Évérolimus

L’évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères), une sérine-thréonine kinase hyperactive dans de nombreux cancers et qui stimule la prolifération des cellules immunitaires. C’est un dérivé de la rapamycine. La même substance active est commercialisée sous la forme de trois médicaments aux indications, doses et surveillances différentes : Afinitor (cancer), Votubia (sclérose tubéreuse de Bourneville) et Certican (transplantation). Ils sont décrits séparément ci-dessous.

Mécanisme d’action

• Complexe avec FKBP-12 : l’évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12. Le complexe inhibe le complexe 1 de mTOR (mTORC1), qui contrôle la croissance cellulaire.
• Synthèse des protéines et cycle cellulaire : le blocage de mTORC1 diminue l’activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et de la protéine de liaison du facteur d’élongation eucaryote 4E (4EBP-1). Celles-ci régulent des protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l’angiogenèse et la glycolyse, de sorte que les cellules cessent de passer de la phase G1 à la phase S et que la croissance s’arrête.
• Vascularisation de la tumeur : l’évérolimus réduit l’expression du facteur induit par l’hypoxie et du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Il inhibe la croissance et la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins, et il a réduit la glycolyse dans les tumeurs solides lors d’études en laboratoire et chez l’animal.
• Cancer du sein : on pense que S6K1 phosphoryle le domaine de fonction d’activation 1 du récepteur des œstrogènes, responsable de l’activation du récepteur indépendante du ligand.
• Sclérose tubéreuse de Bourneville : la perte de fonction de TSC1 ou de TSC2 laisse la signalisation de mTOR hyperactive. Les indications de Votubia reposent sur la variation du volume de l’angiomyolipome ou du SEGA.
• Transplantation : le même blocage de mTOR supprime la prolifération des lymphocytes T induite par les cytokines. Certican est donc utilisé avec un inhibiteur de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) et des corticoïdes.
• Métabolites : les principaux métabolites circulants sont environ 100 fois moins actifs que l’évérolimus, qui assure l’essentiel de l’activité pharmacologique.

Pharmacocinétique

• Absorption : les pics de concentration sanguine surviennent environ 1–2 heures après une dose (médiane de 1 heure chez les patients cancéreux prenant 5 ou 10 mg à jeun ou avec une collation légère sans graisses). Le pic et l’exposition sont proportionnels à la dose entre 5 et 10 mg. L’état d’équilibre est atteint en 2 semaines avec une prise quotidienne unique chez les patients cancéreux ; chez les patients transplantés avec deux prises par jour, il est atteint au jour 4, avec des concentrations sanguines de 2 à 3 fois celles de la première dose.
• Aliments : chez des sujets sains, un repas riche en graisses a réduit l’ASC de 10 mg de 22 % et le pic de 54 %, et un repas pauvre en graisses de 32 % et 42 % ; la partie tardive de la courbe de concentration n’a pas été modifiée. Pour les comprimés de Certican, un repas riche en graisses a réduit le pic de 60 % et l’ASC de 16 %, de sorte que les comprimés sont pris de façon constante, toujours avec ou toujours sans nourriture.
• Distribution : le rapport sang/plasma dépend de la concentration (17–73 % pour 5–5 000 ng/ml), et environ 20 % de la concentration dans le sang total se trouve dans le plasma chez les patients cancéreux prenant 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 74 % chez les sujets sains et en cas d’insuffisance hépatique modérée. Dans les tumeurs solides avancées, le volume de distribution apparent était de 191 l (central) et de 517 l (périphérique) ; chez les patients greffés rénaux en traitement d’entretien, il était de 342 ± 107 l en phase terminale.
• Métabolisme : l’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P et constitue le principal composant circulant dans le sang. Six métabolites principaux ont été identifiés : trois monohydroxylés, deux produits hydrolytiques à cycle ouvert et un conjugué de phosphatidylcholine.
• Élimination : demi-vie moyenne d’environ 30 heures chez les patients cancéreux (clairance orale de 24,5 l/h à 10 mg par jour) et de 28 ± 7 heures chez les patients transplantés (clairance orale de 8,8 l/h). Après une dose radiomarquée chez des patients transplantés prenant de la ciclosporine, 80 % de la radioactivité se trouvait dans les fèces et 5 % dans les urines ; aucun médicament inchangé n’a été retrouvé dans l’une ou l’autre.
• Insuffisance hépatique : l’exposition augmente avec la classe de Child-Pugh. Dans une étude, l’ASC était multipliée par 1,6, 3,3 et 3,6 en cas d’insuffisance légère, modérée et sévère ; dans les données de transplantation, la demi-vie était de 52, 59 et 78 heures, ce qui retarde l’état d’équilibre. Les doses sont réduites en conséquence (voir Administration et posologie).
• Fonction rénale, âge et origine ethnique : la clairance de la créatinine (25–178 ml/min chez les patients cancéreux, 11–107 ml/min après transplantation) et l’âge (27–85 ans chez les patients cancéreux) n’ont pas modifié significativement la clairance. La clairance est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique similaire et, en moyenne, supérieure de 20 % chez les patients transplantés noirs.

Afinitor — cancer (autorisation centralisée)

• Cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs : maladie HER2/neu négative, en association avec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique après récidive ou progression sous inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase.
• Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique : tumeurs non résécables ou métastatiques, bien ou moyennement différenciées, chez l’adulte avec maladie évolutive.
• Tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire : tumeurs non résécables ou métastatiques, bien différenciées (grade 1 ou grade 2), non fonctionnelles, chez l’adulte avec maladie évolutive.
• Carcinome à cellules rénales : patients atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement ciblant le VEGF.

