛТ, сухість шкіри, ураження нігтів, легка алопеція, акне, еритема, оніхоклазія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, лущення шкіри, ураження шкіри, артралгія, протеїнурія, підвищення креатиніну в крові, ниркова недостатність, нерегулярні менструації, лихоманка.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): панцитопенія, гіперчутливість, агевзія, кон’юнктивіт, застійна серцева недостатність, припливи, тромбоз глибоких вен, кровохаркання, тромбоемболія легеневої артерії, прискорене сечовипускання вдень, гостра ниркова недостатність, аменорея, некардіальний біль у грудях, порушення загоєння ран.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): парціальна червоноклітинна аплазія, гострий респіраторний дистрес-синдром, ангіоневротичний набряк.

Частота невідома: синдром повторного прояву променевої реакції та посилення променевої реакції.

Важливими серйозними реакціями є неінфекційний пневмоніт (іноді тяжкий, рідко з летальним наслідком), серйозні та опортуністичні інфекції, включно з реактивацією гепатиту B (іноді з летальним наслідком), ниркова недостатність, включно з гострими та летальними випадками, гіперчутливість, включно з анафілаксією, ангіоневротичний набряк і тяжкі променеві реакції.

Votubia (комплекс туберозного склерозу)

Найчастішими реакціями (≥1/10) були, в порядку зменшення, стоматит, лихоманка, назофарингіт, діарея, інфекція верхніх дихальних шляхів, блювання, кашель, висип, головний біль, аменорея, акне, пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів, синусит, нерегулярні менструації, фарингіт, зниження апетиту, втома, гіперхолестеринемія та артеріальна гіпертензія. Реакціями 3–4 ступеня щонайменше в 1% пацієнтів були пневмонія, стоматит, аменорея, нейтропенія, лихоманка, нерегулярні менструації, гіпофосфатемія, діарея та целюліт.

Дуже часті (≥1/10): назофарингіт, інфекція верхніх дихальних шляхів, пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів, синусит, фарингіт, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, головний біль, артеріальна гіпертензія, кашель, стоматит, діарея, блювання, висип, акне, аменорея, нерегулярні менструації, лихоманка, втома.

Часті (≥1/100 до <1/10): середній отит, целюліт, стрептококовий фарингіт, вірусний гастроентерит, гінгівіт, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, гіперчутливість, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, безсоння, агресія, дратівливість, лімфедема, носова кровотеча, пневмоніт, запор, нудота, біль у животі, метеоризм, біль у ротовій порожнині, гастрит, сухість шкіри, акнеподібний дерматит, свербіж, алопеція, протеїнурія, меноррагія, кіста яєчника, вагінальна кровотеча, підвищення лактатдегідрогенази, підвищення лютеїнізуючого гормону, зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): оперізувальний герпес, сепсис, вірусний бронхіт, дисгевзія, ангіоневротичний набряк, рабдоміоліз, затримка менструації, підвищення фолікулостимулюючого гормону.

Частота невідома: синдром повторного прояву променевої реакції та посилення променевої реакції (виявлені після виходу препарату на ринок).

Частоти порушень менструального циклу ґрунтуються на даних жінок віком від 10 до 55 років, які отримували лікування. Інфекції були частішими й тяжчими в дітей віком до 6 років: інфекції 3–4 ступеня виникли в 36% (49 із 137) дітей віком до 6 років, у 19% (53 із 272) віком від 6 років і молодше 18 років та в 13% (27 із 203) віком 18 років і старше, а серед 409 пацієнтів віком до 18 років зафіксовано дві інфекції з летальним наслідком. Серйозна реактивація гепатиту B (включно з летальними випадками), ниркова недостатність, кровотечі та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, також пов’язувалися із застосуванням еверолімусу.

Certican (трансплантація)

Найчастішими реакціями є інфекції, анемія, гіперліпідемія, цукровий діабет, що вперше виник, безсоння, головний біль, артеріальна гіпертензія, кашель, запор, нудота, периферичні набряки та порушення загоєння ран (включно з плевральним і перикардіальним випотом). Концентрація креатиніну в сироватці підвищувалася частіше при застосуванні циклоспорину в повній дозі, ніж у знижених дозах.

