Everolimus

Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en mamíferos), una serina-treonina cinasa que está hiperactiva en muchos cánceres y que impulsa la proliferación de las células inmunitarias. Es un derivado de la rapamicina. El mismo principio activo se comercializa como tres medicamentos con distintas indicaciones, dosis y controles: Afinitor (cáncer), Votubia (complejo de esclerosis tuberosa) y Certican (trasplante). Se describen por separado a continuación.

Mecanismo de acción

• Complejo con FKBP-12: everolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12. El complejo inhibe el complejo 1 de mTOR (mTORC1), que controla el crecimiento celular.
• Síntesis de proteínas y ciclo celular: el bloqueo de mTORC1 reduce la actividad de la proteína cinasa ribosómica S6 (S6K1) y de la proteína de unión al factor de elongación eucariota 4E (4EBP-1). Estas regulan proteínas implicadas en el ciclo celular, la angiogénesis y la glucólisis, de modo que las células dejan de progresar de la fase G1 a la fase S y el crecimiento se detiene.
• Irrigación sanguínea del tumor: everolimus reduce la expresión del factor inducible por hipoxia y del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Inhibe el crecimiento y la proliferación de las células tumorales, las células endoteliales, los fibroblastos y las células musculares lisas de los vasos sanguíneos, y redujo la glucólisis en tumores sólidos en estudios de laboratorio y en animales.
• Cáncer de mama: se cree que S6K1 fosforila el dominio 1 de la función de activación del receptor de estrógenos, responsable de la activación del receptor independiente del ligando.
• Complejo de esclerosis tuberosa: la pérdida de función de TSC1 o TSC2 deja hiperactiva la señalización de mTOR. Las indicaciones de Votubia se basan en el cambio del volumen del angiomiolipoma o del SEGA.
• Trasplante: el mismo bloqueo de mTOR suprime la proliferación de los linfocitos T impulsada por citocinas. Por ello, Certican se utiliza junto con un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) y corticosteroides.
• Metabolitos: los principales metabolitos circulantes son unas 100 veces menos activos que everolimus, que aporta la mayor parte de la actividad farmacológica.

Farmacocinética

• Absorción: las concentraciones máximas en sangre se alcanzan aproximadamente 1–2 horas después de una dosis (mediana de 1 hora en pacientes con cáncer que tomaron 5 o 10 mg en ayunas o con un refrigerio ligero sin grasa). La concentración máxima y la exposición son proporcionales a la dosis entre 5 y 10 mg. El estado estacionario se alcanza en 2 semanas con la administración una vez al día en pacientes con cáncer; en pacientes trasplantados con administración dos veces al día se alcanza el día 4, con concentraciones en sangre de 2 a 3 veces las de la primera dosis.
• Alimentos: en sujetos sanos, una comida rica en grasas redujo el AUC de 10 mg en un 22 % y la concentración máxima en un 54 %, y una comida con bajo contenido en grasa en un 32 % y un 42 %; la parte tardía de la curva de concentración no se modificó. Con los comprimidos de Certican, una comida rica en grasas redujo la concentración máxima en un 60 % y el AUC en un 16 %, por lo que los comprimidos se toman siempre de la misma manera, siempre con o siempre sin alimentos.
• Distribución: la relación sangre/plasma depende de la concentración (17–73 % en el intervalo de 5–5.000 ng/ml), y alrededor del 20 % de la concentración en sangre total se encuentra en el plasma en pacientes con cáncer que toman 10 mg al día. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 74 % en sujetos sanos y en insuficiencia hepática moderada. En tumores sólidos avanzados, el volumen de distribución aparente fue de 191 l (central) y 517 l (periférico); en pacientes con trasplante renal en tratamiento de mantenimiento fue de 342 ± 107 l en la fase terminal.
• Metabolismo: everolimus es sustrato de CYP3A4 y de la glucoproteína P, y es el principal componente circulante en la sangre. Se han encontrado seis metabolitos principales: tres monohidroxilados, dos productos hidrolíticos con el anillo abierto y un conjugado de fosfatidilcolina.
• Eliminación: semivida media de unas 30 horas en pacientes con cáncer (aclaramiento oral de 24,5 l/h con 10 mg al día) y de 28 ± 7 horas en pacientes trasplantados (aclaramiento oral de 8,8 l/h). Tras una dosis radiomarcada en pacientes trasplantados que tomaban ciclosporina, el 80 % de la radiactividad se encontró en las heces y el 5 % en la orina; no se detectó fármaco inalterado en ninguna de las dos.
• Insuficiencia hepática: la exposición aumenta con la clase de Child-Pugh. En un estudio, el AUC fue 1,6, 3,3 y 3,6 veces mayor en la insuficiencia leve, moderada y grave; en los datos de trasplante, la semivida fue de 52, 59 y 78 horas, lo que retrasa el estado estacionario. Las dosis se reducen en consecuencia (véase Administración y posología).
• Función renal, edad y origen étnico: el aclaramiento de creatinina (25–178 ml/min en pacientes con cáncer, 11–107 ml/min tras el trasplante) y la edad (27–85 años en pacientes con cáncer) no afectaron de forma significativa al aclaramiento. El aclaramiento es similar en pacientes japoneses y caucásicos con cáncer con función hepática similar y, de media, un 20 % mayor en pacientes trasplantados de raza negra.