Votubia — sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) (autorisation centralisée)

• Angiomyolipome rénal associé à la STB : adultes à risque de complications (selon des facteurs tels que la taille de la tumeur, la présence d’un anévrisme ou des tumeurs multiples ou bilatérales) qui ne nécessitent pas de chirurgie immédiate. Les données reposent sur la variation de la somme des volumes des angiomyolipomes.
• Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à la STB : adultes et patients pédiatriques nécessitant une intervention thérapeutique mais ne relevant pas d’un traitement chirurgical. Les données reposent sur la variation du volume du SEGA ; aucun autre bénéfice clinique, comme l’amélioration des symptômes liés à la maladie, n’a été démontré.

Certican — transplantation (autorisation nationale)

• Transplantation rénale et cardiaque : prévention du rejet d’organe chez les adultes à risque immunologique faible à modéré recevant une greffe allogénique rénale ou cardiaque. Certican est utilisé en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.
• Transplantation hépatique : prévention du rejet d’organe chez les adultes recevant une greffe de foie. Certican est utilisé en association avec le tacrolimus et des corticoïdes.

• Hypersensibilité à l’évérolimus, à d’autres dérivés de la rapamycine (par exemple le sirolimus) ou à l’un des excipients (Afinitor, Votubia et Certican).

Le profil d’effets indésirables diffère selon le produit et la maladie. Les fréquences ci-dessous proviennent du RCP d’Afinitor (données regroupées de 2 879 patients dans onze études sur le cancer), du RCP de Votubia (612 patients dans des études sur la sclérose tubéreuse de Bourneville, dont 409 de moins de 18 ans) et du RCP de Certican (études contrôlées de 12 mois chez des receveurs adultes de greffe).

Afinitor (cancer)

Les réactions les plus fréquentes (≥1/10), par ordre décroissant, étaient la stomatite, l’éruption cutanée, la fatigue, la diarrhée, les infections, les nausées, la diminution de l’appétit, l’anémie, la dysgueusie, la pneumopathie, les œdèmes périphériques, l’hyperglycémie, l’asthénie, le prurit, la perte de poids, l’hypercholestérolémie, l’épistaxis, la toux et les céphalées. Les réactions de grade 3–4 les plus fréquentes (≥1/100 à <1/10) étaient la stomatite, l’anémie, l’hyperglycémie, les infections, la fatigue, la diarrhée, la pneumopathie, l’asthénie, la thrombopénie, la neutropénie, la dyspnée, la protéinurie, la lymphopénie, l’hémorragie, l’hypophosphatémie, l’éruption cutanée, l’hypertension, la pneumonie, l’élévation des ALAT et des ASAT, et le diabète.

Très fréquents (≥1/10) : infections, anémie, diminution de l’appétit, hyperglycémie, hypercholestérolémie, dysgueusie, céphalées, pneumopathie, épistaxis, toux, stomatite, diarrhée, nausées, éruption cutanée, prurit, fatigue, asthénie, œdème périphérique, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie, diabète, hyperlipidémie, hypokaliémie, déshydratation, hypocalcémie, insomnie, œdème des paupières, hémorragie, hypertension, lymphœdème, dyspnée, vomissements, sécheresse buccale, douleur abdominale, inflammation des muqueuses, douleur buccale, dyspepsie, dysphagie, élévation de l’ASAT et de l’ALAT, sécheresse cutanée, atteinte des ongles, alopécie légère, acné, érythème, onychoclasie, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, lésion cutanée, arthralgie, protéinurie, élévation de la créatininémie, insuffisance rénale, menstruations irrégulières, fièvre.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pancytopénie, hypersensibilité, agueusie, conjonctivite, insuffisance cardiaque congestive, bouffées de chaleur, thrombose veineuse profonde, hémoptysie, embolie pulmonaire, augmentation de la miction diurne, insuffisance rénale aiguë, aménorrhée, douleur thoracique non cardiaque, retard de cicatrisation.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : aplasie pure de la lignée rouge, syndrome de détresse respiratoire aiguë, angiœdème.

Fréquence indéterminée : syndrome de rappel d’irradiation et potentialisation de la réaction aux radiations.

Les réactions graves importantes sont la pneumopathie non infectieuse (certains cas sévères, rarement mortels), les infections graves et opportunistes, y compris la réactivation de l’hépatite B (certaines mortelles), l’insuffisance rénale, y compris des cas aigus et mortels, l’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, l’angiœdème et les réactions sévères aux radiations.

Votubia (sclérose tubéreuse de Bourneville)

Les réactions les plus fréquentes (≥1/10), par ordre décroissant, étaient la stomatite, la fièvre, la rhinopharyngite, la diarrhée, l’infection des voies respiratoires supérieures, les vomissements, la toux, l’éruption cutanée, les céphalées, l’aménorrhée, l’acné, la pneumonie, l’infection des voies urinaires, la sinusite, les menstruations irrégulières, la pharyngite, la diminution de l’appétit, la fatigue, l’hypercholestérolémie et l’hypertension. Les réactions de grade 3–4 chez au moins 1 % des patients étaient la pneumonie, la stomatite, l’aménorrhée, la neutropénie, la fièvre, les menstruations irrégulières, l’hypophosphatémie, la diarrhée et la cellulite.

