Everolimus

Everolimus is een selectieve remmer van mTOR (mammalian target of rapamycin), een serine-threoninekinase dat bij veel kankers overactief is en de proliferatie van immuuncellen aandrijft. Het is een derivaat van rapamycine. Dezelfde werkzame stof wordt op de markt gebracht als drie geneesmiddelen met verschillende indicaties, doses en controles: Afinitor (kanker), Votubia (tubereuze sclerose complex) en Certican (transplantatie). Ze worden hieronder afzonderlijk beschreven.

Werkingsmechanisme

• FKBP-12-complex: everolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12. Het complex remt mTOR-complex 1 (mTORC1), dat de celgroei regelt.
• Eiwitsynthese en celcyclus: blokkade van mTORC1 verlaagt de activiteit van het ribosomale S6-eiwitkinase (S6K1) en van het eukaryote elongatiefactor 4E-bindende eiwit (4EBP-1). Deze reguleren eiwitten die betrokken zijn bij de celcyclus, angiogenese en glycolyse, zodat cellen niet meer van de G1-fase naar de S-fase overgaan en de groei stopt.
• Bloedtoevoer van de tumor: everolimus verlaagt de expressie van de hypoxie-induceerbare factor en van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Het remt de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en gladde spiercellen van bloedvaten, en verminderde de glycolyse in solide tumoren in laboratorium- en dierstudies.
• Borstkanker: aangenomen wordt dat S6K1 het activeringsfunctiedomein 1 van de oestrogeenreceptor fosforyleert, dat verantwoordelijk is voor ligandonafhankelijke receptoractivering.
• Tubereuze sclerose complex: verlies van functie van TSC1 of TSC2 laat de mTOR-signalering overactief. De indicaties van Votubia berusten op de verandering van het volume van het angiomyolipoom of SEGA.
• Transplantatie: dezelfde mTOR-blokkade onderdrukt de door cytokinen aangedreven proliferatie van T-lymfocyten. Certican wordt daarom gebruikt samen met een calcineurineremmer (ciclosporine of tacrolimus) en corticosteroïden.
• Metabolieten: de belangrijkste circulerende metabolieten zijn ongeveer 100 keer minder actief dan everolimus, dat het grootste deel van de farmacologische activiteit levert.

Farmacokinetiek

• Absorptie: piekspiegels in het bloed treden ongeveer 1–2 uur na een dosis op (mediaan 1 uur bij kankerpatiënten die 5 of 10 mg nuchter of met een lichte vetvrije snack innamen). Piekspiegel en blootstelling zijn dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. Steady state wordt bij eenmaal daagse dosering bij kankerpatiënten binnen 2 weken bereikt; bij transplantatiepatiënten met tweemaal daagse dosering wordt het op dag 4 bereikt, met bloedspiegels van 2 tot 3 keer die na de eerste dosis.
• Voedsel: bij gezonde proefpersonen verlaagde een vetrijke maaltijd de AUC van 10 mg met 22% en de piekspiegel met 54%, en een maaltijd met weinig vet met 32% en 42%; het latere deel van de concentratiecurve bleef ongewijzigd. Bij Certican-tabletten verlaagde een vetrijke maaltijd de piekspiegel met 60% en de AUC met 16%, zodat de tabletten consequent worden ingenomen, altijd met of altijd zonder voedsel.
• Distributie: de bloed-plasmaverhouding is concentratieafhankelijk (17–73% over 5–5.000 ng/ml), en ongeveer 20% van de volbloedconcentratie bevindt zich in het plasma bij kankerpatiënten die dagelijks 10 mg innemen. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 74% bij gezonde proefpersonen en bij matige leverfunctiestoornis. Bij gevorderde solide tumoren was het schijnbare verdelingsvolume 191 l (centraal) en 517 l (perifeer); bij niertransplantatiepatiënten op onderhoudsbehandeling was het 342 ± 107 l in de terminale fase.
• Metabolisme: everolimus is een substraat van CYP3A4 en P-glycoproteïne en is de belangrijkste circulerende component in het bloed. Er zijn zes belangrijke metabolieten gevonden: drie monogehydroxyleerde, twee hydrolytische producten met geopende ring en een fosfatidylcholineconjugaat.
• Eliminatie: gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 30 uur bij kankerpatiënten (orale klaring 24,5 l/u bij 10 mg per dag) en 28 ± 7 uur bij transplantatiepatiënten (orale klaring 8,8 l/u). Na een radioactief gemerkte dosis bij transplantatiepatiënten die ciclosporine gebruikten, zat 80% van de radioactiviteit in de feces en 5% in de urine; onveranderd geneesmiddel werd in geen van beide aangetroffen.
• Leverfunctiestoornis: de blootstelling neemt toe met de Child-Pugh-klasse. In één studie was de AUC 1,6-, 3,3- en 3,6-voudig hoger bij lichte, matige en ernstige stoornis; in de transplantatiegegevens was de halfwaardetijd 52, 59 en 78 uur, waardoor steady state vertraagd wordt. De doses worden dienovereenkomstig verlaagd (zie Toediening en dosering).
• Nierfunctie, leeftijd en etniciteit: de creatinineklaring (25–178 ml/min bij kankerpatiënten, 11–107 ml/min na transplantatie) en de leeftijd (27–85 jaar bij kankerpatiënten) hadden geen significante invloed op de klaring. De klaring is vergelijkbaar bij Japanse en Kaukasische kankerpatiënten met vergelijkbare leverfunctie en gemiddeld 20% hoger bij zwarte transplantatiepatiënten.