Afinitor — cáncer (autorización centralizada)

• Cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos: enfermedad HER2/neu negativa, en combinación con exemestano, en mujeres posmenopáusicas sin enfermedad visceral sintomática tras recidiva o progresión después de un inhibidor de la aromatasa no esteroideo.
• Tumores neuroendocrinos de origen pancreático: tumores irresecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados, en adultos con enfermedad progresiva.
• Tumores neuroendocrinos de origen gastrointestinal o pulmonar: tumores irresecables o metastásicos, bien diferenciados (grado 1 o grado 2), no funcionales, en adultos con enfermedad progresiva.
• Carcinoma de células renales: pacientes con carcinoma de células renales avanzado cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento dirigido contra VEGF.

Votubia — complejo de esclerosis tuberosa (CET) (autorización centralizada)

• Angiomiolipoma renal asociado al CET: adultos con riesgo de complicaciones (según factores como el tamaño del tumor, la presencia de aneurisma o los tumores múltiples o bilaterales) que no requieren cirugía inmediata. La evidencia se basa en el cambio de la suma del volumen del angiomiolipoma.
• Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado al CET: adultos y pacientes pediátricos que necesitan una intervención terapéutica pero no son candidatos a cirugía. La evidencia se basa en el cambio del volumen del SEGA; no se ha demostrado un beneficio clínico adicional, como la mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad.

Certican — trasplante (autorización nacional)

• Trasplante de riñón y de corazón: profilaxis del rechazo de órganos en adultos con riesgo inmunológico de bajo a moderado que reciben un trasplante alogénico renal o cardíaco. Certican se utiliza en combinación con ciclosporina en microemulsión y corticosteroides.
• Trasplante de hígado: profilaxis del rechazo de órganos en adultos que reciben un trasplante hepático. Certican se utiliza en combinación con tacrolimus y corticosteroides.

• Hipersensibilidad a everolimus, a otros derivados de la rapamicina (por ejemplo, sirolimus) o a alguno de los excipientes (Afinitor, Votubia y Certican).

El perfil de efectos adversos varía según el producto y la enfermedad. Las frecuencias que se indican a continuación proceden de la ficha técnica de Afinitor (datos agrupados de 2.879 pacientes en once estudios oncológicos), de la ficha técnica de Votubia (612 pacientes en estudios del complejo de esclerosis tuberosa, 409 de ellos menores de 18 años) y de la ficha técnica de Certican (estudios controlados de 12 meses en receptores adultos de trasplantes).