Très fréquents (≥1/10) : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, infection des voies urinaires, sinusite, pharyngite, diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, céphalées, hypertension, toux, stomatite, diarrhée, vomissements, éruption cutanée, acné, aménorrhée, menstruations irrégulières, fièvre, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : otite moyenne, cellulite, pharyngite streptococcique, gastro-entérite virale, gingivite, anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, lymphopénie, hypersensibilité, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie, insomnie, agressivité, irritabilité, lymphœdème, épistaxis, pneumopathie, constipation, nausées, douleur abdominale, flatulence, douleur buccale, gastrite, sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme, prurit, alopécie, protéinurie, ménorragie, kyste ovarien, hémorragie vaginale, élévation de la lactate déshydrogénase, élévation de l’hormone lutéinisante, perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : zona, sepsis, bronchite virale, dysgueusie, angiœdème, rhabdomyolyse, retard de menstruations, élévation de l’hormone folliculostimulante.

Fréquence indéterminée : syndrome de rappel d’irradiation et potentialisation de la réaction aux radiations (identifiés après la commercialisation).

Les fréquences des troubles menstruels sont fondées sur des femmes âgées de 10 à 55 ans sous traitement. Les infections étaient plus fréquentes et plus sévères chez les enfants de moins de 6 ans : des infections de grade 3–4 sont survenues chez 36 % (49 sur 137) des moins de 6 ans, 19 % (53 sur 272) des 6 ans à moins de 18 ans et 13 % (27 sur 203) des 18 ans ou plus, et deux infections mortelles sont survenues parmi 409 patients de moins de 18 ans. Une réactivation grave de l’hépatite B (y compris des cas mortels), une insuffisance rénale, des hémorragies et une pneumonie à Pneumocystis jirovecii ont également été associées à l’évérolimus.

Certican (transplantation)

Les réactions les plus fréquentes sont les infections, l’anémie, l’hyperlipidémie, le diabète de novo, l’insomnie, les céphalées, l’hypertension, la toux, la constipation, les nausées, l’œdème périphérique et le retard de cicatrisation (y compris l’épanchement pleural et péricardique). La créatinine sérique a augmenté plus souvent avec la ciclosporine à pleine dose qu’avec des doses réduites.

Très fréquents (≥1/10) : infections virales, bactériennes et fongiques, infections des voies respiratoires supérieures et inférieures et du poumon, dont la pneumonie, infections des voies urinaires, leucopénie, anémie ou érythropénie, thrombopénie, hyperlipidémie (cholestérol et triglycérides), diabète de novo, hypokaliémie, insomnie, anxiété, céphalées, épanchement péricardique, hypertension, événements thromboemboliques veineux, épanchement pleural, toux, dyspnée, douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements, œdème périphérique, douleur, retard de cicatrisation, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, infection de la plaie, tumeurs malignes ou non précisées, néoplasmes cutanés malins et non précisés, pancytopénie, microangiopathie thrombotique (y compris le purpura thrombotique thrombocytopénique et le syndrome hémolytique et urémique), tachycardie, lymphocèle, épistaxis, thrombose du greffon rénal, pancréatite, stomatite ou ulcération buccale, douleur oropharyngée, angiœdème, acné, éruption cutanée, myalgie, arthralgie, protéinurie, nécrose tubulaire rénale, dysfonction érectile, troubles menstruels (y compris aménorrhée et ménorragie), éventration, anomalies des enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, ASAT, ALAT).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : lymphomes et syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation, hypogonadisme masculin (baisse de la testostérone, hausse de l’hormone lutéinisante et de l’hormone folliculostimulante), pneumopathie interstitielle, hépatite non infectieuse, ictère, kyste ovarien.

Fréquence indéterminée (après commercialisation) : carence en fer, vascularite leucocytoclasique, lymphœdème, protéinose alvéolaire pulmonaire, érythrodermie.

Certaines réactions dépendent du type de greffe : l’épanchement péricardique a été observé en transplantation cardiaque, la lymphocèle en transplantation rénale et cardiaque, et la nécrose tubulaire rénale en transplantation rénale, tandis que l’angiœdème est survenu surtout chez des patients prenant aussi des inhibiteurs de l’ECA. Parmi 3 256 patients suivis pendant au moins un an dans des études contrôlées, 3,1 % ont développé une tumeur maligne (1,0 % de cancer de la peau et 0,60 % de lymphome ou de syndrome lymphoprolifératif). Une pneumopathie interstitielle avec pneumopathie ou fibrose est survenue, dans certains cas de façon mortelle.