Дуже часті (≥1/10): вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції, інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів та легень, включно з пневмонією, інфекції сечовивідних шляхів, лейкопенія, анемія або еритропенія, тромбоцитопенія, гіперліпідемія (холестерин і тригліцериди), цукровий діабет, що вперше виник, гіпокаліємія, безсоння, тривожність, головний біль, перикардіальний випіт, артеріальна гіпертензія, венозні тромбоемболічні події, плевральний випіт, кашель, задишка, біль у животі, діарея, нудота, блювання, периферичні набряки, біль, порушення загоєння ран, лихоманка.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, ранова інфекція, злоякісні або неуточнені пухлини, злоякісні та неуточнені новоутворення шкіри, панцитопенія, тромботична мікроангіопатія (включно з тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою та гемолітико-уремічним синдромом), тахікардія, лімфоцеле, носова кровотеча, тромбоз ниркового трансплантата, панкреатит, стоматит або виразки в ротовій порожнині, біль у ротоглотці, ангіоневротичний набряк, акне, висип, міалгія, артралгія, протеїнурія, некроз ниркових канальців, еректильна дисфункція, порушення менструального циклу (включно з аменореєю та меноррагією), післяопераційна грижа, відхилення печінкових ферментів (гамма-глутамілтрансфераза, АСТ, АЛТ).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): лімфоми та посттрансплантаційні лімфопроліферативні захворювання, чоловічий гіпогонадизм (зниження тестостерону, підвищення лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів), інтерстиціальна хвороба легень, неінфекційний гепатит, жовтяниця, кіста яєчника.

Частота невідома (після виходу препарату на ринок): дефіцит заліза, лейкоцитокластичний васкуліт, лімфедема, легеневий альвеолярний протеїноз, еритродермія.

Деякі реакції залежать від виду трансплантата: перикардіальний випіт спостерігався при трансплантації серця, лімфоцеле — при трансплантації нирки та серця, а некроз ниркових канальців — при трансплантації нирки, тоді як ангіоневротичний набряк виникав переважно в пацієнтів, які одночасно приймали інгібітори АПФ. Серед 3 256 пацієнтів, що перебували під спостереженням щонайменше рік у контрольованих дослідженнях, злоякісне новоутворення розвинулося у 3,1% (1,0% — рак шкіри та 0,60% — лімфома або лімфопроліферативне захворювання). Спостерігалася інтерстиціальна хвороба легень із пневмонітом або фіброзом, у деяких випадках із летальним наслідком.

Еверолімус є субстратом CYP3A4 і P-глікопротеїну (P-gp) та помірним інгібітором P-gp, тому лікарські засоби та харчові продукти, що впливають на будь-який із них, можуть змінювати його концентрації. Наведені нижче дані взято переважно з SmPC препарату Afinitor; для Certican діють ті самі принципи з контролем концентрації в крові, а дозування Votubia вимагає перевірки мінімальних концентрацій після будь-якої зміни прийому інгібіторів або індукторів CYP3A4.

