Ewerolimus

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (ssaczego celu rapamycyny), kinazy serynowo-treoninowej, która jest nadmiernie aktywna w wielu nowotworach i napędza proliferację komórek układu odpornościowego. Jest pochodną rapamycyny. Ta sama substancja czynna jest wprowadzona do obrotu jako trzy produkty lecznicze o różnych wskazaniach, dawkach i sposobach monitorowania: Afinitor (nowotwory), Votubia (stwardnienie guzowate) i Certican (przeszczepianie). Zostały one opisane poniżej osobno.

Mechanizm działania

• Kompleks z FKBP-12: ewerolimus wiąże się z wewnątrzkomórkowym białkiem FKBP-12. Kompleks hamuje kompleks 1 mTOR (mTORC1), który kontroluje wzrost komórek.
• Synteza białek i cykl komórkowy: zablokowanie mTORC1 obniża aktywność rybosomalnej kinazy białkowej S6 (S6K1) oraz białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacji 4E (4EBP-1). Regulują one białka zaangażowane w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę, więc komórki przestają przechodzić z fazy G1 do fazy S, a wzrost ulega zahamowaniu.
• Ukrwienie guza: ewerolimus zmniejsza ekspresję czynnika indukowanego hipoksją i czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF). Hamuje wzrost i proliferację komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz zmniejszał glikolizę w guzach litych w badaniach laboratoryjnych i na zwierzętach.
• Rak piersi: uważa się, że S6K1 fosforyluje domenę funkcji aktywacji 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za niezależną od liganda aktywację receptora.
• Stwardnienie guzowate: utrata funkcji TSC1 lub TSC2 powoduje nadmierną aktywność szlaku sygnałowego mTOR. Wskazania do stosowania produktu Votubia opierają się na zmianie objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka lub SEGA.
• Przeszczepianie: ta sama blokada mTOR hamuje zależną od cytokin proliferację limfocytów T. Dlatego Certican stosuje się razem z inhibitorem kalcyneuryny (cyklosporyną lub takrolimusem) i kortykosteroidami.
• Metabolity: główne krążące metabolity są około 100 razy mniej aktywne niż ewerolimus, który zapewnia większość aktywności farmakologicznej.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szczytowe stężenia we krwi występują około 1–2 godzin po dawce (mediana 1 godzina u chorych na nowotwory przyjmujących 5 lub 10 mg na czczo lub z lekką przekąską bez tłuszczu). Stężenie szczytowe i ekspozycja są proporcjonalne do dawki między 5 a 10 mg. Stan stacjonarny osiąga się w ciągu 2 tygodni przy dawkowaniu raz na dobę u chorych na nowotwory; u biorców przeszczepów przy dawkowaniu dwa razy na dobę osiąga się go do 4. dnia, przy stężeniach we krwi 2–3 razy wyższych niż po pierwszej dawce.
• Pokarm: u zdrowych osób posiłek bogatotłuszczowy zmniejszył AUC dawki 10 mg o 22%, a stężenie szczytowe o 54%, natomiast posiłek ubogotłuszczowy o 32% i 42%; późniejsza część krzywej stężenia nie uległa zmianie. W przypadku tabletek Certican posiłek bogatotłuszczowy zmniejszył stężenie szczytowe o 60%, a AUC o 16%, dlatego tabletki przyjmuje się zawsze w ten sam sposób — zawsze z posiłkiem albo zawsze bez posiłku.
• Dystrybucja: stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu zależy od stężenia (17–73% w zakresie 5–5000 ng/ml), a około 20% stężenia we krwi pełnej znajduje się w osoczu u chorych na nowotwory przyjmujących 10 mg na dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% u zdrowych osób i w umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby. W zaawansowanych guzach litych pozorna objętość dystrybucji wynosiła 191 l (centralna) i 517 l (obwodowa); u chorych po przeszczepieniu nerki w leczeniu podtrzymującym w fazie końcowej wynosiła 342 ± 107 l.
• Metabolizm: ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P oraz głównym składnikiem krążącym we krwi. Stwierdzono sześć głównych metabolitów: trzy monohydroksylowane, dwa produkty hydrolityczne z otwartym pierścieniem i koniugat fosfatydylocholiny.
• Eliminacja: średni okres półtrwania wynosi około 30 godzin u chorych na nowotwory (klirens po podaniu doustnym 24,5 l/h przy 10 mg na dobę) i 28 ± 7 godzin u biorców przeszczepów (klirens po podaniu doustnym 8,8 l/h). Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie biorcom przeszczepów przyjmującym cyklosporynę 80% radioaktywności znaleziono w kale, a 5% w moczu; w żadnym z nich nie wykryto niezmienionego leku.
• Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja rośnie wraz z klasą w skali Child-Pugh. W jednym badaniu AUC była 1,6-, 3,3- i 3,6-krotnie większa przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach; w danych dotyczących przeszczepiania okres półtrwania wynosił 52, 59 i 78 godzin, co opóźnia osiągnięcie stanu stacjonarnego. Dawki są odpowiednio zmniejszane (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Czynność nerek, wiek i pochodzenie etniczne: klirens kreatyniny (25–178 ml/min u chorych na nowotwory, 11–107 ml/min po przeszczepieniu) i wiek (27–85 lat u chorych na nowotwory) nie miały istotnego wpływu na klirens. Klirens jest podobny u japońskich i kaukaskich chorych na nowotwory z podobną czynnością wątroby i średnio o 20% większy u czarnoskórych biorców przeszczepów.