Afinitor — kanker (centraal toegelaten)

• Hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker: HER2/neu-negatieve ziekte, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie na een niet-steroïdale aromataseremmer.
• Neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong: inoperabele of gemetastaseerde, goed of matig gedifferentieerde tumoren bij volwassenen met progressieve ziekte.
• Neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of pulmonale oorsprong: inoperabele of gemetastaseerde, goed gedifferentieerde (graad 1 of graad 2), niet-functionele tumoren bij volwassenen met progressieve ziekte.
• Niercelcarcinoom: patiënten met gevorderd niercelcarcinoom bij wie de ziekte is gevorderd tijdens of na op VEGF gerichte therapie.

Votubia — tubereuze sclerose complex (TSC) (centraal toegelaten)

• Nierangiomyolipoom geassocieerd met TSC: volwassenen met risico op complicaties (op basis van factoren zoals tumorgrootte, aanwezigheid van een aneurysma, of meerdere of bilaterale tumoren) die niet onmiddellijk een operatie nodig hebben. Het bewijs is gebaseerd op de verandering in de som van het angiomyolipoomvolume.
• Subependymaal reuscelastrocytoom (SEGA) geassocieerd met TSC: volwassenen en pediatrische patiënten die therapeutische interventie nodig hebben maar niet in aanmerking komen voor een operatie. Het bewijs is gebaseerd op de verandering in SEGA-volume; verder klinisch voordeel, zoals verbetering van ziektegerelateerde symptomen, is niet aangetoond.

Certican — transplantatie (nationaal toegelaten)

• Nier- en harttransplantatie: profylaxe van orgaanafstoting bij volwassenen met een laag tot matig immunologisch risico die een allogeen nier- of harttransplantaat ontvangen. Certican wordt gebruikt in combinatie met ciclosporine voor microemulsie en corticosteroïden.
• Levertransplantatie: profylaxe van orgaanafstoting bij volwassenen die een levertransplantaat ontvangen. Certican wordt gebruikt in combinatie met tacrolimus en corticosteroïden.

• Overgevoeligheid voor everolimus, voor andere rapamycinederivaten (bijvoorbeeld sirolimus) of voor een van de hulpstoffen (Afinitor, Votubia en Certican).

Het bijwerkingenprofiel verschilt per product en aandoening. De onderstaande frequenties komen uit de SmPC van Afinitor (gepoolde gegevens van 2.879 patiënten in elf kankerstudies), de SmPC van Votubia (612 patiënten in studies naar tubereuze sclerose complex, van wie 409 jonger dan 18 jaar) en de SmPC van Certican (gecontroleerde studies van 12 maanden bij volwassen transplantatieontvangers).

Afinitor (kanker)

De meest voorkomende reacties (≥1/10) waren, in aflopende volgorde, stomatitis, huiduitslag, vermoeidheid, diarree, infecties, misselijkheid, verminderde eetlust, anemie, dysgeusie, pneumonitis, perifeer oedeem, hyperglykemie, asthenie, pruritus, gewichtsafname, hypercholesterolemie, epistaxis, hoesten en hoofdpijn. De meest voorkomende reacties van graad 3–4 (≥1/100 tot <1/10) waren stomatitis, anemie, hyperglykemie, infecties, vermoeidheid, diarree, pneumonitis, asthenie, trombocytopenie, neutropenie, dyspneu, proteïnurie, lymfopenie, bloeding, hypofosfatemie, huiduitslag, hypertensie, pneumonie, verhoogd ALAT en ASAT en diabetes mellitus.

Zeer vaak (≥1/10): infecties, anemie, verminderde eetlust, hyperglykemie, hypercholesterolemie, dysgeusie, hoofdpijn, pneumonitis, epistaxis, hoesten, stomatitis, diarree, misselijkheid, huiduitslag, pruritus, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokaliëmie, dehydratie, hypocalciëmie, slapeloosheid, ooglidoedeem, bloeding, hypertensie, lymfoedeem, dyspneu, braken, droge mond, buikpijn, slijmvliesontsteking, mondpijn, dyspepsie, dysfagie, verhoogd ASAT en ALAT, droge huid, nagelaandoening, milde alopecia, acne, erytheem, onychoclasie, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, huidexfoliatie, huidlaesie, artralgie, proteïnurie, verhoogd creatinine in het bloed, nierfalen, onregelmatige menstruatie, pyrexie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pancytopenie, overgevoeligheid, ageusie, conjunctivitis, congestief hartfalen, opvliegers, diepveneuze trombose, hemoptoë, longembolie, verhoogde mictie overdag, acuut nierfalen, amenorroe, niet-cardiale pijn op de borst, verminderde wondgenezing.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): zuivere rodecelaplasie, acuut ademnoodsyndroom, angio-oedeem.

Niet bekend: stralingsrecallsyndroom en versterking van de stralingsreactie.

Belangrijke ernstige reacties zijn niet-infectieuze pneumonitis (sommige ernstig, zelden fataal), ernstige en opportunistische infecties waaronder reactivering van hepatitis B (sommige fataal), nierfalen waaronder acute en fatale gevallen, overgevoeligheid waaronder anafylaxie, angio-oedeem en ernstige stralingsreacties.

Votubia (tubereuze sclerose complex)

De meest voorkomende reacties (≥1/10) waren, in aflopende volgorde, stomatitis, pyrexie, nasofaryngitis, diarree, infectie van de bovenste luchtwegen, braken, hoesten, huiduitslag, hoofdpijn, amenorroe, acne, pneumonie, urineweginfectie, sinusitis, onregelmatige menstruatie, faryngitis, verminderde eetlust, vermoeidheid, hypercholesterolemie en hypertensie. Reacties van graad 3–4 bij ten minste 1% van de patiënten waren pneumonie, stomatitis, amenorroe, neutropenie, pyrexie, onregelmatige menstruatie, hypofosfatemie, diarree en cellulitis.