• Потужні інгібітори CYP3A4/P-gp: кетоконазол підвищував AUC еверолімусу в 15,3 раза, а пікову концентрацію — у 4,1 раза. Очікується, що ітраконазол, посаконазол, вориконазол, телітроміцин, кларитроміцин, нефазодон та інгібітори протеази ВІЛ ритонавір, атазанавір, саквінавір, дарунавір, індинавір і нелфінавір значно підвищують концентрації. Afinitor не слід поєднувати з потужними інгібіторами; Certican — лише якщо користь перевищує ризик, з контролем мінімальних концентрацій.
• Помірні інгібітори: еритроміцин підвищував AUC у 4,4 раза, іматиніб — у 3,7 раза, верапаміл — у 3,5 раза, пероральний циклоспорин — у 2,7 раза та канабідіол — у 2,5 раза. Очікується, що флуконазол, дилтіазем, дронедарон, ампренавір і фосампренавір підвищують експозицію. При застосуванні Afinitor слід дотримуватися обережності; можна розглянути зниження дози до 5 мг або 2,5 мг на добу, хоча клінічних даних, що це підтверджують, немає. Після скасування інгібітора перед поверненням до попередньої дози потрібен період вимивання щонайменше 2–3 дні.
• Індуктори CYP3A4: рифампіцин знижував AUC на 63% і пікову концентрацію на 58%. Очікується, що дексаметазон, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц і невірапін знижують експозицію. При застосуванні Afinitor потужних індукторів слід уникати; якщо вони необхідні, дозу можна підвищити з 10 мг до 20 мг на добу кроками по 5 мг або менше на 4-й і 8-й дні після початку прийому індуктора (клінічних даних немає) з періодом вимивання щонайменше 3–5 днів після його скасування. Для Certican рифампіцин, рифабутин, карбамазепін і фенітоїн не рекомендовані, якщо користь не перевищує ризик.
• Звіробій: очікується значне зниження експозиції; препарати, що його містять, не слід застосовувати.
• Протиепілептичні препарати при туберозному склерозі: супутня протиепілептична терапія може впливати на метаболізм еверолімусу та на дозу, яку переносить пацієнт. Мінімальні концентрації перевіряють через 2–4 тижні після початку або зміни прийому індуктора CYP3A4 і щонайменше через 1 тиждень після початку або зміни прийому інгібітора.
• Грейпфрут: очікується, що грейпфрутовий сік та інші продукти, які впливають на CYP3A4 або P-gp, підвищують експозицію в дуже різній мірі; їх слід уникати.
• Циклоспорин і такролімус (Certican): Certican поєднують із циклоспорином у формі мікроемульсії (нирка, серце) або з такролімусом (печінка). У поєднанні з циклоспорином у повній дозі він підвищує ризик порушення функції нирок, тому застосовують знижені дози циклоспорину; на концентрації циклоспорину він клінічно впливає мало. Концентрації еверолімусу можуть знижуватися, якщо експозицію циклоспорину значно зменшено.
• Статини та фібрати: одноразові дози аторвастатину або правастатину не змінювали концентрації жодного з препаратів у клінічно значущій мірі, але це не можна поширювати на інші статини. За пацієнтами, які приймають статини або фібрати, слід спостерігати на предмет рабдоміолізу.
• Пероральні субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (пімозид, терфенадин, астемізол, цизаприд, хінідин, похідні алкалоїдів ріжків): в одному дослідженні еверолімус незначно підвищував експозицію чутливого субстрату CYP3A, прийнятого всередину (пікова концентрація на 25%, AUC на 30%), імовірно, за рахунок CYP3A4 у кишечнику. Слід спостерігати за побічними ефектами іншого лікарського засобу.
• Октреотид і екземестан: еверолімус підвищував мінімальну концентрацію депо-октреотиду в 1,47 раза, а концентрації екземестану — на 45% (мінімальна) і 64% (через 2 години після прийому) без змін концентрацій естрадіолу та без збільшення кількості реакцій, пов’язаних з екземестаном; вважають, що ні те, ні інше не має клінічного значення.
• Інгібітори АПФ (наприклад, раміприл): підвищений ризик ангіоневротичного набряку.
• Вакцини: відповідь на вакцинацію може бути слабшою; живих вакцин слід уникати.
• Променева терапія: еверолімус може посилювати променеву токсичність і спричиняти повторний прояв променевої реакції.
• Їжа: приймати в один і той самий час щодня, запиваючи повною склянкою води, завжди з їжею або завжди без неї.

Лікування починає спеціаліст, і три препарати відрізняються. Afinitor починає та контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Votubia починає лікар, який має досвід лікування комплексу туберозного склерозу та терапевтичного лікарського моніторингу. Certican починають і ведуть під керівництвом лікарі, які мають досвід імуносупресії після трансплантації органів і здатні контролювати концентрації еверолімусу в цільній крові. Усі препарати приймають внутрішньо в один і той самий час щодня. Таблетки Afinitor і Votubia ковтають цілими, запиваючи склянкою води, завжди з їжею або завжди без неї; їх не жують і не подрібнюють.

Afinitor: показання при раку

• Доза: 10 мг один раз на добу в один і той самий час щодня (доступні таблетки по 2,5 мг, 5 мг і 10 мг). При раку молочної залози його поєднують з екземестаном.
• Тривалість: доки спостерігається клінічна користь або до розвитку неприйнятної токсичності.

Afinitor: корекція дози при побічних ефектах

Реакції 1 ступеня зазвичай не потребують корекції. Якщо потрібне зниження, доза становить 5 мг на добу, і нижче її знижувати не можна.