Afinitor — nowotwory (procedura centralna)

• Zaawansowany rak piersi z obecnością receptorów hormonalnych: choroba HER2/neu-ujemna, w skojarzeniu z eksemestanem, u kobiet po menopauzie bez objawowej choroby trzewnej po nawrocie lub progresji po zastosowaniu niesteroidowego inhibitora aromatazy.
• Guzy neuroendokrynne pochodzenia trzustkowego: nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze lub umiarkowanie zróżnicowane guzy u dorosłych z postępującą chorobą.
• Guzy neuroendokrynne pochodzenia żołądkowo-jelitowego lub płucnego: nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane (stopień 1 lub stopień 2), niefunkcjonujące guzy u dorosłych z postępującą chorobą.
• Rak nerkowokomórkowy: pacjenci z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po leczeniu ukierunkowanym na VEGF.

Votubia — stwardnienie guzowate (TSC) (procedura centralna)

• Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC: dorośli zagrożeni powikłaniami (na podstawie takich czynników, jak wielkość guza, obecność tętniaka lub guzy mnogie albo obustronne), u których nie jest konieczna natychmiastowa operacja. Dowody opierają się na zmianie sumy objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka.
• Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA) związany z TSC: dorośli i pacjenci pediatryczni, którzy wymagają interwencji terapeutycznej, ale nie kwalifikują się do operacji. Dowody opierają się na zmianie objętości SEGA; dalszej korzyści klinicznej, takiej jak poprawa objawów związanych z chorobą, nie wykazano.

Certican — przeszczepianie (procedura krajowa)

• Przeszczepienie nerki i serca: profilaktyka odrzucenia narządu u dorosłych z małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym, którzy otrzymują allogeniczny przeszczep nerki lub serca. Certican stosuje się w skojarzeniu z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami.
• Przeszczepienie wątroby: profilaktyka odrzucenia narządu u dorosłych, którzy otrzymują przeszczep wątroby. Certican stosuje się w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

• Nadwrażliwość na ewerolimus, na inne pochodne rapamycyny (na przykład syrolimus) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (Afinitor, Votubia i Certican).

Profil działań niepożądanych różni się w zależności od produktu i choroby. Poniższe częstości pochodzą z SmPC produktu Afinitor (zbiorcze dane od 2879 pacjentów z jedenastu badań w nowotworach), SmPC produktu Votubia (612 pacjentów w badaniach w stwardnieniu guzowatym, w tym 409 w wieku poniżej 18 lat) i SmPC produktu Certican (12-miesięczne badania kontrolowane u dorosłych biorców przeszczepów).

Afinitor (nowotwory)

Najczęstszymi reakcjami (≥1/10) były, w kolejności malejącej, zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, nudności, zmniejszony apetyt, niedokrwistość, zaburzenia smaku, pneumonitis, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, astenia, świąd, zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. Najczęstszymi reakcjami stopnia 3–4 (≥1/100 do <1/10) były zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, pneumonitis, astenia, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotok, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz cukrzyca.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hipercholesterolemia, zaburzenia smaku, ból głowy, pneumonitis, krwawienie z nosa, kaszel, zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności, wysypka, świąd, zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia, hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia, bezsenność, obrzęk powiek, krwotok, nadciśnienie tętnicze, obrzęk limfatyczny, duszność, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej, ból w jamie ustnej, niestrawność, dysfagia, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT, suchość skóry, zaburzenia dotyczące paznokci, łagodne łysienie, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łuszczenie się skóry, zmiany skórne, ból stawów, białkomocz, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, niewydolność nerek, nieregularne miesiączkowanie, gorączka.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): pancytopenia, nadwrażliwość, utrata smaku, zapalenie spojówek, zastoinowa niewydolność serca, uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich, krwioplucie, zatorowość płucna, zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek, brak miesiączki, ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego, zaburzenia gojenia się ran.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): czysta aplazja czerwonokrwinkowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk naczynioruchowy.

Częstość nieznana: zespół wznowienia reakcji popromiennej i nasilenie reakcji popromiennej.

Ważnymi ciężkimi reakcjami są niezakaźne pneumonitis (niektóre ciężkie, rzadko zakończone zgonem), ciężkie i oportunistyczne zakażenia, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (niektóre zakończone zgonem), niewydolność nerek, w tym przypadki ostre i zakończone zgonem, nadwrażliwość, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy oraz ciężkie reakcje popromienne.

Votubia (stwardnienie guzowate)

Najczęstszymi reakcjami (≥1/10) były, w kolejności malejącej, zapalenie jamy ustnej, gorączka, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, biegunka, zakażenie górnych dróg oddechowych, wymioty, kaszel, wysypka, ból głowy, brak miesiączki, trądzik, zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego, zapalenie zatok, nieregularne miesiączkowanie, zapalenie gardła, zmniejszony apetyt, zmęczenie, hipercholesterolemia i nadciśnienie tętnicze. Reakcjami stopnia 3–4 u co najmniej 1% pacjentów były zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej, brak miesiączki, neutropenia, gorączka, nieregularne miesiączkowanie, hipofosfatemia, biegunka i zapalenie tkanki łącznej.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zmniejszony apetyt, hipercholesterolemia, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, wysypka, trądzik, brak miesiączki, nieregularne miesiączkowanie, gorączka, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, paciorkowcowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zapalenie dziąseł, niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, limfopenia, nadwrażliwość, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglikemia, bezsenność, agresja, drażliwość, obrzęk limfatyczny, krwawienie z nosa, pneumonitis, zaparcie, nudności, ból brzucha, wzdęcia, ból w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, świąd, łysienie, białkomocz, nadmierne krwawienie miesiączkowe, torbiel jajnika, krwawienie z pochwy, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia hormonu luteinizującego, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): półpasiec, posocznica, wirusowe zapalenie oskrzeli, zaburzenia smaku, obrzęk naczynioruchowy, rabdomioliza, opóźniona miesiączka, zwiększenie stężenia hormonu folikulotropowego.

Częstość nieznana: zespół wznowienia reakcji popromiennej i nasilenie reakcji popromiennej (stwierdzone po wprowadzeniu do obrotu).