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) et un inhibiteur modéré de la P-gp ; les médicaments et aliments qui agissent sur l’un ou l’autre peuvent donc modifier ses concentrations. Les données ci-dessous proviennent principalement du RCP d’Afinitor ; Certican obéit aux mêmes principes avec une surveillance des concentrations sanguines, et la posologie de Votubia impose de contrôler les concentrations résiduelles après toute modification des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp : le kétoconazole a multiplié l’ASC de l’évérolimus par 15,3 et le pic par 4,1. L’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine, la clarithromycine, la néfazodone et les inhibiteurs de protéase du VIH ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir et nelfinavir devraient augmenter fortement les concentrations. Afinitor ne doit pas être associé à des inhibiteurs puissants ; Certican seulement si le bénéfice l’emporte sur le risque, avec surveillance des concentrations résiduelles.
• Inhibiteurs modérés : l’érythromycine a multiplié l’ASC par 4,4, l’imatinib par 3,7, le vérapamil par 3,5, la ciclosporine orale par 2,7 et le cannabidiol par 2,5. Le fluconazole, le diltiazem, la dronédarone, l’amprénavir et le fosamprénavir devraient augmenter l’exposition. Avec Afinitor, la prudence s’impose ; une réduction à 5 mg ou 2,5 mg par jour peut être envisagée, bien qu’aucune donnée clinique ne l’étaye. Après l’arrêt de l’inhibiteur, une période de sevrage d’au moins 2 à 3 jours doit être respectée avant de revenir à la dose précédente.
• Inducteurs du CYP3A4 : la rifampicine a réduit l’ASC de 63 % et le pic de 58 %. La dexaméthasone, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, l’éfavirenz et la névirapine devraient réduire l’exposition. Avec Afinitor, les inducteurs puissants doivent être évités ; s’ils sont indispensables, la dose peut être augmentée de 10 mg jusqu’à 20 mg par jour par paliers de 5 mg ou moins aux jours 4 et 8 après le début de l’inducteur (pas de données cliniques), avec une période de sevrage d’au moins 3 à 5 jours après l’arrêt. Pour Certican, la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine et la phénytoïne ne sont pas recommandées sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque.
• Millepertuis : une forte baisse de l’exposition est attendue ; les préparations en contenant ne doivent pas être utilisées.
• Antiépileptiques dans la sclérose tubéreuse : un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l’évérolimus et la dose tolérée par le patient. Les concentrations résiduelles sont contrôlées 2 à 4 semaines après le début ou la modification d’un inducteur du CYP3A4, et au moins 1 semaine après le début ou la modification d’un inhibiteur.
• Pamplemousse : le jus de pamplemousse et d’autres aliments qui agissent sur le CYP3A4 ou la P-gp devraient augmenter l’exposition dans des proportions très variables ; il faut les éviter.
• Ciclosporine et tacrolimus (Certican) : Certican est associé à la ciclosporine sous forme de microémulsion (rein, cœur) ou au tacrolimus (foie). Avec la ciclosporine à pleine dose, il augmente le risque de dysfonction rénale, c’est pourquoi des doses réduites de ciclosporine sont utilisées ; il a peu d’effet clinique sur les concentrations de ciclosporine. Les concentrations d’évérolimus peuvent diminuer si l’exposition à la ciclosporine est fortement réduite.
• Statines et fibrates : des doses uniques d’atorvastatine ou de pravastatine n’ont pas modifié les concentrations de l’un ou l’autre médicament de façon cliniquement pertinente, mais cela ne peut être étendu aux autres statines. Les patients sous statines ou fibrates doivent être surveillés pour détecter une rhabdomyolyse.
• Substrats oraux du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine, dérivés de l’ergot de seigle) : dans une étude, l’évérolimus a légèrement augmenté l’exposition à un substrat sensible du CYP3A administré par voie orale (pic de 25 %, ASC de 30 %), probablement par le CYP3A4 intestinal. Surveiller les effets indésirables de l’autre médicament.
• Octréotide et exémestane : l’évérolimus a multiplié par 1,47 la concentration résiduelle de l’octréotide retard et augmenté les concentrations d’exémestane de 45 % (concentration résiduelle) et de 64 % (2 heures après la dose), sans modification des concentrations d’estradiol ni davantage de réactions liées à l’exémestane ; aucune de ces variations n’est jugée cliniquement importante.
• Inhibiteurs de l’ECA (par exemple le ramipril) : risque accru d’angiœdème.
• Vaccins : la réponse à la vaccination peut être plus faible ; les vaccins vivants doivent être évités.
• Radiothérapie : l’évérolimus peut potentialiser la toxicité de la radiothérapie et provoquer un phénomène de rappel d’irradiation.
• Aliments : à prendre à la même heure chaque jour, avec un grand verre d’eau, toujours avec ou toujours sans nourriture.

Le traitement est initié par un spécialiste, et les trois produits diffèrent. Afinitor est initié et supervisé par un médecin expérimenté dans les traitements anticancéreux. Votubia est initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose tubéreuse de Bourneville et dans le suivi thérapeutique pharmacologique. Certican est initié et suivi sous la direction de médecins expérimentés en immunosuppression après transplantation d’organe et capables de surveiller les concentrations d’évérolimus dans le sang total. Tous se prennent par voie orale aux mêmes heures chaque jour. Les comprimés d’Afinitor et de Votubia sont avalés entiers avec un verre d’eau, de façon constante avec ou sans nourriture, et ne sont ni mâchés ni écrasés.

Afinitor : indications dans le cancer

• Dose : 10 mg une fois par jour, à la même heure chaque jour (des comprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg sont disponibles). Dans le cancer du sein, il est associé à l’exémestane.
• Durée : tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Afinitor : ajustements de dose en cas d’effets indésirables

Les réactions de grade 1 ne nécessitent généralement pas d’ajustement. Lorsqu’une réduction est nécessaire, la dose est de 5 mg par jour et ne doit pas être abaissée davantage.