• Неінфекційний пневмоніт: 2 ступінь — розглянути перерву до покращення симптомів до 1 ступеня, відновити з 5 мг на добу та скасувати, якщо за 4 тижні покращення немає. 3 ступінь — перервати до 1 ступеня, розглянути відновлення з 5 мг на добу та розглянути скасування, якщо 3 ступінь повториться. 4 ступінь — скасувати.
• Стоматит: 2 ступінь — перервати до 1 ступеня та відновити в попередній дозі, але з 5 мг на добу, якщо 2 ступінь повториться. 3 ступінь — перервати до 1 ступеня та відновити з 5 мг на добу. 4 ступінь — скасувати.
• Інші негематологічні токсичні реакції (крім метаболічних подій): 2 ступінь — без змін, якщо переноситься; якщо не переноситься, перервати до 1 ступеня та відновити в попередній дозі, але з 5 мг на добу, якщо повториться. 3 ступінь — перервати до 1 ступеня, розглянути відновлення з 5 мг на добу та розглянути скасування, якщо 3 ступінь повториться. 4 ступінь — скасувати.
• Метаболічні події (наприклад, гіперглікемія, дисліпідемія): 2 ступінь — без змін. 3 ступінь — перервати та відновити з 5 мг на добу. 4 ступінь — скасувати.
• Тромбоцитопенія: 2 ступінь (тромбоцити від 50 до менш ніж 75 × 10⁹/л) — перервати до досягнення щонайменше 75 × 10⁹/л та відновити в попередній дозі. 3–4 ступінь (менш ніж 50 × 10⁹/л) — перервати до досягнення щонайменше 75 × 10⁹/л та відновити з 5 мг на добу.
• Нейтропенія: 2 ступінь (щонайменше 1 × 10⁹/л) — без змін. 3 ступінь (від 0,5 до менш ніж 1 × 10⁹/л) — перервати до досягнення щонайменше 1 × 10⁹/л та відновити в попередній дозі. 4 ступінь (менш ніж 0,5 × 10⁹/л) — перервати до досягнення щонайменше 1 × 10⁹/л та відновити з 5 мг на добу.
• Фебрильна нейтропенія: 3 ступінь — перервати, доки нейтрофіли не досягнуть щонайменше 1,25 × 10⁹/л і не зникне лихоманка, потім відновити з 5 мг на добу. 4 ступінь — скасувати.

Afinitor: особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти (65 років і старше): корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна.
• Печінкова недостатність: легка (клас A за Чайлд-П’ю) — 7,5 мг на добу; помірна (клас B за Чайлд-П’ю) — 5 мг на добу; тяжка (клас C за Чайлд-П’ю) — лише якщо користь перевищує ризик, і тоді не більше 2,5 мг на добу. Дозу коригують у разі зміни класу за Чайлд-П’ю.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці від 0 до 18 років не встановлені.

Votubia: ангіоміоліпома нирки

10 мг один раз на добу, продовжуючи, доки спостерігається клінічна користь або до розвитку неприйнятної токсичності. Визначення концентрацій еверолімусу в крові можливе після початку або зміни прийому індуктора чи інгібітора CYP3A4 або після будь-якої зміни стану печінки.

Votubia: СЕГА

• Початкова доза: дозування добирають індивідуально за площею поверхні тіла (ППТ, що розраховується за формулою Дюбуа). Рекомендована початкова доза становить 4,5 мг/м² один раз на добу та 7 мг/м² для пацієнтів віком від 1 року до молодше 3 років. Для досягнення дози можна поєднувати таблетки різного дозування.
• Титрування: мінімальну концентрацію в цільній крові вимірюють щонайменше через 1 тиждень після початку, і дозу титрують до мінімальної концентрації 5–15 нг/мл кроками по 2,5 мг. Нова доза дорівнює поточній дозі, помноженій на цільову концентрацію та поділеній на поточну концентрацію, з округленням до найближчого доступного дозування таблеток.
• Спостереження: об’єм СЕГА оцінюють приблизно через 3 місяці після початку. Після стабілізації дози мінімальні концентрації перевіряють кожні 3–6 місяців у пацієнтів зі змінною ППТ або кожні 6–12 місяців у пацієнтів зі стабільною ППТ. Лікування продовжують, доки спостерігається клінічна користь або до розвитку неприйнятної токсичності.
• Необхідний терапевтичний лікарський моніторинг: мінімальні концентрації перевіряють також щонайменше через 1 тиждень після будь-якої зміни дози або лікарської форми, після початку або зміни прийому інгібіторів CYP3A4 або після будь-якої зміни стану печінки, а також через 2–4 тижні після початку або зміни прийому індукторів CYP3A4. За можливості слід використовувати той самий метод аналізу та ту саму лабораторію.