Częstości dotyczące miesiączkowania opierają się na danych kobiet w wieku od 10 do 55 lat otrzymujących leczenie. Zakażenia były częstsze i cięższe u dzieci w wieku poniżej 6 lat: zakażenia stopnia 3–4 wystąpiły u 36% (49 ze 137) osób w wieku poniżej 6 lat, u 19% (53 z 272) osób w wieku od 6 lat do poniżej 18 lat i u 13% (27 z 203) osób w wieku 18 lat lub starszych, a wśród 409 pacjentów w wieku poniżej 18 lat wystąpiły dwa zakażenia zakończone zgonem. Ciężką reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym przypadki zakończone zgonem), niewydolność nerek, krwotok i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii również wiązano z ewerolimusem.

Certican (przeszczepianie)

Najczęstszymi reakcjami są zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, nowo rozpoznana cukrzyca, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęk obwodowy i zaburzenia gojenia się ran (w tym wysięk w opłucnej i w osierdziu). Stężenie kreatyniny w surowicy zwiększało się częściej przy cyklosporynie w pełnej dawce niż przy dawkach zmniejszonych.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze, zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych oraz płuc, w tym zapalenie płuc, zakażenia układu moczowego, leukopenia, niedokrwistość lub erytropenia, małopłytkowość, hiperlipidemia (cholesterol i triglicerydy), nowo rozpoznana cukrzyca, hipokaliemia, bezsenność, lęk, ból głowy, wysięk w osierdziu, nadciśnienie tętnicze, żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, wysięk w opłucnej, kaszel, duszność, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, obrzęk obwodowy, ból, zaburzenia gojenia się ran, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zakażenie rany, nowotwory złośliwe lub nieokreślone, nowotwory złośliwe i nieokreślone skóry, pancytopenia, mikroangiopatia zakrzepowa (w tym plamica zakrzepowa małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy), tachykardia, torbiel chłonna, krwawienie z nosa, zakrzepica przeszczepionej nerki, zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej, ból jamy ustnej i gardła, obrzęk naczynioruchowy, trądzik, wysypka, ból mięśni, ból stawów, białkomocz, martwica cewek nerkowych, zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i nadmierne krwawienie miesiączkowe), przepuklina w bliźnie pooperacyjnej, nieprawidłowe wyniki enzymów wątrobowych (gamma-glutamylotransferaza, AspAT, AlAT).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): chłoniaki i zaburzenia limfoproliferacyjne po przeszczepieniu, hipogonadyzm u mężczyzn (zmniejszone stężenie testosteronu, zwiększone stężenie hormonu luteinizującego i folikulotropowego), śródmiąższowa choroba płuc, niezakaźne zapalenie wątroby, żółtaczka, torbiel jajnika.

Częstość nieznana (po wprowadzeniu do obrotu): niedobór żelaza, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny, proteinoza pęcherzyków płucnych, erytrodermia.

Niektóre reakcje zależą od rodzaju przeszczepu: wysięk w osierdziu obserwowano po przeszczepieniu serca, torbiel chłonną po przeszczepieniu nerki i serca, a martwicę cewek nerkowych po przeszczepieniu nerki, natomiast obrzęk naczynioruchowy występował głównie u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE. Wśród 3256 pacjentów obserwowanych przez co najmniej rok w badaniach kontrolowanych u 3,1% rozwinął się nowotwór złośliwy (1,0% rak skóry i 0,60% chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne). Wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc z pneumonitis lub zwłóknieniem, w niektórych przypadkach zakończona zgonem.

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P (PgP) oraz umiarkowanym inhibitorem PgP, dlatego leki i pokarmy wpływające na którykolwiek z nich mogą zmieniać jego stężenia. Poniższe dane pochodzą głównie z SmPC produktu Afinitor; w przypadku produktu Certican obowiązują te same zasady przy monitorowaniu stężeń we krwi, a dawkowanie produktu Votubia wymaga kontroli stężeń minimalnych po każdej zmianie inhibitorów lub induktorów CYP3A4.