Afinitor (cáncer)

Las reacciones más frecuentes (≥1/10), en orden decreciente, fueron estomatitis, erupción cutánea, fatiga, diarrea, infecciones, náuseas, disminución del apetito, anemia, disgeusia, neumonitis, edema periférico, hiperglucemia, astenia, prurito, pérdida de peso, hipercolesterolemia, epistaxis, tos y cefalea. Las reacciones de grado 3–4 más frecuentes (≥1/100 a <1/10) fueron estomatitis, anemia, hiperglucemia, infecciones, fatiga, diarrea, neumonitis, astenia, trombocitopenia, neutropenia, disnea, proteinuria, linfopenia, hemorragia, hipofosfatemia, erupción cutánea, hipertensión, neumonía, aumento de ALT y AST, y diabetes mellitus.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones, anemia, disminución del apetito, hiperglucemia, hipercolesterolemia, disgeusia, cefalea, neumonitis, epistaxis, tos, estomatitis, diarrea, náuseas, erupción cutánea, prurito, fatiga, astenia, edema periférico, pérdida de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipopotasemia, deshidratación, hipocalcemia, insomnio, edema palpebral, hemorragia, hipertensión, linfedema, disnea, vómitos, sequedad de boca, dolor abdominal, inflamación de las mucosas, dolor bucal, dispepsia, disfagia, aumento de AST y ALT, sequedad cutánea, trastorno de las uñas, alopecia leve, acné, eritema, onicoclasia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, exfoliación cutánea, lesión cutánea, artralgia, proteinuria, aumento de creatinina en sangre, insuficiencia renal, menstruación irregular, pirexia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): pancitopenia, hipersensibilidad, ageusia, conjuntivitis, insuficiencia cardíaca congestiva, rubefacción, trombosis venosa profunda, hemoptisis, embolia pulmonar, aumento de la micción diurna, insuficiencia renal aguda, amenorrea, dolor torácico no cardíaco, alteración de la cicatrización de heridas.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): aplasia pura de células rojas, síndrome de dificultad respiratoria aguda, angioedema.

Frecuencia no conocida: síndrome de recuerdo de la radiación y potenciación de la reacción a la radiación.

Las reacciones graves importantes son neumonitis no infecciosa (algunos casos graves, raramente mortales), infecciones graves y oportunistas, incluida la reactivación de la hepatitis B (algunas mortales), insuficiencia renal, incluidos casos agudos y mortales, hipersensibilidad, incluida anafilaxia, angioedema y reacciones graves a la radiación.

Votubia (complejo de esclerosis tuberosa)

Las reacciones más frecuentes (≥1/10), en orden decreciente, fueron estomatitis, pirexia, nasofaringitis, diarrea, infección de las vías respiratorias altas, vómitos, tos, erupción cutánea, cefalea, amenorrea, acné, neumonía, infección del tracto urinario, sinusitis, menstruación irregular, faringitis, disminución del apetito, fatiga, hipercolesterolemia e hipertensión. Las reacciones de grado 3–4 en al menos el 1 % de los pacientes fueron neumonía, estomatitis, amenorrea, neutropenia, pirexia, menstruación irregular, hipofosfatemia, diarrea y celulitis.

Muy frecuentes (≥1/10): nasofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, neumonía, infección del tracto urinario, sinusitis, faringitis, disminución del apetito, hipercolesterolemia, cefalea, hipertensión, tos, estomatitis, diarrea, vómitos, erupción cutánea, acné, amenorrea, menstruación irregular, pirexia, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): otitis media, celulitis, faringitis estreptocócica, gastroenteritis vírica, gingivitis, anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, hipersensibilidad, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglucemia, insomnio, agresividad, irritabilidad, linfedema, epistaxis, neumonitis, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, flatulencia, dolor bucal, gastritis, sequedad cutánea, dermatitis acneiforme, prurito, alopecia, proteinuria, menorragia, quiste ovárico, hemorragia vaginal, aumento de lactato deshidrogenasa, aumento de hormona luteinizante, pérdida de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): herpes zóster, sepsis, bronquitis vírica, disgeusia, angioedema, rabdomiólisis, retraso de la menstruación, aumento de hormona foliculoestimulante.

Frecuencia no conocida: síndrome de recuerdo de la radiación y potenciación de la reacción a la radiación (identificados tras la comercialización).