Votubia: корекція, лікарські форми та особливі групи пацієнтів

• Побічні ефекти: правила, що ґрунтуються на ступені тяжкості, такі самі, як зазначені для Afinitor, за винятком того, що лікування відновлюють у дозі приблизно на 50% нижчій за попередню добову дозу. Якщо вона виявляється нижчою за найменше дозування, можна розглянути прийом через день.
• Лікарські форми: Votubia випускається у вигляді таблеток і таблеток, що диспергуються. Вони не взаємозамінні та не повинні поєднуватися для досягнення дози; під час переходу з однієї форми на іншу дозу встановлюють на найближче за міліграмами дозування, а мінімальну концентрацію перевіряють щонайменше через 1 тиждень. Пацієнти з СЕГА, які не можуть ковтати таблетки, можуть розмішати таблетки приблизно в 30 мл води до повного диспергування (близько 7 хвилин) і відразу випити, потім сполоснути залишки таким самим об’ємом води.
• Печінкова недостатність, ангіоміоліпома нирки: легка (клас A за Чайлд-П’ю) — 7,5 мг на добу; помірна (B) — 5 мг на добу; тяжка (C) — лише якщо користь перевищує ризик, і не більше 2,5 мг на добу.
• Печінкова недостатність, СЕГА: не рекомендується до 18 років. З 18 років — 75% (легка), 50% (помірна) або не більше 25% (тяжка, лише якщо користь перевищує ризик) від початкової дози, розрахованої за ППТ.
• Літні пацієнти та ниркова недостатність: корекція дози не потрібна.
• Діти: безпека, ефективність і фармакокінетика в дітей віком до 1 року із СЕГА не встановлені, як і ефективність та безпека в дітей з ангіоміоліпомою без СЕГА. Клінічні дослідження не виявили впливу на ріст або статеве дозрівання.
• Пропущена доза (Afinitor і Votubia): не приймати додаткову дозу; наступну призначену дозу прийняти як зазвичай.

Certican: трансплантація

• Трансплантація нирки та серця: початкова доза 0,75 мг двічі на добу разом із циклоспорином у формі мікроемульсії, що призначається якомога раніше після трансплантації.
• Трансплантація печінки: 1,0 мг двічі на добу разом із такролімусом, перша доза — приблизно через 4 тижні після трансплантації.
• Спосіб прийому: лише для прийому внутрішньо; добову дозу ділять на два прийоми, з їжею або без неї, але завжди однаково, і в той самий час, що й циклоспорин у формі мікроемульсії або такролімус. Таблетки ковтають цілими, запиваючи склянкою води, і не розламують перед застосуванням. Для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, існують таблетки, що диспергуються (див. їхній SmPC).

Certican: контроль концентрації в крові та корекція дози

• Дози коригують з інтервалом 4–5 днів залежно від концентрацій у крові, переносимості, індивідуальної відповіді, змін супутньої терапії та клінічного стану.
• Certican має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується регулярний контроль мінімальних концентрацій еверолімусу в цільній крові. У пацієнтів із мінімальною концентрацією щонайменше 3,0 нг/мл підтверджених біопсією гострих відторгнень при трансплантації нирки, серця та печінки було менше, ніж у пацієнтів із концентрацією нижче 3,0 нг/мл. Рекомендована верхня межа становить 8 нг/мл, а експозиція понад 12 нг/мл не вивчалась (діапазони ґрунтуються на хроматографічному методі).
• Контроль особливо важливий при печінковій недостатності, при застосуванні потужних інгібіторів або індукторів CYP3A4, при зміні лікарської форми та при помітному зниженні дози циклоспорину. Концентрації еверолімусу можуть знижуватися, якщо мінімальні концентрації циклоспорину падають нижче 50 нг/мл.
• Трансплантація нирки: Certican не слід застосовувати тривало з циклоспорином у повній дозі. Зниження дози циклоспорину починають одразу після трансплантації з цільовими мінімальними концентраціями в цільній крові 100–200 нг/мл у 1-й місяць, 75–150 нг/мл у 2–3-й місяці, 50–100 нг/мл у 4–5-й місяці та 25–50 нг/мл у 6–12-й місяці. Перед кожним зниженням мінімальна концентрація еверолімусу в рівноважному стані має бути не менше 3 нг/мл. Даних за концентрацій нижче 50 нг/мл мало; якщо пацієнт не переносить знижену дозу циклоспорину, слід переглянути доцільність продовження Certican.
• Трансплантація серця: у період підтримувальної терапії дозу циклоспорину знижують до найменшої переносимої для покращення функції нирок. Схему переглядають, якщо функція нирок прогресивно погіршується або розрахунковий кліренс креатиніну падає нижче 60 мл/хв. Мінімальна концентрація еверолімусу перед зниженням дози циклоспорину має бути не менше 3 нг/мл.
• Трансплантація печінки: експозицію такролімусу знижують, щоб обмежити ниркову токсичність інгібітора кальциневрину, починаючи приблизно через 3 тижні після початку прийому Certican, з цільовими мінімальними концентраціями такролімусу 3–5 нг/мл. Повне скасування такролімусу було пов’язане зі збільшенням кількості гострих відторгнень у контрольованому дослідженні, а Certican не оцінювали з такролімусом у повній дозі в контрольованих дослідженнях.