• Pneumopathie non infectieuse : grade 2 — envisager d’interrompre jusqu’à l’amélioration des symptômes au grade 1, reprendre à 5 mg par jour et arrêter en l’absence de récupération en 4 semaines. Grade 3 — interrompre jusqu’au grade 1, envisager de reprendre à 5 mg par jour et envisager d’arrêter en cas de récidive du grade 3. Grade 4 — arrêter.
• Stomatite : grade 2 — interrompre jusqu’au grade 1 et reprendre à la même dose, mais à 5 mg par jour en cas de récidive du grade 2. Grade 3 — interrompre jusqu’au grade 1 et reprendre à 5 mg par jour. Grade 4 — arrêter.
• Autres toxicités non hématologiques (hors événements métaboliques) : grade 2 — pas de changement si toléré ; si non toléré, interrompre jusqu’au grade 1 et reprendre à la même dose, mais à 5 mg par jour en cas de récidive. Grade 3 — interrompre jusqu’au grade 1, envisager de reprendre à 5 mg par jour et envisager d’arrêter en cas de récidive du grade 3. Grade 4 — arrêter.
• Événements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) : grade 2 — pas de changement. Grade 3 — interrompre et reprendre à 5 mg par jour. Grade 4 — arrêter.
• Thrombopénie : grade 2 (plaquettes de 50 à moins de 75 × 10⁹/l) — interrompre jusqu’à au moins 75 × 10⁹/l et reprendre à la même dose. Grade 3–4 (moins de 50 × 10⁹/l) — interrompre jusqu’à au moins 75 × 10⁹/l et reprendre à 5 mg par jour.
• Neutropénie : grade 2 (au moins 1 × 10⁹/l) — pas de changement. Grade 3 (0,5 à moins de 1 × 10⁹/l) — interrompre jusqu’à au moins 1 × 10⁹/l et reprendre à la même dose. Grade 4 (moins de 0,5 × 10⁹/l) — interrompre jusqu’à au moins 1 × 10⁹/l et reprendre à 5 mg par jour.
• Neutropénie fébrile : grade 3 — interrompre jusqu’à ce que les neutrophiles atteignent au moins 1,25 × 10⁹/l et qu’il n’y ait plus de fièvre, puis reprendre à 5 mg par jour. Grade 4 — arrêter.

Afinitor : populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’ajustement de dose.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement de dose.
• Insuffisance hépatique : légère (Child-Pugh A) 7,5 mg par jour ; modérée (Child-Pugh B) 5 mg par jour ; sévère (Child-Pugh C) seulement si le bénéfice l’emporte sur le risque, et alors pas plus de 2,5 mg par jour. La dose est ajustée si le score de Child-Pugh change.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité de 0 à 18 ans n’ont pas été établies.

Votubia : angiomyolipome rénal

10 mg une fois par jour, poursuivis tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. Le dosage des concentrations sanguines d’évérolimus est une option après le début ou la modification d’un inducteur ou d’un inhibiteur du CYP3A4, ou après toute modification de l’état hépatique.

Votubia : SEGA

• Dose initiale : la posologie est individualisée en fonction de la surface corporelle (SC, calculée avec la formule de Dubois). La dose initiale recommandée est de 4,5 mg/m² une fois par jour, et de 7 mg/m² chez les patients âgés de 1 an à moins de 3 ans. Différents dosages de comprimés peuvent être associés pour atteindre la dose.
• Titration : la concentration résiduelle dans le sang total est mesurée au moins 1 semaine après le début, et la dose est titrée pour atteindre une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml, par paliers de 2,5 mg. La nouvelle dose est la dose actuelle multipliée par la concentration cible et divisée par la concentration actuelle, arrondie au dosage de comprimé disponible suivant.
• Suivi : le volume du SEGA est évalué environ 3 mois après le début. Une fois la dose stable, les concentrations résiduelles sont contrôlées tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la SC change, ou tous les 6 à 12 mois chez les patients dont la SC est stable. Le traitement se poursuit tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à une toxicité inacceptable.
• Le suivi thérapeutique pharmacologique est obligatoire : les concentrations résiduelles sont aussi contrôlées au moins 1 semaine après toute modification de la dose ou de la forme pharmaceutique, après le début ou la modification d’inhibiteurs du CYP3A4, ou après toute modification de l’état hépatique, et 2 à 4 semaines après le début ou la modification d’inducteurs du CYP3A4. Le même dosage et le même laboratoire doivent être utilisés dans la mesure du possible.

Votubia : ajustements, formes pharmaceutiques et populations particulières

• Effets indésirables : les règles fondées sur le grade sont celles indiquées pour Afinitor, sauf que le traitement reprend à une dose inférieure d’environ 50 % à la dose quotidienne précédente. Si celle-ci est inférieure au dosage le plus faible, une administration un jour sur deux peut être envisagée.
• Formes pharmaceutiques : Votubia est disponible en comprimés et en comprimés dispersibles. Ils ne sont pas interchangeables et ne doivent pas être associés pour atteindre une dose ; lors d’un changement, la dose est fixée au dosage en milligrammes le plus proche et la concentration résiduelle est contrôlée au moins 1 semaine plus tard. Les patients atteints de SEGA qui ne peuvent pas avaler de comprimés peuvent les délayer dans environ 30 ml d’eau jusqu’à dispersion complète (environ 7 minutes) et boire aussitôt, puis rincer les résidus avec le même volume d’eau.
• Insuffisance hépatique, angiomyolipome rénal : légère (Child-Pugh A) 7,5 mg par jour ; modérée (B) 5 mg par jour ; sévère (C) seulement si le bénéfice l’emporte sur le risque et pas plus de 2,5 mg par jour.
• Insuffisance hépatique, SEGA : non recommandé avant 18 ans. À partir de 18 ans, 75 % (légère), 50 % (modérée) ou au maximum 25 % (sévère, seulement si le bénéfice l’emporte sur le risque) de la dose initiale calculée selon la SC.
• Sujets âgés et insuffisance rénale : pas d’ajustement de dose.
• Enfants : la sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 1 an atteints de SEGA n’ont pas été établies, pas plus que l’efficacité et la sécurité chez les enfants atteints d’angiomyolipome sans SEGA. Les études cliniques n’ont montré aucun effet sur la croissance ou le développement pubertaire.
• Dose oubliée (Afinitor et Votubia) : ne pas prendre de dose supplémentaire ; prendre la dose prescrite suivante comme d’habitude.