Las frecuencias de las alteraciones menstruales se basan en mujeres de 10 a 55 años en tratamiento. Las infecciones fueron más frecuentes y más graves en niños menores de 6 años: se produjeron infecciones de grado 3–4 en el 36 % (49 de 137) de los menores de 6 años, en el 19 % (53 de 272) de los de 6 años a menos de 18 y en el 13 % (27 de 203) de los de 18 años o más, y hubo dos infecciones mortales entre 409 pacientes menores de 18 años. También se han relacionado con everolimus la reactivación grave de la hepatitis B (incluidos casos mortales), la insuficiencia renal, la hemorragia y la neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Certican (trasplante)

Las reacciones más frecuentes son infecciones, anemia, hiperlipidemia, diabetes mellitus de nueva aparición, insomnio, cefalea, hipertensión, tos, estreñimiento, náuseas, edema periférico y alteración de la cicatrización de heridas (incluidos derrame pleural y pericárdico). La creatinina sérica aumentó con más frecuencia con ciclosporina a dosis completa que con dosis reducidas.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones víricas, bacterianas y fúngicas, infecciones de las vías respiratorias altas y bajas y del pulmón, incluida neumonía, infecciones del tracto urinario, leucopenia, anemia o eritropenia, trombocitopenia, hiperlipidemia (colesterol y triglicéridos), diabetes mellitus de nueva aparición, hipopotasemia, insomnio, ansiedad, cefalea, derrame pericárdico, hipertensión, episodios tromboembólicos venosos, derrame pleural, tos, disnea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, edema periférico, dolor, alteración de la cicatrización de heridas, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, infección de la herida, tumores malignos o no especificados, neoplasias cutáneas malignas y no especificadas, pancitopenia, microangiopatía trombótica (incluidos la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemolítico urémico), taquicardia, linfocele, epistaxis, trombosis del injerto renal, pancreatitis, estomatitis o ulceración bucal, dolor orofaríngeo, angioedema, acné, erupción cutánea, mialgia, artralgia, proteinuria, necrosis tubular renal, disfunción eréctil, trastornos menstruales (incluidas amenorrea y menorragia), hernia incisional, enzimas hepáticas anormales (gamma-glutamiltransferasa, AST, ALT).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): linfomas y trastornos linfoproliferativos postrasplante, hipogonadismo masculino (disminución de testosterona, aumento de hormona luteinizante y foliculoestimulante), enfermedad pulmonar intersticial, hepatitis no infecciosa, ictericia, quiste ovárico.

Frecuencia no conocida (tras la comercialización): déficit de hierro, vasculitis leucocitoclástica, linfedema, proteinosis alveolar pulmonar, eritrodermia.

Algunas reacciones dependen del tipo de trasplante: el derrame pericárdico se observó en el trasplante de corazón, el linfocele en el trasplante de riñón y de corazón y la necrosis tubular renal en el trasplante de riñón, mientras que el angioedema se produjo sobre todo en pacientes que también tomaban inhibidores de la ECA. Entre 3.256 pacientes seguidos durante al menos un año en estudios controlados, el 3,1 % desarrolló una neoplasia maligna (el 1,0 % cáncer de piel y el 0,60 % linfoma o trastorno linfoproliferativo). Se ha producido enfermedad pulmonar intersticial con neumonitis o fibrosis, en algunos casos con desenlace mortal.

Everolimus es sustrato de CYP3A4 y de la glucoproteína P (gp-P) y un inhibidor moderado de la gp-P, por lo que los medicamentos y los alimentos que afectan a cualquiera de ellas pueden modificar sus concentraciones. Los datos que se indican a continuación proceden principalmente de la ficha técnica de Afinitor; Certican se rige por los mismos principios con monitorización de las concentraciones en sangre, y la posología de Votubia exige comprobar las concentraciones mínimas tras cualquier cambio en los inhibidores o inductores de CYP3A4.