Zeer vaak (≥1/10): nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie, urineweginfectie, sinusitis, faryngitis, verminderde eetlust, hypercholesterolemie, hoofdpijn, hypertensie, hoesten, stomatitis, diarree, braken, huiduitslag, acne, amenorroe, onregelmatige menstruatie, pyrexie, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): otitis media, cellulitis, streptokokkenfaryngitis, virale gastro-enteritis, gingivitis, anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie, overgevoeligheid, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperglykemie, slapeloosheid, agressie, prikkelbaarheid, lymfoedeem, epistaxis, pneumonitis, constipatie, misselijkheid, buikpijn, flatulentie, mondpijn, gastritis, droge huid, acneïforme dermatitis, pruritus, alopecia, proteïnurie, menorragie, ovariumcyste, vaginale bloeding, verhoogd lactaatdehydrogenase, verhoogd luteïniserend hormoon, gewichtsafname.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): herpes zoster, sepsis, virale bronchitis, dysgeusie, angio-oedeem, rabdomyolyse, vertraagde menstruatie, verhoogd follikelstimulerend hormoon.

Niet bekend: stralingsrecallsyndroom en versterking van de stralingsreactie (vastgesteld na het in de handel brengen).

De frequenties voor de menstruatie zijn gebaseerd op vrouwen van 10 tot 55 jaar die behandeld werden. Infecties waren frequenter en ernstiger bij kinderen jonger dan 6 jaar: infecties van graad 3–4 kwamen voor bij 36% (49 van 137) van de kinderen jonger dan 6 jaar, bij 19% (53 van 272) van de 6- tot jonger dan 18-jarigen en bij 13% (27 van 203) van degenen van 18 jaar of ouder, en er traden twee fatale infecties op bij 409 patiënten jonger dan 18 jaar. Ernstige reactivering van hepatitis B (waaronder fatale gevallen), nierfalen, bloeding en pneumonie door Pneumocystis jirovecii zijn ook in verband gebracht met everolimus.

Certican (transplantatie)

De meest voorkomende reacties zijn infecties, anemie, hyperlipidemie, nieuw ontstane diabetes mellitus, slapeloosheid, hoofdpijn, hypertensie, hoesten, constipatie, misselijkheid, perifeer oedeem en verminderde wondgenezing (waaronder pleurale en pericardiale effusie). Het serumcreatinine steeg vaker bij ciclosporine in volledige dosis dan bij verlaagde doses.

Zeer vaak (≥1/10): virale, bacteriële en schimmelinfecties, infecties van de bovenste en onderste luchtwegen en de long waaronder pneumonie, urineweginfecties, leukopenie, anemie of erytropenie, trombocytopenie, hyperlipidemie (cholesterol en triglyceriden), nieuw ontstane diabetes mellitus, hypokaliëmie, slapeloosheid, angst, hoofdpijn, pericardiale effusie, hypertensie, veneuze trombo-embolische voorvallen, pleurale effusie, hoesten, dyspneu, buikpijn, diarree, misselijkheid, braken, perifeer oedeem, pijn, verminderde wondgenezing, pyrexie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, wondinfectie, kwaadaardige of niet-gespecificeerde tumoren, kwaadaardige en niet-gespecificeerde huidneoplasmata, pancytopenie, trombotische microangiopathie (waaronder trombotische trombocytopenische purpura en hemolytisch-uremisch syndroom), tachycardie, lymfokèle, epistaxis, trombose van het niertransplantaat, pancreatitis, stomatitis of mondulceratie, orofaryngeale pijn, angio-oedeem, acne, huiduitslag, myalgie, artralgie, proteïnurie, renale tubulaire necrose, erectiele disfunctie, menstruatiestoornissen (waaronder amenorroe en menorragie), littekenbreuk, abnormale leverenzymen (gamma-glutamyltransferase, ASAT, ALAT).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): lymfomen en lymfoproliferatieve aandoeningen na transplantatie, mannelijk hypogonadisme (lager testosteron, hoger luteïniserend en follikelstimulerend hormoon), interstitiële longziekte, niet-infectieuze hepatitis, geelzucht, ovariumcyste.

Niet bekend (na het in de handel brengen): ijzertekort, leukocytoclastische vasculitis, lymfoedeem, pulmonale alveolaire proteïnose, erytrodermie.

Sommige reacties hangen af van het type transplantatie: pericardiale effusie werd gezien bij harttransplantatie, lymfokèle bij nier- en harttransplantatie en renale tubulaire necrose bij niertransplantatie, terwijl angio-oedeem vooral voorkwam bij patiënten die ook ACE-remmers gebruikten. Van de 3.256 patiënten die in gecontroleerde studies ten minste een jaar werden gevolgd, kreeg 3,1% een maligniteit (1,0% huidkanker en 0,60% lymfoom of lymfoproliferatieve aandoening). Interstitiële longziekte met pneumonitis of fibrose is opgetreden, in sommige gevallen fataal.

Everolimus is een substraat van CYP3A4 en P-glycoproteïne (PgP) en een matige PgP-remmer, zodat geneesmiddelen en voedingsmiddelen die een van beide beïnvloeden de spiegels kunnen veranderen. De onderstaande gegevens komen hoofdzakelijk uit de SmPC van Afinitor; voor Certican gelden dezelfde principes met controle van de bloedspiegels, en de dosering van Votubia vereist dalspiegelcontroles na elke verandering van CYP3A4-remmers of -inductoren.