Certican : transplantation

• Transplantation rénale et cardiaque : dose initiale de 0,75 mg deux fois par jour avec la ciclosporine sous forme de microémulsion, administrée dès que possible après la transplantation.
• Transplantation hépatique : 1,0 mg deux fois par jour avec le tacrolimus, la première dose étant donnée environ 4 semaines après la transplantation.
• Mode d’administration : voie orale uniquement ; la dose quotidienne est répartie en deux prises, avec ou sans nourriture mais toujours de la même façon, et en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion ou le tacrolimus. Les comprimés sont avalés entiers avec un verre d’eau et ne sont pas divisés avant l’emploi. Des comprimés dispersibles existent pour les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés (voir leur RCP).

Certican : surveillance des concentrations sanguines et ajustement

• Les doses sont ajustées à intervalles de 4 à 5 jours en fonction des concentrations sanguines, de la tolérance, de la réponse individuelle, des modifications de la co-médication et de l’état clinique.
• Certican a une marge thérapeutique étroite, et une surveillance systématique des concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang total est recommandée. Les patients dont la concentration résiduelle était d’au moins 3,0 ng/ml ont eu moins de rejets aigus confirmés par biopsie en transplantation rénale, cardiaque et hépatique que ceux en dessous de 3,0 ng/ml. La limite supérieure recommandée est de 8 ng/ml, et l’exposition au-delà de 12 ng/ml n’a pas été étudiée (intervalles fondés sur une méthode chromatographique).
• La surveillance est particulièrement importante en cas d’insuffisance hépatique, avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, lors d’un changement de formulation et lorsque la dose de ciclosporine est nettement réduite. Les concentrations d’évérolimus peuvent diminuer si les concentrations résiduelles de ciclosporine tombent en dessous de 50 ng/ml.
• Transplantation rénale : Certican ne doit pas être utilisé au long cours avec la ciclosporine à pleine dose. La réduction de la ciclosporine commence immédiatement après la transplantation, avec des concentrations résiduelles cibles dans le sang total de 100–200 ng/ml au mois 1, 75–150 ng/ml aux mois 2–3, 50–100 ng/ml aux mois 4–5 et 25–50 ng/ml aux mois 6–12. Avant chaque réduction, la concentration résiduelle d’évérolimus à l’état d’équilibre doit être d’au moins 3 ng/ml. Les données en dessous de 50 ng/ml sont limitées ; si un patient ne tolère pas la ciclosporine réduite, la poursuite de Certican doit être reconsidérée.
• Transplantation cardiaque : en traitement d’entretien, la ciclosporine est réduite au niveau le plus bas toléré pour améliorer la fonction rénale. Le schéma est réexaminé si la fonction rénale se détériore progressivement ou si la clairance de la créatinine calculée passe sous 60 ml/min. La concentration résiduelle d’évérolimus doit être d’au moins 3 ng/ml avant de réduire la ciclosporine.
• Transplantation hépatique : l’exposition au tacrolimus est réduite pour limiter la toxicité rénale de l’inhibiteur de la calcineurine, en commençant environ 3 semaines après le début de Certican, avec pour objectif des concentrations résiduelles de tacrolimus de 3 à 5 ng/ml. L’arrêt complet du tacrolimus a été associé à davantage de rejets aigus dans un essai contrôlé, et Certican n’a pas été évalué avec le tacrolimus à pleine dose dans des essais contrôlés.

Certican : populations particulières

• Insuffisance hépatique : les concentrations résiduelles sont étroitement surveillées et les doses réduites à environ deux tiers de la dose habituelle en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A), environ la moitié en cas d’insuffisance modérée (B) et environ un tiers en cas d’insuffisance sévère (C). Les doses réduites deux fois par jour sont, en transplantation rénale et cardiaque, de 0,75 mg (fonction hépatique normale), 0,5 mg (légère), 0,5 mg (modérée) et 0,25 mg (sévère) ; en transplantation hépatique, de 1 mg, 0,75 mg, 0,5 mg et 0,5 mg. Après le début ou l’ajustement, les concentrations résiduelles sont contrôlées tous les 4 à 5 jours jusqu’à ce que deux valeurs consécutives soient stables, car la demi-vie plus longue retarde l’état d’équilibre ; les concentrations résiduelles se situent de préférence dans la partie haute de l’intervalle de 3–8 ng/ml.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement de dose.
• Sujets âgés (65 ans et plus) : l’expérience clinique est limitée ; pas de différence apparente de pharmacocinétique à 65–70 ans.
• Patients noirs : le rejet aigu confirmé par biopsie était significativement plus fréquent chez les patients noirs greffés rénaux, et il existe peu d’informations indiquant qu’une dose plus élevée pourrait être nécessaire. Les données sont insuffisantes pour des recommandations spécifiques.
• Enfants : Certican ne doit pas être utilisé en transplantation rénale et hépatique pédiatrique. La sécurité et l’efficacité en transplantation cardiaque pédiatrique n’ont pas été établies.

Pneumopathie non infectieuse

La pneumopathie non infectieuse (y compris la pneumopathie interstitielle) est un effet de classe des dérivés de la rapamycine et a été fréquemment rapportée avec Afinitor ; certains cas étaient sévères et rarement mortels. Elle doit être envisagée chez les patients présentant des signes respiratoires non spécifiques tels qu’une hypoxie, un épanchement pleural, une toux ou une dyspnée une fois les causes infectieuses, néoplasiques et autres exclues, et les infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être écartées. Les patients doivent signaler rapidement tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s’aggrave. Ceux qui présentent des modifications radiologiques mais peu ou pas de symptômes peuvent poursuivre sans changement de dose ; des corticoïdes peuvent être indiqués pour des symptômes modérés (grade 2) ou sévères (grade 3), et une prophylaxie de la PPJ peut être envisagée si des corticoïdes sont nécessaires. Une pneumopathie interstitielle a également été rapportée avec Certican ; elle disparaît généralement à l’arrêt du médicament, mais des cas mortels sont survenus.