• Inhibidores potentes de CYP3A4/gp-P: ketoconazol aumentó el AUC de everolimus 15,3 veces y la concentración máxima 4,1 veces. Se espera que itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina, nefazodona y los inhibidores de la proteasa del VIH ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir y nelfinavir aumenten mucho las concentraciones. Afinitor no debe combinarse con inhibidores potentes; Certican solo si el beneficio supera el riesgo, con monitorización de las concentraciones mínimas.
• Inhibidores moderados: eritromicina aumentó el AUC 4,4 veces, imatinib 3,7 veces, verapamilo 3,5 veces, ciclosporina oral 2,7 veces y cannabidiol 2,5 veces. Se espera que fluconazol, diltiazem, dronedarona, amprenavir y fosamprenavir aumenten la exposición. Con Afinitor, debe tenerse precaución; puede considerarse una reducción a 5 mg o 2,5 mg al día, aunque ningún dato clínico la respalda. Tras suspender el inhibidor, debe dejarse un período de lavado de al menos 2 a 3 días antes de volver a la dosis anterior.
• Inductores de CYP3A4: rifampicina redujo el AUC un 63 % y la concentración máxima un 58 %. Se espera que dexametasona, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y nevirapina reduzcan la exposición. Con Afinitor, deben evitarse los inductores potentes; si son imprescindibles, la dosis puede aumentarse de 10 mg hasta 20 mg al día en incrementos de 5 mg o menos los días 4 y 8 tras iniciar el inductor (sin datos clínicos), con un período de lavado de al menos 3 a 5 días tras suspenderlo. Con Certican, no se recomiendan rifampicina, rifabutina, carbamazepina y fenitoína salvo que el beneficio supere el riesgo.
• Hierba de San Juan: se espera una gran disminución de la exposición; no deben utilizarse preparados que la contengan.
• Antiepilépticos en la esclerosis tuberosa: el tratamiento antiepiléptico concomitante puede afectar al metabolismo de everolimus y a la dosis que tolera el paciente. Las concentraciones mínimas se comprueban de 2 a 4 semanas después de iniciar o cambiar un inductor de CYP3A4, y al menos 1 semana después de iniciar o cambiar un inhibidor.
• Pomelo: se espera que el zumo de pomelo y otros alimentos que afectan a CYP3A4 o a la gp-P aumenten la exposición en un grado muy variable; deben evitarse.
• Ciclosporina y tacrolimus (Certican): Certican se combina con ciclosporina en microemulsión (riñón, corazón) o con tacrolimus (hígado). Con ciclosporina a dosis completa aumenta el riesgo de disfunción renal, por lo que se utilizan dosis reducidas de ciclosporina; tiene poco efecto clínico sobre las concentraciones de ciclosporina. Las concentraciones de everolimus pueden disminuir si la exposición a ciclosporina se reduce mucho.
• Estatinas y fibratos: dosis únicas de atorvastatina o pravastatina no modificaron las concentraciones de ninguno de los dos fármacos en un grado clínicamente relevante, pero esto no puede extrapolarse a otras estatinas. Debe vigilarse la aparición de rabdomiólisis en los pacientes que toman estatinas o fibratos.
• Sustratos orales de CYP3A4 con estrecho margen terapéutico (pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina, derivados de los alcaloides ergotamínicos): en un estudio, everolimus aumentó ligeramente la exposición a un sustrato sensible de CYP3A administrado por vía oral (concentración máxima un 25 %, AUC un 30 %), probablemente a través de CYP3A4 intestinal. Debe vigilarse la aparición de efectos adversos del otro medicamento.
• Octreotida y exemestano: everolimus aumentó la concentración mínima de octreotida depot 1,47 veces y las concentraciones de exemestano un 45 % (concentración mínima) y un 64 % (2 horas después de la dosis), sin cambios en las concentraciones de estradiol ni más reacciones relacionadas con exemestano; no se considera que ninguno de los dos tenga importancia clínica.
• Inhibidores de la ECA (por ejemplo, ramipril): mayor riesgo de angioedema.
• Vacunas: la respuesta a la vacunación puede ser más débil; deben evitarse las vacunas vivas.
• Radioterapia: everolimus puede potenciar la toxicidad por radiación y provocar un efecto de recuerdo de la radiación.
• Alimentos: tomar a la misma hora todos los días, con un vaso lleno de agua, siempre con o siempre sin alimentos.

El tratamiento lo inicia un especialista, y los tres productos difieren. Afinitor lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento oncológico. Votubia lo inicia un médico con experiencia en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa y en la monitorización terapéutica de fármacos. Certican lo inician y mantienen bajo su dirección médicos con experiencia en inmunosupresión tras el trasplante de órganos que puedan monitorizar las concentraciones de everolimus en sangre total. Todos se toman por vía oral a las mismas horas todos los días. Los comprimidos de Afinitor y Votubia se tragan enteros con un vaso de agua, siempre con o siempre sin alimentos, y no se mastican ni se trituran.