• Silne inhibitory CYP3A4/PgP: ketokonazol zwiększył AUC ewerolimusu 15,3-krotnie, a stężenie szczytowe 4,1-krotnie. Oczekuje się, że itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy HIV rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir i nelfinawir znacznie zwiększą stężenia. Produktu Afinitor nie należy łączyć z silnymi inhibitorami; produktu Certican tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko, z monitorowaniem stężeń minimalnych.
• Umiarkowane inhibitory: erytromycyna zwiększyła AUC 4,4-krotnie, imatynib 3,7-krotnie, werapamil 3,5-krotnie, cyklosporyna doustna 2,7-krotnie, a kannabidiol 2,5-krotnie. Oczekuje się, że flukonazol, diltiazem, dronedaron, amprenawir i fosamprenawir zwiększą ekspozycję. W przypadku produktu Afinitor należy zachować ostrożność; można rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg lub 2,5 mg na dobę, chociaż nie potwierdzają tego dane kliniczne. Po odstawieniu inhibitora przed powrotem do poprzedniej dawki należy zachować okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 2–3 dni.
• Induktory CYP3A4: ryfampicyna zmniejszyła AUC o 63%, a stężenie szczytowe o 58%. Oczekuje się, że deksametazon, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i newirapina zmniejszą ekspozycję. W przypadku produktu Afinitor należy unikać silnych induktorów; jeśli są niezbędne, dawkę można zwiększyć z 10 mg do 20 mg na dobę co najwyżej o 5 mg w 4. i 8. dniu po rozpoczęciu stosowania induktora (brak danych klinicznych), z okresem wypłukiwania wynoszącym co najmniej 3–5 dni po jego odstawieniu. W przypadku produktu Certican ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina i fenytoina nie są zalecane, chyba że korzyść przewyższa ryzyko.
• Ziele dziurawca: oczekuje się dużego zmniejszenia ekspozycji; nie należy stosować preparatów zawierających to ziele.
• Leki przeciwpadaczkowe w stwardnieniu guzowatym: jednoczesne leczenie przeciwpadaczkowe może wpływać na metabolizm ewerolimusu i dawkę tolerowaną przez pacjenta. Stężenia minimalne kontroluje się 2–4 tygodnie po rozpoczęciu lub zmianie induktora CYP3A4 oraz co najmniej 1 tydzień po rozpoczęciu lub zmianie inhibitora.
• Grejpfrut: oczekuje się, że sok grejpfrutowy i inne pokarmy wpływające na CYP3A4 lub PgP zwiększą ekspozycję w bardzo zróżnicowanym stopniu; należy ich unikać.
• Cyklosporyna i takrolimus (Certican): Certican łączy się z cyklosporyną w postaci mikroemulsji (nerka, serce) lub takrolimusem (wątroba). Przy pełnej dawce cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek, dlatego stosuje się zmniejszone dawki cyklosporyny; ma on niewielki wpływ kliniczny na stężenia cyklosporyny. Stężenia ewerolimusu mogą się zmniejszyć, jeśli ekspozycja na cyklosporynę zostanie znacznie zredukowana.
• Statyny i fibraty: pojedyncze dawki atorwastatyny lub prawastatyny nie zmieniły stężeń żadnego z leków w stopniu istotnym klinicznie, ale nie można tego rozciągnąć na inne statyny. Pacjentów przyjmujących statyny lub fibraty należy obserwować w kierunku rabdomiolizy.
• Doustne substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna, pochodne alkaloidów sporyszu): w jednym badaniu ewerolimus nieznacznie zwiększył ekspozycję na podany doustnie wrażliwy substrat CYP3A (stężenie szczytowe o 25%, AUC o 30%), prawdopodobnie przez CYP3A4 w jelicie. Należy obserwować działania niepożądane drugiego leku.
• Oktreotyd i eksemestan: ewerolimus zwiększył stężenie minimalne oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu 1,47-krotnie, a stężenia eksemestanu o 45% (stężenie minimalne) i 64% (2 godziny po dawce) bez zmiany stężeń estradiolu ani większej liczby reakcji związanych z eksemestanem; żadne z nich nie jest uważane za istotne klinicznie.
• Inhibitory ACE (na przykład ramipryl): większe ryzyko obrzęku naczynioruchowego.
• Szczepionki: odpowiedź na szczepienie może być słabsza; należy unikać szczepionek żywych.
• Radioterapia: ewerolimus może nasilać toksyczność popromienną i powodować wznowienie reakcji popromiennej.
• Pokarm: przyjmować codziennie o tej samej porze, popijając pełną szklanką wody, zawsze z posiłkiem albo zawsze bez posiłku.

Leczenie rozpoczyna specjalista, a trzy produkty różnią się od siebie. Afinitor jest rozpoczynany i nadzorowany przez lekarza doświadczonego w leczeniu przeciwnowotworowym. Votubia jest rozpoczynany przez lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia guzowatego i w terapeutycznym monitorowaniu leków. Certican jest rozpoczynany i prowadzony pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w immunosupresji po przeszczepieniu narządów, którzy mogą monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Wszystkie przyjmuje się doustnie o tych samych porach każdego dnia. Tabletki Afinitor i Votubia połyka się w całości, popijając szklanką wody, zawsze w ten sam sposób — z posiłkiem albo bez posiłku — i nie należy ich żuć ani kruszyć.

Afinitor: wskazania w nowotworach

• Dawka: 10 mg raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia (dostępne są tabletki 2,5 mg, 5 mg i 10 mg). W raku piersi stosuje się go w skojarzeniu z eksemestanem.
• Czas leczenia: tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną, lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Afinitor: modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych

Reakcje stopnia 1 zwykle nie wymagają modyfikacji. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, wynosi ona 5 mg na dobę i nie wolno jej zmniejszać bardziej.

• Niezakaźne pneumonitis: stopień 2 — rozważyć przerwanie leczenia do czasu poprawy objawów do stopnia 1, wznowić od 5 mg na dobę i przerwać leczenie, jeśli w ciągu 4 tygodni nie nastąpi poprawa. Stopień 3 — przerwać do stopnia 1, rozważyć wznowienie od 5 mg na dobę i rozważyć zakończenie leczenia, jeśli stopień 3 nawróci. Stopień 4 — zakończyć leczenie.
• Zapalenie jamy ustnej: stopień 2 — przerwać do stopnia 1 i wznowić w tej samej dawce, lecz w dawce 5 mg na dobę, jeśli stopień 2 nawróci. Stopień 3 — przerwać do stopnia 1 i wznowić w dawce 5 mg na dobę. Stopień 4 — zakończyć leczenie.
• Inne toksyczności niehematologiczne (z wyłączeniem zdarzeń metabolicznych): stopień 2 — bez zmian, jeśli jest tolerowany; jeśli nie jest tolerowany, przerwać do stopnia 1 i wznowić w tej samej dawce, lecz w dawce 5 mg na dobę, jeśli nawróci. Stopień 3 — przerwać do stopnia 1, rozważyć wznowienie od 5 mg na dobę i rozważyć zakończenie leczenia, jeśli stopień 3 nawróci. Stopień 4 — zakończyć leczenie.
• Zdarzenia metaboliczne (na przykład hiperglikemia, dyslipidemia): stopień 2 — bez zmian. Stopień 3 — przerwać i wznowić w dawce 5 mg na dobę. Stopień 4 — zakończyć leczenie.
• Małopłytkowość: stopień 2 (płytki krwi od 50 do poniżej 75 × 10⁹/l) — przerwać do osiągnięcia co najmniej 75 × 10⁹/l i wznowić w tej samej dawce. Stopień 3–4 (poniżej 50 × 10⁹/l) — przerwać do osiągnięcia co najmniej 75 × 10⁹/l i wznowić w dawce 5 mg na dobę.
• Neutropenia: stopień 2 (co najmniej 1 × 10⁹/l) — bez zmian. Stopień 3 (od 0,5 do poniżej 1 × 10⁹/l) — przerwać do osiągnięcia co najmniej 1 × 10⁹/l i wznowić w tej samej dawce. Stopień 4 (poniżej 0,5 × 10⁹/l) — przerwać do osiągnięcia co najmniej 1 × 10⁹/l i wznowić w dawce 5 mg na dobę.
• Neutropenia z gorączką: stopień 3 — przerwać do czasu, aż neutrofile osiągną co najmniej 1,25 × 10⁹/l i nie będzie gorączki, a następnie wznowić w dawce 5 mg na dobę. Stopień 4 — zakończyć leczenie.