• Sterke CYP3A4/PgP-remmers: ketoconazol verhoogde de AUC van everolimus 15,3-voudig en de piekspiegel 4,1-voudig. Itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine, claritromycine, nefazodon en de hiv-proteaseremmers ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir en nelfinavir verhogen naar verwachting de spiegels sterk. Afinitor mag niet worden gecombineerd met sterke remmers; Certican alleen als het voordeel opweegt tegen het risico, met controle van de dalspiegels.
• Matige remmers: erytromycine verhoogde de AUC 4,4-voudig, imatinib 3,7-voudig, verapamil 3,5-voudig, orale ciclosporine 2,7-voudig en cannabidiol 2,5-voudig. Fluconazol, diltiazem, dronedaron, amprenavir en fosamprenavir verhogen naar verwachting de blootstelling. Bij Afinitor is voorzichtigheid geboden; een verlaging naar 5 mg of 2,5 mg per dag kan worden overwogen, hoewel geen klinische gegevens dit ondersteunen. Na het stoppen van de remmer moet een uitwasperiode van ten minste 2 tot 3 dagen worden aangehouden voordat wordt teruggekeerd naar de vorige dosis.
• CYP3A4-inductoren: rifampicine verlaagde de AUC met 63% en de piekspiegel met 58%. Dexamethason, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en nevirapine verlagen naar verwachting de blootstelling. Bij Afinitor moeten sterke inductoren worden vermeden; indien essentieel kan de dosis worden verhoogd van 10 mg tot 20 mg per dag in stappen van 5 mg of minder op dag 4 en 8 na het starten van de inductor (geen klinische gegevens), met een uitwasperiode van ten minste 3 tot 5 dagen na het stoppen. Voor Certican worden rifampicine, rifabutine, carbamazepine en fenytoïne niet aanbevolen, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.
• Sint-janskruid: een grote daling van de blootstelling wordt verwacht; preparaten die het bevatten mogen niet worden gebruikt.
• Anti-epileptica bij tubereuze sclerose: gelijktijdige anti-epileptische therapie kan het metabolisme van everolimus beïnvloeden en de dosis die een patiënt verdraagt. De dalspiegels worden 2 tot 4 weken na het starten of wijzigen van een CYP3A4-inductor gecontroleerd en ten minste 1 week na het starten of wijzigen van een remmer.
• Grapefruit: grapefruitsap en andere voedingsmiddelen die CYP3A4 of PgP beïnvloeden verhogen naar verwachting de blootstelling in sterk uiteenlopende mate; vermijd ze.
• Ciclosporine en tacrolimus (Certican): Certican wordt gecombineerd met ciclosporine voor microemulsie (nier, hart) of tacrolimus (lever). Bij ciclosporine in volledige dosis verhoogt het het risico op nierfunctiestoornis, zodat verlaagde ciclosporinedoses worden gebruikt; het heeft weinig klinisch effect op de ciclosporinespiegels. De everolimusspiegels kunnen dalen als de ciclosporineblootstelling sterk wordt verlaagd.
• Statines en fibraten: enkelvoudige doses atorvastatine of pravastatine veranderden de spiegels van beide geneesmiddelen niet in klinisch relevante mate, maar dit kan niet worden doorgetrokken naar andere statines. Patiënten die statines of fibraten gebruiken moeten worden gevolgd op rabdomyolyse.
• Orale CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride, kinidine, ergotalkaloïdderivaten): everolimus verhoogde in een studie de blootstelling aan een oraal gegeven gevoelig CYP3A-substraat licht (piekspiegel met 25%, AUC met 30%), waarschijnlijk via CYP3A4 in de darm. Let op bijwerkingen van het andere geneesmiddel.
• Octreotide en exemestaan: everolimus verhoogde de dalspiegel van depot-octreotide 1,47-voudig en de exemestaanspiegels met 45% (dalspiegel) en 64% (2 uur na de dosis) zonder verandering in de oestradiolspiegels of meer aan exemestaan gerelateerde reacties; geen van beide wordt klinisch van belang geacht.
• ACE-remmers (bijvoorbeeld ramipril): hoger risico op angio-oedeem.
• Vaccins: de respons op vaccinatie kan zwakker zijn; levende vaccins moeten worden vermeden.
• Radiotherapie: everolimus kan de stralingstoxiciteit versterken en radiation recall veroorzaken.
• Voedsel: elke dag op hetzelfde tijdstip innemen, met een vol glas water, altijd met of altijd zonder voedsel.

De behandeling wordt gestart door een specialist, en de drie producten verschillen. Afinitor wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in antikankertherapie. Votubia wordt gestart door een arts met ervaring in de behandeling van tubereuze sclerose complex en in therapeutische geneesmiddelenmonitoring. Certican wordt gestart en voortgezet onder leiding van artsen met ervaring in immunosuppressie na orgaantransplantatie die de everolimusconcentraties in volbloed kunnen controleren. Alle worden oraal en elke dag op dezelfde tijdstippen ingenomen. Afinitor- en Votubia-tabletten worden heel doorgeslikt met een glas water, consequent met of zonder voedsel, en niet gekauwd of fijngemaakt.

Afinitor: indicaties bij kanker

• Dosis: 10 mg eenmaal daags, elke dag op hetzelfde tijdstip (tabletten van 2,5 mg, 5 mg en 10 mg zijn verkrijgbaar). Bij borstkanker wordt het gecombineerd met exemestaan.
• Duur: zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Afinitor: dosisaanpassingen bij bijwerkingen

Reacties van graad 1 vereisen meestal geen aanpassing. Wanneer een verlaging nodig is, bedraagt de dosis 5 mg per dag en mag deze niet verder worden verlaagd.