Certican: особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: мінімальні концентрації ретельно контролюють, а дози знижують приблизно до двох третин звичайної дози при легкій (клас A за Чайлд-П’ю), приблизно до половини при помірній (B) і приблизно до однієї третини при тяжкій (C) недостатності. Знижені дози двічі на добу при трансплантації нирки та серця становлять 0,75 мг (нормальна функція печінки), 0,5 мг (легка), 0,5 мг (помірна) та 0,25 мг (тяжка); при трансплантації печінки — 1 мг, 0,75 мг, 0,5 мг і 0,5 мг. Після початку або корекції дози мінімальні концентрації перевіряють кожні 4–5 днів, доки два послідовні значення не стануть стабільними, оскільки триваліший період напіввиведення уповільнює досягнення рівноважного стану; мінімальні концентрації бажано підтримувати у верхній частині діапазону 3–8 нг/мл.
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна.
• Літні пацієнти (65 років і старше): клінічний досвід обмежений; очевидних відмінностей у фармакокінетиці у віці 65–70 років немає.
• Пацієнти негроїдної раси: підтверджене біопсією гостре відторгнення значно частіше спостерігалось у пацієнтів негроїдної раси після трансплантації нирки, і є мало даних про те, що може знадобитися вища доза. Даних недостатньо для конкретних рекомендацій.
• Діти: Certican не слід застосовувати при трансплантації нирки та печінки в дітей. Безпека та ефективність при трансплантації серця в дітей не встановлені.

Неінфекційний пневмоніт

Неінфекційний пневмоніт (включно з інтерстиціальною хворобою легень) — це класовий ефект похідних рапаміцину, про який часто повідомляли при застосуванні Afinitor; деякі випадки були тяжкими та рідко закінчувалися летально. Про нього слід думати в пацієнтів з неспецифічними респіраторними ознаками, такими як гіпоксія, плевральний випіт, кашель або задишка, після виключення інфекційних, пухлинних та інших причин, а опортуністичні інфекції, як-от пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (PJP), слід виключити. Пацієнтам слід негайно повідомляти про нові або посилені респіраторні симптоми. Пацієнти з рентгенологічними змінами за слабких симптомів або їх відсутності можуть продовжувати лікування без зміни дози; за помірних (2 ступінь) або тяжких (3 ступінь) симптомів можуть бути показані кортикостероїди, а за потреби в кортикостероїдах можна розглянути профілактику PJP. Інтерстиціальну хворобу легень відзначали й при застосуванні Certican; зазвичай вона минає після скасування препарату, але траплялися й летальні випадки.

Інфекції

Еверолімус має імуносупресивну дію і може сприяти бактеріальним, грибковим, вірусним та протозойним інфекціям, включно зі спричиненими опортуністичними збудниками. Описано локальні та системні інфекції, зокрема пневмонію, інвазивні грибкові інфекції (аспергільоз, кандидоз, PJP) і реактивацію гепатиту B; деякі з них були тяжкими та призводили до сепсису або дихальної чи печінкової недостатності, а деякі закінчилися летально. Наявні інфекції слід вилікувати та досягти їх розв’язання до початку терапії. Пацієнтам і лікарям слід стежити за ознаками інфекції, негайно її лікувати та розглядати можливість переривання або скасування еверолімусу. Інвазивна системна грибкова інфекція вимагає негайного й остаточного скасування та протигрибкового лікування. Профілактику PJP слід розглядати, якщо разом з еверолімусом застосовують кортикостероїди чи інші імунодепресанти.

Гіперчутливість і ангіоневротичний набряк

Спостерігали реакції гіперчутливості, включно з анафілаксією, задишкою, припливами, болем у грудях і ангіоневротичним набряком (набряк дихальних шляхів або язика). У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, ризик ангіоневротичного набряку може бути вищим.

Стоматит

Стоматит, включно з виразками в роті та оральним мукозитом, — найчастіше зареєстрована реакція при застосуванні Afinitor, і здебільшого він виникає протягом перших 8 тижнів. Одногрупове дослідження в жінок у постменопаузі з раком молочної залози показало, що полоскання рота кортикостероїдним розчином без спирту протягом перших 8 тижнів може знизити його частоту та тяжкість. Слід уникати засобів, що містять спирт, перекис водню, йод або похідні чебрецю, оскільки вони можуть його погіршити. Грибкову інфекцію слід виявляти та лікувати, особливо в пацієнтів, які приймають препарати на основі стероїдів; протигрибкові засоби не слід застосовувати, якщо грибкову інфекцію не діагностовано.