Afinitor: szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): nie jest wymagana modyfikacja dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagana modyfikacja dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (Child-Pugh A) 7,5 mg na dobę; umiarkowane (Child-Pugh B) 5 mg na dobę; ciężkie (Child-Pugh C) tylko jeśli korzyść przewyższa ryzyko, i wtedy nie więcej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę modyfikuje się, jeśli zmieni się klasa w skali Child-Pugh.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w wieku od 0 do 18 lat.

Votubia: naczyniakomięśniakotłuszczak nerki

10 mg raz na dobę, kontynuowane tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną, lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Oznaczanie stężeń ewerolimusu we krwi jest możliwe po rozpoczęciu lub zmianie induktora albo inhibitora CYP3A4 lub po każdej zmianie stanu czynności wątroby.

Votubia: SEGA

• Dawka początkowa: dawkowanie dobiera się indywidualnie na podstawie powierzchni ciała (BSA, obliczanej według wzoru Duboisa). Zalecana dawka początkowa wynosi 4,5 mg/m² raz na dobę, a 7 mg/m² dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 3 lat. Aby uzyskać dawkę, można łączyć tabletki o różnej mocy.
• Zwiększanie dawki: stężenie minimalne we krwi pełnej mierzy się co najmniej 1 tydzień po rozpoczęciu leczenia, a dawkę dostosowuje się do stężenia minimalnego 5–15 ng/ml, co 2,5 mg. Nowa dawka to dawka bieżąca pomnożona przez stężenie docelowe i podzielona przez stężenie bieżące, zaokrąglona do najbliższej dostępnej mocy tabletek.
• Kontrola: objętość SEGA ocenia się około 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia. Gdy dawka jest stabilna, stężenia minimalne kontroluje się co 3–6 miesięcy u pacjentów ze zmieniającym się BSA lub co 6–12 miesięcy u pacjentów ze stabilnym BSA. Leczenie kontynuuje się tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną, lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Wymagane jest terapeutyczne monitorowanie leku: stężenia minimalne kontroluje się również co najmniej 1 tydzień po każdej zmianie dawki lub postaci farmaceutycznej, po rozpoczęciu lub zmianie inhibitorów CYP3A4 lub po każdej zmianie stanu czynności wątroby oraz 2–4 tygodnie po rozpoczęciu lub zmianie induktorów CYP3A4. W miarę możliwości należy stosować tę samą metodę oznaczania i to samo laboratorium.

Votubia: modyfikacje, postaci farmaceutyczne i szczególne grupy pacjentów

• Działania niepożądane: zasady oparte na stopniu nasilenia są takie, jak podano dla produktu Afinitor, z tą różnicą, że leczenie wznawia się w dawce około 50% mniejszej niż poprzednia dawka dobowa. Jeśli jest ona mniejsza niż najmniejsza moc, można rozważyć podawanie co drugi dzień.
• Postaci farmaceutyczne: Votubia jest dostępny w postaci tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie są one wymienne i nie wolno ich łączyć w celu uzyskania dawki; przy zmianie postaci dawkę ustala się na najbliższą moc w miligramach, a stężenie minimalne kontroluje się co najmniej 1 tydzień później. Pacjenci z SEGA, którzy nie mogą połykać tabletek, mogą rozmieszać tabletki w około 30 ml wody do całkowitego rozproszenia (około 7 minut) i wypić natychmiast, a następnie przepłukać pozostałość taką samą ilością wody.
• Zaburzenia czynności wątroby, naczyniakomięśniakotłuszczak nerki: łagodne (Child-Pugh A) 7,5 mg na dobę; umiarkowane (B) 5 mg na dobę; ciężkie (C) tylko jeśli korzyść przewyższa ryzyko i nie więcej niż 2,5 mg na dobę.
• Zaburzenia czynności wątroby, SEGA: niezalecane poniżej 18 lat. Od 18 lat 75% (łagodne), 50% (umiarkowane) lub co najwyżej 25% (ciężkie, tylko jeśli korzyść przewyższa ryzyko) dawki początkowej opartej na BSA.
• Osoby w podeszłym wieku i zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagana modyfikacja dawki.
• Dzieci: nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki u dzieci w wieku poniżej 1 roku z SEGA, ani skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci z naczyniakomięśniakotłuszczakiem bez SEGA. Badania kliniczne nie wykazały wpływu na wzrost ani rozwój w okresie dojrzewania.
• Pominięcie dawki (Afinitor i Votubia): nie przyjmować dodatkowej dawki; następną przepisaną dawkę przyjąć jak zwykle.