• Niet-infectieuze pneumonitis: graad 2 — overweeg te onderbreken tot de symptomen verbeteren tot graad 1, hervat met 5 mg per dag en stop als er binnen 4 weken geen herstel is. Graad 3 — onderbreek tot graad 1, overweeg te hervatten met 5 mg per dag en overweeg te stoppen als graad 3 terugkeert. Graad 4 — stop.
• Stomatitis: graad 2 — onderbreek tot graad 1 en hervat met dezelfde dosis, maar met 5 mg per dag als graad 2 terugkeert. Graad 3 — onderbreek tot graad 1 en hervat met 5 mg per dag. Graad 4 — stop.
• Andere niet-hematologische toxiciteiten (metabole voorvallen uitgezonderd): graad 2 — geen verandering indien verdraagbaar; indien niet verdraagbaar, onderbreek tot graad 1 en hervat met dezelfde dosis, maar met 5 mg per dag als het terugkeert. Graad 3 — onderbreek tot graad 1, overweeg te hervatten met 5 mg per dag en overweeg te stoppen als graad 3 terugkeert. Graad 4 — stop.
• Metabole voorvallen (bijvoorbeeld hyperglykemie, dyslipidemie): graad 2 — geen verandering. Graad 3 — onderbreek en hervat met 5 mg per dag. Graad 4 — stop.
• Trombocytopenie: graad 2 (trombocyten 50 tot minder dan 75 × 10⁹/l) — onderbreek tot ten minste 75 × 10⁹/l en hervat met dezelfde dosis. Graad 3–4 (minder dan 50 × 10⁹/l) — onderbreek tot ten minste 75 × 10⁹/l en hervat met 5 mg per dag.
• Neutropenie: graad 2 (ten minste 1 × 10⁹/l) — geen verandering. Graad 3 (0,5 tot minder dan 1 × 10⁹/l) — onderbreek tot ten minste 1 × 10⁹/l en hervat met dezelfde dosis. Graad 4 (minder dan 0,5 × 10⁹/l) — onderbreek tot ten minste 1 × 10⁹/l en hervat met 5 mg per dag.
• Febriele neutropenie: graad 3 — onderbreek tot de neutrofielen ten minste 1,25 × 10⁹/l bereiken en er geen koorts is, hervat dan met 5 mg per dag. Graad 4 — stop.

Afinitor: speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing.
• Leverfunctiestoornis: licht (Child-Pugh A) 7,5 mg per dag; matig (Child-Pugh B) 5 mg per dag; ernstig (Child-Pugh C) alleen als het voordeel opweegt tegen het risico, en dan niet meer dan 2,5 mg per dag. De dosis wordt aangepast als de Child-Pugh-status verandert.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Votubia: nierangiomyolipoom

10 mg eenmaal daags, voortgezet zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Het meten van de everolimusbloedspiegels is een optie na het starten of wijzigen van een CYP3A4-inductor of -remmer, of na elke verandering in de leverstatus.

Votubia: SEGA

• Startdosis: de dosering wordt geïndividualiseerd op basis van het lichaamsoppervlak (BSA, berekend met de formule van Dubois). De aanbevolen startdosis is 4,5 mg/m² eenmaal daags, en 7 mg/m² voor patiënten van 1 tot jonger dan 3 jaar. Verschillende tabletsterktes kunnen worden gecombineerd om de dosis te bereiken.
• Titratie: de dalconcentratie in volbloed wordt ten minste 1 week na de start gemeten en de dosis wordt getitreerd naar een dalconcentratie van 5 tot 15 ng/ml, in stappen van 2,5 mg. De nieuwe dosis is de huidige dosis vermenigvuldigd met de streefconcentratie en gedeeld door de huidige concentratie, afgerond op de eerstvolgende beschikbare tabletsterkte.
• Follow-up: het SEGA-volume wordt ongeveer 3 maanden na de start beoordeeld. Zodra de dosis stabiel is, worden de dalspiegels elke 3 tot 6 maanden gecontroleerd bij patiënten met een veranderend BSA, of elke 6 tot 12 maanden bij patiënten met een stabiel BSA. De behandeling wordt voortgezet zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of tot onaanvaardbare toxiciteit.
• Therapeutische geneesmiddelenmonitoring is vereist: de dalspiegels worden ook ten minste 1 week na elke verandering van dosis of farmaceutische vorm gecontroleerd, na het starten of wijzigen van CYP3A4-remmers of na elke verandering in de leverstatus, en 2 tot 4 weken na het starten of wijzigen van CYP3A4-inductoren. Waar mogelijk moeten dezelfde assay en hetzelfde laboratorium worden gebruikt.

Votubia: aanpassingen, vormen en speciale populaties

• Bijwerkingen: de op de graad gebaseerde regels zijn die welke voor Afinitor zijn vermeld, behalve dat de behandeling wordt hervat met een dosis die ongeveer 50% lager is dan de vorige dagelijkse dosis. Als deze onder de laagste sterkte komt, kan dosering om de dag worden overwogen.
• Farmaceutische vormen: Votubia is verkrijgbaar als tabletten en als tabletten voor suspensie. Ze zijn niet onderling verwisselbaar en mogen niet worden gecombineerd om een dosis te bereiken; bij het overstappen wordt de dosis ingesteld op de dichtstbijzijnde milligramsterkte en wordt de dalspiegel ten minste 1 week later gecontroleerd. Patiënten met SEGA die geen tabletten kunnen slikken, kunnen de tabletten in ongeveer 30 ml water roeren tot ze volledig gedispergeerd zijn (ongeveer 7 minuten) en het meteen opdrinken, en daarna eventueel residu naspoelen met dezelfde hoeveelheid water.
• Leverfunctiestoornis, nierangiomyolipoom: licht (Child-Pugh A) 7,5 mg per dag; matig (B) 5 mg per dag; ernstig (C) alleen als het voordeel opweegt tegen het risico en niet meer dan 2,5 mg per dag.
• Leverfunctiestoornis, SEGA: niet aanbevolen onder 18 jaar. Vanaf 18 jaar 75% (licht), 50% (matig) of maximaal 25% (ernstig, alleen als het voordeel opweegt tegen het risico) van de op het BSA gebaseerde startdosis.
• Ouderen en nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing.
• Kinderen: de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek bij kinderen jonger dan 1 jaar met SEGA zijn niet vastgesteld, evenmin als de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen met angiomyolipoom zonder SEGA. Klinische studies lieten geen effect op groei of puberale ontwikkeling zien.
• Vergeten dosis (Afinitor en Votubia): neem geen extra dosis; neem de volgende voorgeschreven dosis zoals gebruikelijk.