Infections

L’évérolimus est immunosuppresseur et peut prédisposer aux infections bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires, y compris à des agents pathogènes opportunistes. Des infections locales et systémiques ont été décrites, notamment des pneumonies, des infections fongiques invasives (aspergillose, candidose, PPJ) et la réactivation de l’hépatite B ; certaines étaient sévères, entraînant un sepsis ou une insuffisance respiratoire ou hépatique, et certaines ont été mortelles. Les infections existantes doivent être traitées et résolues avant le début du traitement. Les patients et les médecins doivent surveiller les signes d’infection, la traiter rapidement et envisager d’interrompre ou d’arrêter l’évérolimus. Une infection fongique systémique invasive impose l’arrêt immédiat et définitif et un traitement antifongique. Une prophylaxie de la PPJ doit être envisagée si des corticoïdes ou d’autres immunosuppresseurs sont utilisés avec l’évérolimus.

Hypersensibilité et angiœdème

Des réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, dyspnée, bouffées de chaleur, douleur thoracique et angiœdème (gonflement des voies respiratoires ou de la langue), ont été observées. Les patients prenant des inhibiteurs de l’ECA peuvent présenter un risque plus élevé d’angiœdème.

Stomatite

La stomatite, y compris les ulcères buccaux et la mucite buccale, est la réaction la plus fréquemment rapportée avec Afinitor et survient surtout au cours des 8 premières semaines. Une étude à un seul bras chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein a suggéré qu’un bain de bouche à base de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines pourrait en réduire l’incidence et la sévérité. Les produits contenant de l’alcool, du peroxyde d’hydrogène, de l’iode ou des dérivés du thym doivent être évités car ils peuvent l’aggraver. Une infection fongique doit être recherchée et traitée, en particulier chez les patients sous médicaments à base de stéroïdes ; les antifongiques ne doivent pas être utilisés sauf si une infection fongique a été diagnostiquée.

Surveillance : fonction rénale, glycémie, lipides et numération sanguine

Avec Afinitor, la fonction rénale (azote uréique sanguin, protéines urinaires ou créatinine sérique), la glycémie à jeun, le cholestérol et les triglycérides ainsi que la numération formule sanguine complète sont contrôlés avant le début puis périodiquement. La glycémie est contrôlée plus souvent avec d’autres médicaments qui l’augmentent, et le contrôle glycémique doit être optimisé au préalable si possible. Une insuffisance rénale, y compris des cas aigus et mortels, a été observée, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque d’atteinte rénale. En transplantation, la fonction rénale, la glycémie et les lipides sériques sont surveillés régulièrement ; Certican augmente le risque de diabète de novo et d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie, et les patients sous statines ou fibrates sont surveillés pour détecter une rhabdomyolyse.

Insuffisance hépatique

L’exposition à l’évérolimus est plus élevée en cas d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. Afinitor n’est recommandé en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C) que si le bénéfice l’emporte sur le risque, et aucune donnée clinique de sécurité ou d’efficacité n’étaye des ajustements de dose pour la prise en charge des effets indésirables chez ces patients. Votubia n’est pas recommandé en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) à partir de 18 ans sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque, ni chez les patients de moins de 18 ans atteints de SEGA avec toute insuffisance hépatique.

Vaccinations

Les vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement, et la vaccination peut être moins efficace. Parmi les vaccins vivants figurent le vaccin antigrippal intranasal, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et le vaccin oral contre la typhoïde (Ty21a). Pour les enfants atteints de SEGA qui n’ont pas besoin d’un traitement immédiat, il est conseillé de terminer la série recommandée de vaccinations virales vivantes de l’enfance avant de commencer Votubia, conformément aux recommandations locales.

Cicatrisation et chirurgie

Le retard de cicatrisation est un effet de classe des dérivés de la rapamycine ; l’évérolimus est donc utilisé avec prudence autour d’une intervention chirurgicale. Chez les patients transplantés, Certican peut aggraver la cicatrisation, entraînant une désunion de la plaie, des collections liquidiennes et une infection de la plaie pouvant nécessiter une nouvelle intervention. La lymphocèle est l’effet le plus fréquemment rapporté chez les receveurs de greffe rénale et est plus fréquente avec un indice de masse corporelle plus élevé ; les épanchements péricardique et pleural sont plus fréquents chez les receveurs de greffe cardiaque et les éventrations chez les receveurs de greffe hépatique.

Radiothérapie

Des réactions d’irradiation graves et sévères (œsophagite radique, pneumopathie radique, lésion cutanée radique), y compris des cas mortels, ont été rapportées lorsque l’évérolimus était pris pendant ou peu après une radiothérapie ; la prudence s’impose donc lorsque les deux sont rapprochés dans le temps. Un syndrome de rappel d’irradiation est survenu chez des patients ayant reçu une radiothérapie antérieure ; l’interruption ou l’arrêt de l’évérolimus doit être envisagé.