Certican: przeszczepianie

• Przeszczepienie nerki i serca: dawka początkowa 0,75 mg dwa razy na dobę z cyklosporyną w postaci mikroemulsji, podawana jak najszybciej po przeszczepieniu.
• Przeszczepienie wątroby: 1,0 mg dwa razy na dobę z takrolimusem, przy czym pierwszą dawkę podaje się około 4 tygodnie po przeszczepieniu.
• Sposób przyjmowania: wyłącznie podanie doustne; dawkę dobową dzieli się na dwie, przyjmuje z posiłkiem lub bez posiłku, ale zawsze w ten sam sposób, oraz o tej samej porze co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus. Tabletki połyka się w całości, popijając szklanką wody, i nie dzieli się ich przed użyciem. Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, istnieją tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz ich SmPC).

Certican: monitorowanie stężeń we krwi i modyfikacja dawki

• Dawki dostosowuje się w odstępach 4–5 dni na podstawie stężeń we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi, zmian w jednocześnie stosowanych lekach i stanu klinicznego.
• Certican ma wąski margines terapeutyczny i zaleca się rutynowe monitorowanie stężeń minimalnych ewerolimusu we krwi pełnej. Pacjenci ze stężeniem minimalnym wynoszącym co najmniej 3,0 ng/ml mieli mniej potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby niż pacjenci ze stężeniem poniżej 3,0 ng/ml. Zalecana górna granica wynosi 8 ng/ml, a ekspozycji powyżej 12 ng/ml nie badano (zakresy oparte na metodzie chromatograficznej).
• Monitorowanie jest najważniejsze w zaburzeniach czynności wątroby, przy silnych inhibitorach lub induktorach CYP3A4, przy zmianie postaci leku i gdy dawka cyklosporyny jest wyraźnie zmniejszona. Stężenia ewerolimusu mogą się zmniejszyć, jeśli stężenia minimalne cyklosporyny spadną poniżej 50 ng/ml.
• Przeszczepienie nerki: Certicanu nie należy stosować długotrwale z cyklosporyną w pełnej dawce. Zmniejszanie dawki cyklosporyny rozpoczyna się natychmiast po przeszczepieniu, z docelowymi stężeniami minimalnymi we krwi pełnej 100–200 ng/ml w 1. miesiącu, 75–150 ng/ml w 2.–3. miesiącu, 50–100 ng/ml w 4.–5. miesiącu i 25–50 ng/ml w 6.–12. miesiącu. Przed każdym zmniejszeniem dawki stężenie minimalne ewerolimusu w stanie stacjonarnym musi wynosić co najmniej 3 ng/ml. Dane dotyczące stężeń poniżej 50 ng/ml są ograniczone; jeśli pacjent nie toleruje zmniejszonej dawki cyklosporyny, należy ponownie rozważyć kontynuację leczenia produktem Certican.
• Przeszczepienie serca: w leczeniu podtrzymującym cyklosporynę zmniejsza się do najmniejszej tolerowanej dawki w celu poprawy czynności nerek. Schemat leczenia weryfikuje się, jeśli czynność nerek stopniowo się pogarsza lub obliczony klirens kreatyniny spada poniżej 60 ml/min. Stężenie minimalne ewerolimusu przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny musi wynosić co najmniej 3 ng/ml.
• Przeszczepienie wątroby: ekspozycję na takrolimus zmniejsza się, aby ograniczyć nefrotoksyczność inhibitora kalcyneuryny, rozpoczynając około 3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia produktem Certican, dążąc do stężeń minimalnych takrolimusu 3–5 ng/ml. Całkowite odstawienie takrolimusu wiązało się z większą liczbą ostrych odrzuceń w badaniu kontrolowanym, a Certican nie był oceniany z takrolimusem w pełnej dawce w badaniach kontrolowanych.

Certican: szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: stężenia minimalne monitoruje się ściśle, a dawki zmniejsza do około dwóch trzecich zwykłej dawki w łagodnych zaburzeniach (Child-Pugh A), około połowy w umiarkowanych (B) i około jednej trzeciej w ciężkich (C). Zmniejszone dawki dwa razy na dobę wynoszą po przeszczepieniu nerki i serca 0,75 mg (prawidłowa czynność wątroby), 0,5 mg (łagodne), 0,5 mg (umiarkowane) i 0,25 mg (ciężkie); po przeszczepieniu wątroby 1 mg, 0,75 mg, 0,5 mg i 0,5 mg. Po rozpoczęciu leczenia lub modyfikacji dawki stężenia minimalne kontroluje się co 4–5 dni, aż dwie kolejne wartości będą stabilne, ponieważ dłuższy okres półtrwania opóźnia osiągnięcie stanu stacjonarnego; stężenia minimalne powinny znajdować się najlepiej w górnej części zakresu 3–8 ng/ml.
• Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagana modyfikacja dawki.
• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): doświadczenie kliniczne jest ograniczone; nie stwierdzono wyraźnej różnicy w farmakokinetyce w wieku 65–70 lat.
• Pacjenci czarnoskórzy: potwierdzone biopsją ostre odrzucenie występowało istotnie częściej u czarnoskórych pacjentów po przeszczepieniu nerki, a informacji o tym, że może być potrzebna większa dawka, jest niewiele. Dane są niewystarczające do sformułowania szczegółowych zaleceń.
• Dzieci: Certicanu nie należy stosować w pediatrycznym przeszczepianiu nerki i wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w pediatrycznym przeszczepianiu serca.