Certican: transplantatie

• Nier- en harttransplantatie: startdosis 0,75 mg tweemaal daags met ciclosporine voor microemulsie, zo snel mogelijk na de transplantatie gegeven.
• Levertransplantatie: 1,0 mg tweemaal daags met tacrolimus, waarbij de eerste dosis ongeveer 4 weken na de transplantatie wordt gegeven.
• Wijze van inname: alleen voor oraal gebruik; de dagdosis wordt verdeeld over twee innames, met of zonder voedsel maar altijd op dezelfde manier, en op hetzelfde tijdstip als ciclosporine voor microemulsie of tacrolimus. Tabletten worden heel doorgeslikt met een glas water en niet gedeeld vóór gebruik. Tabletten voor suspensie bestaan voor patiënten die geen tabletten kunnen slikken (zie hun SmPC).

Certican: controle van bloedspiegels en aanpassing

• De doses worden met tussenpozen van 4 tot 5 dagen aangepast op basis van de bloedspiegels, de verdraagbaarheid, de individuele respons, veranderingen in de co-medicatie en de klinische toestand.
• Certican heeft een smalle therapeutische marge en routinematige controle van de everolimusdalspiegels in volbloed wordt aanbevolen. Patiënten met een dalspiegel van ten minste 3,0 ng/ml hadden minder door biopsie bevestigde acute afstotingen bij nier-, hart- en levertransplantatie dan degenen onder 3,0 ng/ml. De aanbevolen bovengrens is 8 ng/ml, en blootstelling boven 12 ng/ml is niet onderzocht (bereiken gebaseerd op een chromatografische methode).
• Controle is het belangrijkst bij leverfunctiestoornis, bij sterke CYP3A4-remmers of -inductoren, bij verandering van formulering en wanneer de ciclosporinedosis sterk wordt verlaagd. De everolimusspiegels kunnen dalen als de ciclosporinedalspiegels onder 50 ng/ml komen.
• Niertransplantatie: Certican mag niet langdurig worden gebruikt met ciclosporine in volledige dosis. De ciclosporineverlaging begint direct na de transplantatie, met volbloeddalstreefwaarden van 100–200 ng/ml in maand 1, 75–150 ng/ml in maand 2–3, 50–100 ng/ml in maand 4–5 en 25–50 ng/ml in maand 6–12. Vóór elke verlaging moet de everolimusdalspiegel in steady state ten minste 3 ng/ml zijn. Gegevens onder 50 ng/ml zijn beperkt; als een patiënt verlaagde ciclosporine niet verdraagt, moet het voortzetten van Certican worden heroverwogen.
• Harttransplantatie: in de onderhoudsfase wordt ciclosporine verlaagd tot het laagste verdragen niveau om de nierfunctie te verbeteren. Het regime wordt herzien als de nierfunctie progressief verslechtert of de berekende creatinineklaring onder 60 ml/min komt. De everolimusdalspiegel moet ten minste 3 ng/ml zijn voordat ciclosporine wordt verlaagd.
• Levertransplantatie: de tacrolimusblootstelling wordt verlaagd om de niertoxiciteit van de calcineurineremmer te beperken, beginnend ongeveer 3 weken nadat Certican is gestart, met als doel tacrolimusdalspiegels van 3 tot 5 ng/ml. Volledig stoppen met tacrolimus werd in een gecontroleerde studie in verband gebracht met meer acute afstoting, en Certican is in gecontroleerde studies niet geëvalueerd met tacrolimus in volledige dosis.

Certican: speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: de dalspiegels worden nauwlettend gecontroleerd en de doses verlaagd tot ongeveer twee derde van de gebruikelijke dosis bij lichte (Child-Pugh A), ongeveer de helft bij matige (B) en ongeveer een derde bij ernstige (C) stoornis. De verlaagde doses tweemaal daags zijn bij nier- en harttransplantatie 0,75 mg (normale leverfunctie), 0,5 mg (licht), 0,5 mg (matig) en 0,25 mg (ernstig); bij levertransplantatie 1 mg, 0,75 mg, 0,5 mg en 0,5 mg. Na het starten of aanpassen worden de dalspiegels elke 4 tot 5 dagen gecontroleerd tot twee opeenvolgende waarden stabiel zijn, omdat de langere halfwaardetijd steady state vertraagt; de dalspiegels liggen bij voorkeur in het bovenste deel van het bereik van 3–8 ng/ml.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing.
• Ouderen (65 jaar en ouder): de klinische ervaring is beperkt; geen duidelijk verschil in farmacokinetiek op 65–70 jaar.
• Zwarte patiënten: door biopsie bevestigde acute afstoting kwam significant vaker voor bij zwarte niertransplantatiepatiënten, en er is weinig informatie dat een hogere dosis nodig kan zijn. De gegevens zijn onvoldoende voor specifieke aanbevelingen.
• Kinderen: Certican mag niet worden gebruikt bij pediatrische nier- en levertransplantatie. De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische harttransplantatie zijn niet vastgesteld.