Afinitor: indicaciones oncológicas

• Dosis: 10 mg una vez al día, a la misma hora todos los días (hay comprimidos de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg). En el cáncer de mama se combina con exemestano.
• Duración: mientras se observe beneficio clínico o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

Afinitor: ajustes de dosis por efectos adversos

Las reacciones de grado 1 no suelen requerir ajuste. Cuando se necesita una reducción, la dosis es de 5 mg al día y no debe reducirse más.

• Neumonitis no infecciosa: grado 2 — considerar interrumpir hasta que los síntomas mejoren a grado 1, reiniciar con 5 mg al día y suspender si no hay recuperación en 4 semanas. Grado 3 — interrumpir hasta grado 1, considerar reiniciar con 5 mg al día y considerar suspender si reaparece el grado 3. Grado 4 — suspender.
• Estomatitis: grado 2 — interrumpir hasta grado 1 y reiniciar con la misma dosis, pero con 5 mg al día si reaparece el grado 2. Grado 3 — interrumpir hasta grado 1 y reiniciar con 5 mg al día. Grado 4 — suspender.
• Otras toxicidades no hematológicas (excluidos los acontecimientos metabólicos): grado 2 — sin cambios si es tolerable; si no es tolerable, interrumpir hasta grado 1 y reiniciar con la misma dosis, pero con 5 mg al día si reaparece. Grado 3 — interrumpir hasta grado 1, considerar reiniciar con 5 mg al día y considerar suspender si reaparece el grado 3. Grado 4 — suspender.
• Acontecimientos metabólicos (por ejemplo, hiperglucemia, dislipidemia): grado 2 — sin cambios. Grado 3 — interrumpir y reiniciar con 5 mg al día. Grado 4 — suspender.
• Trombocitopenia: grado 2 (plaquetas de 50 a menos de 75 × 10⁹/l) — interrumpir hasta alcanzar al menos 75 × 10⁹/l y reiniciar con la misma dosis. Grado 3–4 (menos de 50 × 10⁹/l) — interrumpir hasta alcanzar al menos 75 × 10⁹/l y reiniciar con 5 mg al día.
• Neutropenia: grado 2 (al menos 1 × 10⁹/l) — sin cambios. Grado 3 (0,5 a menos de 1 × 10⁹/l) — interrumpir hasta alcanzar al menos 1 × 10⁹/l y reiniciar con la misma dosis. Grado 4 (menos de 0,5 × 10⁹/l) — interrumpir hasta alcanzar al menos 1 × 10⁹/l y reiniciar con 5 mg al día.
• Neutropenia febril: grado 3 — interrumpir hasta que los neutrófilos alcancen al menos 1,25 × 10⁹/l y no haya fiebre, y reiniciar entonces con 5 mg al día. Grado 4 — suspender.

Afinitor: poblaciones especiales

• Personas de edad avanzada (65 años o más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: leve (Child-Pugh A) 7,5 mg al día; moderada (Child-Pugh B) 5 mg al día; grave (Child-Pugh C) solo si el beneficio supera el riesgo, y entonces no más de 2,5 mg al día. La dosis se ajusta si cambia la clase de Child-Pugh.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia de 0 a 18 años.

Votubia: angiomiolipoma renal

10 mg una vez al día, mientras se observe beneficio clínico o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable. La medición de las concentraciones de everolimus en sangre es una opción tras iniciar o cambiar un inductor o inhibidor de CYP3A4, o tras cualquier cambio en el estado hepático.