Niezakaźne pneumonitis

Niezakaźne pneumonitis (w tym śródmiąższowa choroba płuc) jest efektem klasy pochodnych rapamycyny i często zgłaszano je podczas stosowania produktu Afinitor; niektóre przypadki były ciężkie i rzadko kończyły się zgonem. Należy je brać pod uwagę u pacjentów z niespecyficznymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak hipoksja, wysięk w opłucnej, kaszel lub duszność, po wykluczeniu przyczyn zakaźnych, nowotworowych i innych, a zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP), należy wykluczyć. Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać nowe lub nasilające się objawy ze strony układu oddechowego. Osoby ze zmianami radiologicznymi, ale z niewielkimi objawami lub bez objawów, mogą kontynuować leczenie bez zmiany dawki; kortykosteroidy mogą być wskazane przy objawach umiarkowanych (stopień 2) lub ciężkich (stopień 3), a profilaktykę PJP można rozważyć, jeśli konieczne są kortykosteroidy. Śródmiąższową chorobę płuc zgłaszano także podczas stosowania produktu Certican; zwykle ustępuje po odstawieniu leku, ale zdarzały się przypadki zakończone zgonem.

Zakażenia

Ewerolimus działa immunosupresyjnie i może predysponować do zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych, w tym wywołanych przez patogeny oportunistyczne. Opisywano zakażenia miejscowe i uogólnione, w tym zapalenie płuc, inwazyjne zakażenia grzybicze (aspergiloza, kandydoza, PJP) i reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B; niektóre były ciężkie, prowadziły do posocznicy lub niewydolności oddechowej albo wątroby, a niektóre zakończyły się zgonem. Istniejące zakażenia należy wyleczyć i doprowadzić do ich ustąpienia przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci i lekarze powinni zwracać uwagę na objawy zakażenia, szybko je leczyć i rozważyć przerwanie lub zakończenie stosowania ewerolimusu. Inwazyjne uogólnione zakażenie grzybicze wymaga niezwłocznego, trwałego odstawienia leku i leczenia przeciwgrzybiczego. Profilaktykę PJP należy rozważyć, jeśli z ewerolimusem stosuje się kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne.

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

Obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, duszność, uderzenia gorąca, ból w klatce piersiowej i obrzęk naczynioruchowy (obrzęk dróg oddechowych lub języka). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE ryzyko obrzęku naczynioruchowego może być większe.

Zapalenie jamy ustnej

Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jest najczęściej zgłaszaną reakcją podczas stosowania produktu Afinitor i występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni. Jednoramienne badanie u kobiet po menopauzie z rakiem piersi sugerowało, że płukanie jamy ustnej roztworem kortykosteroidu niezawierającym alkoholu w ciągu pierwszych 8 tygodni może zmniejszyć jego częstość i nasilenie. Należy unikać produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod lub pochodne tymianku, ponieważ mogą je nasilać. Zakażenia grzybicze należy wykrywać i leczyć, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki zawierające steroidy; nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, chyba że rozpoznano zakażenie grzybicze.

Monitorowanie: czynność nerek, glukoza, lipidy i morfologia krwi

W przypadku produktu Afinitor czynność nerek (azot mocznikowy we krwi, białko w moczu lub kreatynina w surowicy), glukozę we krwi na czczo, cholesterol i triglicerydy oraz pełną morfologię krwi kontroluje się przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo. Glukozę kontroluje się częściej przy stosowaniu innych leków, które ją zwiększają, a kontrolę glikemii należy w miarę możliwości zoptymalizować wcześniej. Obserwowano niewydolność nerek, w tym przypadki ostre i zakończone zgonem, zwłaszcza u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Po przeszczepieniu regularnie monitoruje się czynność nerek, glukozę we krwi i lipidy w surowicy; Certican zwiększa ryzyko nowo rozpoznanej cukrzycy oraz wysokiego stężenia cholesterolu i triglicerydów, a pacjentów przyjmujących statyny lub fibraty obserwuje się w kierunku rabdomiolizy.

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na ewerolimus jest większa w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Produkt Afinitor jest zalecany w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko, a żadne kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa lub skuteczności nie uzasadniają modyfikacji dawki w celu postępowania z działaniami niepożądanymi u tych pacjentów. Produktu Votubia nie zaleca się w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (Child-Pugh C) od 18. roku życia, chyba że korzyść przewyższa ryzyko, ani u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z SEGA i jakimikolwiek zaburzeniami czynności wątroby.

Szczepienia

W czasie leczenia należy unikać szczepionek żywych, a szczepienie może być mniej skuteczne. Przykładami szczepionek żywych są donosowa szczepionka przeciw grypie oraz szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG, szczepionki przeciw żółtej gorączce, ospie wietrznej i doustna szczepionka przeciw durowi brzusznemu (Ty21a). U dzieci z SEGA, które nie wymagają natychmiastowego leczenia, zaleca się ukończenie zalecanego dziecięcego cyklu szczepień żywymi szczepionkami wirusowymi przed rozpoczęciem stosowania produktu Votubia, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Gojenie się ran i zabiegi chirurgiczne

Zaburzenia gojenia się ran są efektem klasy pochodnych rapamycyny, dlatego ewerolimus stosuje się ostrożnie w okresie okołooperacyjnym. U pacjentów po przeszczepieniu Certican może pogarszać gojenie się ran, prowadząc do rozejścia się rany, zbiorników płynu i zakażenia rany, które mogą wymagać dalszych zabiegów chirurgicznych. Torbiel chłonna jest najczęściej zgłaszanym efektem u biorców przeszczepu nerki i występuje częściej przy wyższym wskaźniku masy ciała; wysięki w osierdziu i opłucnej występują częściej u biorców przeszczepu serca, a przepukliny w bliźnie pooperacyjnej u biorców przeszczepu wątroby.

Radioterapia

Zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc, popromienne uszkodzenie skóry), w tym przypadki zakończone zgonem, gdy ewerolimus przyjmowano w trakcie radioterapii lub krótko po niej, dlatego należy zachować ostrożność, gdy oba leczenia następują blisko siebie w czasie. Zespół wznowienia reakcji popromiennej występował u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali radioterapię; należy rozważyć przerwanie lub zakończenie stosowania ewerolimusu.