Niet-infectieuze pneumonitis

Niet-infectieuze pneumonitis (waaronder interstitiële longziekte) is een klasse-effect van rapamycinederivaten en is vaak gemeld bij Afinitor; sommige gevallen waren ernstig en zelden fataal. Het moet worden overwogen bij patiënten met niet-specifieke ademhalingsverschijnselen zoals hypoxie, pleurale effusie, hoesten of dyspneu nadat infectieuze, neoplastische en andere oorzaken zijn uitgesloten, en opportunistische infecties zoals Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PJP) moeten worden uitgesloten. Patiënten moeten nieuwe of verergerende ademhalingsklachten snel melden. Patiënten met radiologische veranderingen maar weinig of geen symptomen kunnen doorgaan zonder dosiswijziging; corticosteroïden kunnen geïndiceerd zijn bij matige (graad 2) of ernstige (graad 3) symptomen, en PJP-profylaxe kan worden overwogen als corticosteroïden nodig zijn. Interstitiële longziekte is ook gemeld bij Certican; deze verdwijnt meestal na het stoppen van het geneesmiddel, maar er zijn fatale gevallen voorgekomen.

Infecties

Everolimus is immunosuppressief en kan predisponeren voor bacteriële, schimmel-, virale en protozoaire infecties, waaronder opportunistische ziekteverwekkers. Lokale en systemische infecties zijn beschreven, waaronder pneumonie, invasieve schimmelinfecties (aspergillose, candidiasis, PJP) en reactivering van hepatitis B; sommige waren ernstig en leidden tot sepsis of ademhalings- of leverfalen, en sommige waren fataal. Bestaande infecties moeten vóór de start worden behandeld en genezen zijn. Patiënten en artsen moeten letten op tekenen van infectie, deze snel behandelen en overwegen everolimus te onderbreken of te stoppen. Een invasieve systemische schimmelinfectie vereist onmiddellijke, definitieve stopzetting en antischimmelbehandeling. PJP-profylaxe moet worden overwogen als corticosteroïden of andere immunosuppressiva met everolimus worden gebruikt.

Overgevoeligheid en angio-oedeem

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, dyspneu, blozen, pijn op de borst en angio-oedeem (zwelling van de luchtwegen of de tong), zijn waargenomen. Patiënten die ACE-remmers gebruiken kunnen een hoger risico op angio-oedeem hebben.

Stomatitis

Stomatitis, waaronder mondzweren en orale mucositis, is de meest gemelde reactie bij Afinitor en treedt meestal op binnen de eerste 8 weken. Een studie met één arm bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker suggereerde dat een alcoholvrije corticosteroïdmondspoeling gedurende de eerste 8 weken de incidentie en ernst kan verlagen. Producten die alcohol, waterstofperoxide, jodium of tijmderivaten bevatten moeten worden vermeden, omdat ze het kunnen verergeren. Schimmelinfectie moet worden opgespoord en behandeld, vooral bij patiënten die steroïdhoudende geneesmiddelen gebruiken; antischimmelmiddelen mogen niet worden gebruikt tenzij een schimmelinfectie is vastgesteld.

Monitoring: nierfunctie, glucose, lipiden en bloedbeeld

Bij Afinitor worden de nierfunctie (ureumstikstof in het bloed, eiwit in de urine of serumcreatinine), de nuchtere bloedglucose, cholesterol en triglyceriden, en het volledige bloedbeeld vóór de start en daarna periodiek gecontroleerd. Glucose wordt vaker gecontroleerd bij andere geneesmiddelen die het verhogen, en de glykemische controle moet vooraf waar mogelijk worden geoptimaliseerd. Nierfalen, waaronder acuut en fataal, is waargenomen, met name bij patiënten met andere risicofactoren voor nierfunctiestoornis. Bij transplantatie worden de nierfunctie, bloedglucose en serumlipiden regelmatig gecontroleerd; Certican verhoogt het risico op nieuw ontstane diabetes mellitus en op hoog cholesterol en hoge triglyceriden, en patiënten die statines of fibraten gebruiken worden gevolgd op rabdomyolyse.

Leverfunctiestoornis

De blootstelling aan everolimus is hoger bij lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis. Afinitor wordt bij ernstige stoornis (Child-Pugh C) alleen aanbevolen als het voordeel opweegt tegen het risico, en geen klinische veiligheids- of werkzaamheidsgegevens ondersteunen dosisaanpassingen voor het beheersen van bijwerkingen bij deze patiënten. Votubia wordt niet aanbevolen bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) vanaf 18 jaar tenzij het voordeel opweegt tegen het risico, noch bij patiënten jonger dan 18 jaar met SEGA en enige leverfunctiestoornis.

Vaccinaties

Levende vaccins moeten tijdens de behandeling worden vermeden, en vaccinatie kan minder effectief zijn. Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasaal influenza-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gele koorts-, varicella- en het orale tyfusvaccin (Ty21a). Bij kinderen met SEGA die niet onmiddellijk behandeling nodig hebben, wordt aanbevolen de aanbevolen reeks levende virusvaccinaties in de kindertijd te voltooien voordat Votubia wordt gestart, volgens de plaatselijke richtlijnen.

Wondgenezing en chirurgie

Verminderde wondgenezing is een klasse-effect van rapamycinederivaten, dus everolimus wordt met voorzichtigheid gebruikt rond operaties. Bij transplantatiepatiënten kan Certican de wondgenezing verslechteren, wat leidt tot wonddehiscentie, vochtophopingen en wondinfectie die verdere chirurgie kunnen vereisen. Lymfokèle is het meest gemelde effect bij ontvangers van een niertransplantaat en komt vaker voor bij een hogere body-mass-index; pericardiale en pleurale effusies komen vaker voor bij ontvangers van een harttransplantaat en littekenbreuken bij ontvangers van een levertransplantaat.

Radiotherapie

Ernstige en zware stralingsreacties (stralingsoesofagitis, stralingspneumonitis, stralingshuidletsel), waaronder fatale gevallen, zijn gemeld wanneer everolimus werd ingenomen tijdens of kort na radiotherapie, dus voorzichtigheid is geboden wanneer beide dicht bij elkaar in de tijd liggen. Stralingsrecallsyndroom is opgetreden bij patiënten die eerder radiotherapie hadden gehad; onderbreken of stoppen van everolimus moet worden overwogen.