Контроль: функція нирок, глюкоза, ліпіди та показники крові

При застосуванні Afinitor функцію нирок (азот сечовини крові, білок у сечі або креатинін сироватки), глюкозу крові натще, холестерин і тригліцериди, а також загальний аналіз крові перевіряють перед початком лікування та періодично надалі. Глюкозу перевіряють частіше при прийомі інших лікарських засобів, які її підвищують, а глікемічний контроль за можливості слід оптимізувати заздалегідь. Спостерігали ниркову недостатність, включно з гострими та летальними випадками, особливо в пацієнтів з іншими чинниками ризику порушення функції нирок. При трансплантації функцію нирок, глюкозу крові та ліпіди сироватки контролюють регулярно; Certican підвищує ризик цукрового діабету, що вперше виник, а також високого рівня холестерину та тригліцеридів, а за пацієнтами, які приймають статини або фібрати, спостерігають на предмет рабдоміолізу.

Печінкова недостатність

Експозиція еверолімусу вища при легкій, помірній і тяжкій печінковій недостатності. Afinitor при тяжкій недостатності (клас C за Чайлд-П’ю) рекомендується, лише якщо користь перевищує ризик, а клінічних даних щодо безпеки або ефективності, які підтверджують корекцію доз для управління небажаними реакціями в цих пацієнтів, немає. Votubia не рекомендується при тяжкій печінковій недостатності (клас C за Чайлд-П’ю) з 18 років, якщо користь не перевищує ризик, а також у пацієнтів віком до 18 років із СЕГА за будь-якого ступеня печінкової недостатності.

Вакцинація

Під час лікування слід уникати живих вакцин, а вакцинація може бути менш ефективною. Прикладами живих вакцин є інтраназальна вакцина проти грипу, а також вакцини проти кору, паротиту, краснухи, оральна поліомієлітна вакцина, БЦЖ, вакцини проти жовтої гарячки, вітряної віспи та оральна черевнотифозна вакцина (Ty21a). Дітям із СЕГА, яким негайне лікування не потрібне, перед початком прийому Votubia рекомендується завершити рекомендовану серію живих вірусних вакцин дитячого віку відповідно до місцевих рекомендацій.

Загоєння ран і хірургічні втручання

Порушення загоєння ран — класовий ефект похідних рапаміцину, тому еверолімус застосовують з обережністю в періопераційному періоді. У пацієнтів після трансплантації Certican може погіршувати загоєння ран, призводячи до розходження країв рани, скупчення рідини та ранової інфекції, які можуть потребувати повторного хірургічного втручання. Лімфоцеле — найчастіше зареєстрований ефект у реципієнтів ниркового трансплантата, і він трапляється частіше за вищого індексу маси тіла; перикардіальний і плевральний випіт частіше трапляються в реципієнтів серця, а післяопераційні грижі — в реципієнтів печінки.

Променева терапія

Про серйозні та тяжкі променеві реакції (променевий езофагіт, променевий пневмоніт, променеве ураження шкіри), включно з летальними випадками, повідомляли при прийомі еверолімусу під час променевої терапії або невдовзі після неї, тому за близького за часом застосування обох методів необхідна обережність. Синдром повторного прояву променевої реакції виникав у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію; слід розглянути переривання або скасування еверолімусу.

Нейроендокринні пухлини (Afinitor)

• Функціональні карциноїдні пухлини: у дослідженні Afinitor плюс депо-октреотид порівняно з плацебо плюс депо-октреотид первинну кінцеву точку (виживаність без прогресування) не досягнуто, а проміжний аналіз загальної виживаності чисельно свідчив на користь плацебо. Тому безпека й ефективність при функціональних карциноїдних пухлинах не встановлені.
• Нейроендокринні пухлини шлунково-кишкового або легеневого походження з добрими прогностичними чинниками: при нефункціональних пухлинах, наприклад із клубовокишковою локалізацією первинної пухлини та нормальним рівнем хромограніну A або без ураження кісток, перед початком лікування потрібна індивідуальна оцінка співвідношення користі та ризику, оскільки дані щодо користі в підгрупі з ураженням клубової кишки були обмеженими.