Guzy neuroendokrynne (Afinitor)

• Czynnościowe guzy rakowiaka: w badaniu produktu Afinitor z oktreotydem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo z oktreotydem o przedłużonym uwalnianiu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (przeżycie wolne od progresji), a analiza okresowa przeżycia całkowitego liczbowo przemawiała na korzyść placebo. Dlatego nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w czynnościowych guzach rakowiaka.
• Guzy neuroendokrynne pochodzenia żołądkowo-jelitowego lub płucnego z dobrymi czynnikami rokowniczymi: w przypadku guzów niefunkcjonujących z, na przykład, pierwotnym umiejscowieniem w jelicie krętym i prawidłowym stężeniem chromograniny A lub bez zajęcia kości przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest indywidualna ocena korzyści i ryzyka, ponieważ dowody korzyści w podgrupie z guzem w jelicie krętym były ograniczone.

Przeszczepianie (Certican)

• Immunosupresja: Certican stosowano z cyklosporyną w postaci mikroemulsji, bazyliksymabem lub takrolimusem i kortykosteroidami. Inne skojarzenia nie były wystarczająco badane, a Certican nie był wystarczająco badany u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym.
• Indukcja króliczą globuliną antytymocytarną: zaleca się ścisłą ostrożność w przypadku schematu obejmującego taką indukcję oraz Certican, cyklosporynę i steroidy. W badaniu dotyczącym przeszczepienia serca ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem, w pierwszych trzech miesiącach występowały częściej u pacjentów, którzy ją otrzymali.
• Ciężkie i oportunistyczne zakażenia: obejmują nefropatię związaną z wirusem BK oraz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię związaną z wirusem JC, które należy brać pod uwagę przy pogorszeniu czynności nerek lub pojawieniu się objawów neurologicznych. Zgłaszano zakażenia zakończone zgonem i posocznicę. W badaniach zalecano profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii i cytomegalowirusa, głównie u pacjentów o większym ryzyku.
• Czynność nerek i białkomocz: przy pełnej dawce cyklosporyny Certican zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek, dlatego wymagane są zmniejszone dawki cyklosporyny. Białkomocz jest bardziej prawdopodobny przy wyższych stężeniach ewerolimusu; u pacjentów po przeszczepieniu nerki z łagodnym białkomoczem nasilił się po zastąpieniu inhibitora kalcyneuryny produktem Certican i był odwracalny po powrocie do inhibitora. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności takiej zmiany.
• Zakrzepica przeszczepionej nerki: zgłaszano zwiększone ryzyko zakrzepicy tętniczej i żylnej nerki prowadzącej do utraty przeszczepu, głównie w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu.
• Mikroangiopatia zakrzepowa: stosowany z inhibitorem kalcyneuryny Certican może zwiększać ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej, plamicy zakrzepowej małopłytkowej lub zespołu hemolityczno-mocznicowego wywołanych przez inhibitor kalcyneuryny.
• Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe: immunosupresja zwiększa ryzyko, zwłaszcza raka skóry. Ryzyko wydaje się związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji, a nie z jednym lekiem. Skórę należy regularnie kontrolować, a pacjenci powinni ograniczać ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV oraz stosować odpowiednie kremy z filtrem.
• Inne kwestie: obrzęk naczynioruchowy występował głównie przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE; leki immunosupresyjne mogą osłabiać odpowiedź na szczepienia i należy unikać szczepionek żywych; niepłodność u mężczyzn jest potencjalnym ryzykiem przy długotrwałym leczeniu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Afinitor lub Votubia oraz do 8 tygodni po jego zakończeniu. W przypadku produktu Certican zaleca się skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 8 tygodni po nim. Pacjentom płci męskiej przyjmującym Afinitor lub Votubia nie należy zabraniać starań o dziecko.
• Ciąża: brak odpowiednich danych. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczność i fetotoksyczność, a ryzyko dla ludzi jest nieznane. Produktów Afinitor i Votubia nie zaleca się w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji; produktu Certican nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że potencjalna korzyść przewyższa możliwe ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego, ale u szczurów przenika łatwo. Kobiety przyjmujące Afinitor lub Votubia nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po ostatniej dawce; kobiety przyjmujące Certican nie powinny karmić piersią.
• Płodność: potencjalny wpływ na niepłodność jest nieznany, ale obserwowano wtórny brak miesiączki z zaburzeniem równowagi hormonu luteinizującego i folikulotropowego, a wyniki badań nieklinicznych sugerują, że płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona. W przypadku inhibitorów mTOR w piśmiennictwie opisywano odwracalną oligospermię i azoospermię.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę (74 mg, 149 mg lub 297 mg w tabletce Afinitor 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Afinitor i Votubia mają niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; pacjenci odczuwający zmęczenie powinni zachować ostrożność. Certican nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ.

Tabletki Afinitor i Votubia: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Tabletki Certican nie wymagają specjalnej temperatury. Wszystkie trzy przechowuje się w oryginalnym opakowaniu (blistrze), aby chronić je przed światłem i wilgocią, w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Tabletek ewerolimusu nie przechowuje się w lodówce i nie wymagają one łańcucha chłodniczego.

3 lata dla tabletek Afinitor, Votubia i Certican. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Afinitor podlega ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (załącznik II B do jego SmPC) i jest rozpoczynany i nadzorowany przez lekarza doświadczonego w leczeniu przeciwnowotworowym. Votubia jest rozpoczynany przez lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia guzowatego i w terapeutycznym monitorowaniu leków, a Certican przez lekarza doświadczonego w immunosupresji po przeszczepieniu, który może monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Wszystkie trzy są tabletkami doustnymi przyjmowanymi w domu, dlatego dostarcza się je na receptę pacjentowi albo leczącej go klinice lub ośrodkowi transplantacyjnemu.