Tumeurs neuroendocrines (Afinitor)

• Tumeurs carcinoïdes fonctionnelles : dans un essai comparant Afinitor plus octréotide retard à un placebo plus octréotide retard, le critère principal (survie sans progression) n’a pas été atteint et l’analyse intermédiaire de la survie globale était numériquement en faveur du placebo. La sécurité et l’efficacité dans les tumeurs carcinoïdes fonctionnelles n’ont donc pas été établies.
• Tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales ou pulmonaires de bon pronostic : pour les tumeurs non fonctionnelles avec, par exemple, un site primitif iléal et une chromogranine A normale ou sans atteinte osseuse, une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant le début, car les preuves de bénéfice étaient limitées dans le sous-groupe iléal.

Transplantation (Certican)

• Immunosuppression : Certican a été utilisé avec la ciclosporine sous forme de microémulsion, le basiliximab ou le tacrolimus, et des corticoïdes. D’autres associations n’ont pas été étudiées de façon adéquate, et Certican n’a pas été étudié de façon adéquate chez les patients à haut risque immunologique.
• Induction par globuline antithymocyte de lapin : une grande prudence est conseillée avec le schéma associant cette induction à Certican, ciclosporine et stéroïdes. Dans un essai de transplantation cardiaque, les infections graves, y compris mortelles, étaient plus fréquentes au cours des trois premiers mois chez les patients qui l’avaient reçue.
• Infections graves et opportunistes : elles comprennent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC, qui doivent être évoquées en cas de dégradation de la fonction rénale ou d’apparition de symptômes neurologiques. Des infections mortelles et des sepsis ont été rapportés. Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et le cytomégalovirus était recommandée dans les essais, principalement pour les patients à risque plus élevé.
• Fonction rénale et protéinurie : avec la ciclosporine à pleine dose, Certican augmente le risque de dysfonction rénale, des doses réduites de ciclosporine sont donc nécessaires. La protéinurie est plus probable avec des concentrations d’évérolimus plus élevées ; chez des patients greffés rénaux présentant une protéinurie légère, elle s’est aggravée lorsqu’un inhibiteur de la calcineurine a été remplacé par Certican et était réversible au retour à l’inhibiteur. La sécurité et l’efficacité de ce remplacement n’ont pas été établies.
• Thrombose du greffon rénal : un risque accru de thrombose rénale artérielle et veineuse entraînant la perte du greffon a été rapporté, surtout au cours des 30 premiers jours après la transplantation.
• Microangiopathie thrombotique : utilisé avec un inhibiteur de la calcineurine, Certican peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique, de purpura thrombotique thrombocytopénique ou de syndrome hémolytique et urémique induits par l’inhibiteur de la calcineurine.
• Lymphomes et autres tumeurs malignes : l’immunosuppression augmente le risque, surtout de cancer de la peau. Le risque semble lié à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression plutôt qu’à un médicament en particulier. La peau doit être examinée régulièrement, et les patients doivent limiter l’exposition au soleil et aux UV et utiliser une protection solaire adaptée.
• Autres points : l’angiœdème est survenu surtout avec des inhibiteurs de l’ECA concomitants ; les immunosuppresseurs peuvent affaiblir la vaccination et les vaccins vivants doivent être évités ; l’infertilité masculine est un risque potentiel lors d’un traitement prolongé.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par Afinitor ou Votubia et jusqu’à 8 semaines après son arrêt. Pour Certican, une contraception efficace est conseillée pendant le traitement et pendant 8 semaines après. Les patients masculins sous Afinitor ou Votubia ne doivent pas se voir interdire de tenter d’avoir un enfant.
• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates. Les études chez l’animal ont montré une embryotoxicité et une fœtotoxicité, et le risque pour l’homme est inconnu. Afinitor et Votubia ne sont pas recommandés pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception ; Certican ne doit pas être administré aux femmes enceintes sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque possible pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si l’évérolimus passe dans le lait maternel humain, mais il y passe facilement chez le rat. Les femmes prenant Afinitor ou Votubia ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant 2 semaines après la dernière dose ; les femmes prenant Certican ne doivent pas allaiter.
• Fertilité : le potentiel d’induire une infertilité est inconnu, mais une aménorrhée secondaire avec déséquilibre de l’hormone lutéinisante et de l’hormone folliculostimulante a été observée, et les données non cliniques suggèrent que la fertilité masculine et féminine peut être compromise. Avec les inhibiteurs de mTOR, une oligospermie et une azoospermie réversibles ont été rapportées dans la littérature.

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose (74 mg, 149 mg ou 297 mg par comprimé d’Afinitor à 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre.

Effet sur la conduite de véhicules

Afinitor et Votubia ont une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; les patients qui ressentent de la fatigue doivent être prudents. Certican n’a pas d’influence ou une influence négligeable.

Comprimés d’Afinitor et de Votubia : ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Les comprimés de Certican ne nécessitent pas de température particulière. Les trois sont conservés dans l’emballage d’origine (plaquette) pour les protéger de la lumière et de l’humidité, hors de la vue et de la portée des enfants. Les comprimés d’évérolimus ne sont pas réfrigérés et ne nécessitent pas de chaîne du froid.

3 ans pour les comprimés d’Afinitor, de Votubia et de Certican. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Afinitor est soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B de son RCP) et est initié et supervisé par un médecin expérimenté dans les traitements anticancéreux. Votubia est initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose tubéreuse de Bourneville et dans le suivi thérapeutique pharmacologique, et Certican par un médecin expérimenté en immunosuppression après transplantation et capable de surveiller les concentrations d’évérolimus dans le sang total. Les trois sont des comprimés oraux pris à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique ou au centre de transplantation qui le traite, sur ordonnance.