Трансплантація (Certican)

• Імуносупресія: Certican застосовували з циклоспорином у формі мікроемульсії, базиліксимабом або такролімусом і кортикостероїдами. Інші комбінації належним чином не вивчалися, а в пацієнтів з високим імунологічним ризиком Certican належним чином не вивчався.
• Індукція кролячим антитимоцитарним глобуліном: при схемі, що включає таку індукцію плюс Certican, циклоспорин і стероїди, рекомендується сувора обережність. У дослідженні при трансплантації серця серйозні інфекції, зокрема летальні, у перші три місяці траплялися частіше в пацієнтів, які його отримали.
• Серйозні та опортуністичні інфекції: до них належать нефропатія, асоційована з вірусом BK, і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом JC, які слід мати на увазі при погіршенні функції нирок або появі неврологічних симптомів. Повідомляли про летальні інфекції та сепсис. У дослідженнях рекомендувалася профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, та цитомегаловірусної інфекції, головним чином у пацієнтів з вищим ризиком.
• Функція нирок і протеїнурія: у поєднанні з циклоспорином у повній дозі Certican підвищує ризик порушення функції нирок, тому потрібні знижені дози циклоспорину. Протеїнурія ймовірніша за вищих концентрацій еверолімусу; у пацієнтів після трансплантації нирки з легкою протеїнурією вона посилювалась при заміні інгібітора кальциневрину на Certican і була оборотною при поверненні до інгібітора. Безпека та ефективність такої заміни не встановлені.
• Тромбоз ниркового трансплантата: повідомляли про підвищений ризик артеріального та венозного тромбозу нирки з втратою трансплантата, переважно в перші 30 днів після трансплантації.
• Тромботична мікроангіопатія: при застосуванні з інгібітором кальциневрину Certican може підвищувати ризик тромботичної мікроангіопатії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури або гемолітико-уремічного синдрому, спричинених інгібітором кальциневрину.
• Лімфоми та інші злоякісні новоутворення: імуносупресія підвищує ризик, особливо раку шкіри. Ризик, схоже, пов’язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, а не з якимось одним препаратом. Шкіру слід регулярно оглядати, а пацієнтам слід обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолету і використовувати відповідний сонцезахисний засіб.
• Інші аспекти: ангіоневротичний набряк виникав переважно при одночасному прийомі інгібіторів АПФ; імунодепресанти можуть послабити відповідь на вакцинацію, а живих вакцин слід уникати; чоловіче безпліддя — потенційний ризик при тривалому лікуванні.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективний метод контрацепції під час лікування Afinitor або Votubia та протягом 8 тижнів після його закінчення. При застосуванні Certican ефективна контрацепція рекомендується під час лікування та протягом 8 тижнів після нього. Пацієнтам-чоловікам, які приймають Afinitor або Votubia, не слід забороняти намагатися стати батьками.
• Вагітність: адекватних даних немає. Дослідження на тваринах показали ембріотоксичність і фетотоксичність, а ризик для людини невідомий. Afinitor і Votubia не рекомендуються під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію; Certican не слід призначати вагітним жінкам, якщо потенційна користь не перевищує можливий ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко людини, але в щурів він проникає легко. Жінкам, які приймають Afinitor або Votubia, не слід годувати груддю під час лікування та протягом 2 тижнів після останньої дози; жінкам, які приймають Certican, годувати груддю не слід.
• Фертильність: потенціал спричиняти безпліддя невідомий, але спостерігалася вторинна аменорея з дисбалансом лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів, а доклінічні дані вказують на можливе порушення чоловічої та жіночої фертильності. При застосуванні інгібіторів mTOR у літературі описано оборотні олігоспермію та азооспермію.

Лактоза

Таблетки містять лактозу (74 мг, 149 мг або 297 мг в одній таблетці Afinitor 2,5 мг, 5 мг або 10 мг відповідно). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Afinitor і Votubia мають незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами; пацієнтам, які відчувають втому, слід дотримуватися обережності. Certican не впливає або впливає незначно.

Таблетки Afinitor і Votubia: не зберігати при температурі понад 25 °C. Таблетки Certican особливих температурних умов не потребують. Усі три препарати зберігають в оригінальній упаковці (блістері), щоб захистити від світла та вологи, у місцях, недоступних для дітей. Таблетки еверолімусу не зберігають у холодильнику, і холодовий ланцюг їм не потрібен.

3 роки для таблеток Afinitor, Votubia і Certican. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Afinitor підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря (додаток II B до його SmPC), і лікування починає та контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Votubia починає лікар, який має досвід лікування комплексу туберозного склерозу та терапевтичного лікарського моніторингу, а Certican — лікар, який має досвід імуносупресії після трансплантації та здатний контролювати концентрації еверолімусу в цільній крові. Усі три препарати — таблетки для прийому внутрішньо, які приймають удома, тому їх постачають пацієнту або клініці чи трансплантаційному центру, що його лікує, за рецептом.