Neuro-endocriene tumoren (Afinitor)

• Functionele carcinoïdtumoren: in een studie met Afinitor plus depot-octreotide tegen placebo plus depot-octreotide werd het primaire eindpunt (progressievrije overleving) niet gehaald en viel de tussentijdse analyse van de totale overleving numeriek in het voordeel van placebo uit. De veiligheid en werkzaamheid bij functionele carcinoïdtumoren zijn daarom niet vastgesteld.
• Neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of pulmonale oorsprong met gunstige prognostische factoren: voor niet-functionele tumoren met bijvoorbeeld een ileale primaire locatie en normaal chromogranine A of zonder botbetrokkenheid is vóór de start een individuele afweging van voordeel en risico nodig, omdat het bewijs van voordeel in de ileale subgroep beperkt was.

Transplantatie (Certican)

• Immunosuppressie: Certican is gebruikt met ciclosporine voor microemulsie, basiliximab of tacrolimus, en corticosteroïden. Andere combinaties zijn niet voldoende onderzocht, en Certican is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met een hoog immunologisch risico.
• Inductie met konijnen-antithymocytenglobuline: grote voorzichtigheid is geboden met het regime van deze inductie plus Certican, ciclosporine en steroïden. In een harttransplantatiestudie kwamen ernstige infecties, waaronder fatale, in de eerste drie maanden vaker voor bij patiënten die het hadden gekregen.
• Ernstige en opportunistische infecties: deze omvatten BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie, waaraan gedacht moet worden wanneer de nierfunctie verslechtert of neurologische symptomen optreden. Fatale infecties en sepsis zijn gemeld. Profylaxe tegen Pneumocystis jirovecii-pneumonie en cytomegalovirus werd in studies aanbevolen, vooral voor patiënten met een hoger risico.
• Nierfunctie en proteïnurie: bij ciclosporine in volledige dosis verhoogt Certican het risico op nierfunctiestoornis, dus verlaagde ciclosporinedoses zijn vereist. Proteïnurie is waarschijnlijker bij hogere everolimusspiegels; bij niertransplantatiepatiënten met milde proteïnurie verergerde deze toen een calcineurineremmer werd vervangen door Certican en was omkeerbaar bij terugkeer. De veiligheid en werkzaamheid van die overstap zijn niet vastgesteld.
• Trombose van het niertransplantaat: een verhoogd risico op arteriële en veneuze nierthrombose met transplantaatverlies is gemeld, meestal in de eerste 30 dagen na de transplantatie.
• Trombotische microangiopathie: gebruikt met een calcineurineremmer kan Certican het risico verhogen op door de calcineurineremmer geïnduceerde trombotische microangiopathie, trombotische trombocytopenische purpura of hemolytisch-uremisch syndroom.
• Lymfomen en andere maligniteiten: immunosuppressie verhoogt het risico, vooral op huidkanker. Het risico lijkt verband te houden met de intensiteit en duur van de immunosuppressie en niet met één geneesmiddel. De huid moet regelmatig worden gecontroleerd en patiënten moeten blootstelling aan zonlicht en UV-licht beperken en een geschikte zonnebrandcrème gebruiken.
• Overige punten: angio-oedeem kwam vooral voor bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers; immunosuppressiva kunnen vaccinatie verzwakken en levende vaccins moeten worden vermeden; mannelijke onvruchtbaarheid is een mogelijk risico bij langdurige behandeling.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling met Afinitor of Votubia en tot 8 weken na afloop een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Bij Certican wordt effectieve anticonceptie aangeraden tijdens de behandeling en gedurende 8 weken daarna. Mannelijke patiënten die Afinitor of Votubia gebruiken mag niet worden verboden te proberen kinderen te verwekken.
• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens. Dierstudies toonden embryotoxiciteit en foetotoxiciteit aan, en het risico voor de mens is onbekend. Afinitor en Votubia worden niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken; Certican mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of everolimus in de moedermelk overgaat, maar bij ratten gebeurt dat wel gemakkelijk. Vrouwen die Afinitor of Votubia gebruiken mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis; vrouwen die Certican gebruiken mogen geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: het vermogen om onvruchtbaarheid te veroorzaken is onbekend, maar secundaire amenorroe met een onbalans van luteïniserend en follikelstimulerend hormoon is waargenomen, en niet-klinische bevindingen suggereren dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan worden aangetast. Bij mTOR-remmers zijn in de literatuur omkeerbare oligospermie en azoöspermie gemeld.

Lactose

De tabletten bevatten lactose (74 mg, 149 mg of 297 mg per Afinitor-tablet van 2,5 mg, 5 mg of 10 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen.

Effect op de rijvaardigheid

Afinitor en Votubia hebben een geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen; patiënten die vermoeid zijn moeten voorzichtig zijn. Certican heeft geen of een verwaarloosbare invloed.

Afinitor- en Votubia-tabletten: niet bewaren boven 25 °C. Certican-tabletten hebben geen speciale temperatuur nodig. Alle drie worden bewaard in de originele verpakking (blister) om ze te beschermen tegen licht en vocht, buiten het zicht en bereik van kinderen. Everolimustabletten worden niet gekoeld en hebben geen koudeketen nodig.

3 jaar voor Afinitor-, Votubia- en Certican-tabletten. Niet gebruiken na de vervaldatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx). Afinitor valt onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de SmPC) en wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in antikankertherapie. Votubia wordt gestart door een arts met ervaring in de behandeling van tubereuze sclerose complex en in therapeutische geneesmiddelenmonitoring, en Certican door een arts met ervaring in immunosuppressie na transplantatie die de everolimusvolbloedspiegels kan controleren. Alle drie zijn orale tabletten die thuis worden ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek of het transplantatiecentrum.