Votubia: SEGA

• Dosis inicial: la dosis se individualiza según la superficie corporal (SC, calculada con la fórmula de Dubois). La dosis inicial recomendada es de 4,5 mg/m² una vez al día, y de 7 mg/m² en pacientes de 1 a menos de 3 años. Pueden combinarse distintas dosis de comprimidos para alcanzar la dosis.
• Titulación: la concentración mínima en sangre total se mide al menos 1 semana después del inicio y la dosis se titula hasta una concentración mínima de 5 a 15 ng/ml, en incrementos de 2,5 mg. La nueva dosis es la dosis actual multiplicada por la concentración objetivo y dividida por la concentración actual, redondeada a la siguiente dosis de comprimido disponible.
• Seguimiento: el volumen del SEGA se evalúa aproximadamente 3 meses después del inicio. Una vez que la dosis es estable, las concentraciones mínimas se comprueban cada 3 a 6 meses en pacientes con SC cambiante, o cada 6 a 12 meses en pacientes con SC estable. El tratamiento continúa mientras se observe beneficio clínico o hasta que haya una toxicidad inaceptable.
• Es necesaria la monitorización terapéutica de fármacos: las concentraciones mínimas se comprueban también al menos 1 semana después de cualquier cambio de dosis o de forma farmacéutica, tras iniciar o cambiar inhibidores de CYP3A4 o tras cualquier cambio en el estado hepático, y de 2 a 4 semanas después de iniciar o cambiar inductores de CYP3A4. Siempre que sea posible, debe utilizarse el mismo método de análisis y el mismo laboratorio.

Votubia: ajustes, formas farmacéuticas y poblaciones especiales

• Efectos adversos: las reglas basadas en el grado son las indicadas para Afinitor, salvo que el tratamiento se reinicia con una dosis aproximadamente un 50 % menor que la dosis diaria anterior. Si esta queda por debajo de la dosis más baja disponible, puede considerarse la administración en días alternos.
• Formas farmacéuticas: Votubia está disponible en comprimidos y en comprimidos dispersables. No son intercambiables y no deben combinarse para alcanzar una dosis; al cambiar de una a otra, la dosis se ajusta a la dosis en miligramos más próxima y la concentración mínima se comprueba al menos 1 semana después. Los pacientes con SEGA que no pueden tragar comprimidos pueden disolverlos en unos 30 ml de agua hasta que estén completamente dispersos (unos 7 minutos) y beber la suspensión de inmediato, y después enjuagar el residuo con el mismo volumen de agua.
• Insuficiencia hepática, angiomiolipoma renal: leve (Child-Pugh A) 7,5 mg al día; moderada (B) 5 mg al día; grave (C) solo si el beneficio supera el riesgo y no más de 2,5 mg al día.
• Insuficiencia hepática, SEGA: no se recomienda por debajo de los 18 años. A partir de los 18 años, el 75 % (leve), el 50 % (moderada) o como máximo el 25 % (grave, solo si el beneficio supera el riesgo) de la dosis inicial basada en la SC.
• Personas de edad avanzada e insuficiencia renal: sin ajuste de dosis.
• Niños: no se han establecido la seguridad, la eficacia ni la farmacocinética en niños menores de 1 año con SEGA, ni la eficacia y la seguridad en niños con angiomiolipoma sin SEGA. Los estudios clínicos no mostraron efecto sobre el crecimiento ni sobre el desarrollo puberal.
• Dosis olvidada (Afinitor y Votubia): no se debe tomar una dosis adicional; tomar la siguiente dosis prescrita como de costumbre.

Certican: trasplante

• Trasplante de riñón y de corazón: dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día con ciclosporina en microemulsión, administrada lo antes posible tras el trasplante.
• Trasplante de hígado: 1,0 mg dos veces al día con tacrolimus, con la primera dosis unas 4 semanas después del trasplante.
• Cómo se toma: solo para uso oral; la dosis diaria se divide en dos tomas, con o sin alimentos pero siempre de la misma manera, y a la misma hora que la ciclosporina en microemulsión o el tacrolimus. Los comprimidos se tragan enteros con un vaso de agua y no se parten antes de su uso. Existen comprimidos dispersables para los pacientes que no pueden tragar comprimidos (véase su ficha técnica).

Certican: monitorización de las concentraciones en sangre y ajuste

• Las dosis se ajustan a intervalos de 4 a 5 días según las concentraciones en sangre, la tolerabilidad, la respuesta individual, los cambios en la medicación concomitante y el estado clínico.
• Certican tiene un margen terapéutico estrecho y se recomienda la monitorización sistemática de las concentraciones mínimas de everolimus en sangre total. Los pacientes con una concentración mínima de al menos 3,0 ng/ml tuvieron menos rechazos agudos confirmados por biopsia en el trasplante de riñón, corazón e hígado que los que estaban por debajo de 3,0 ng/ml. El límite superior recomendado es de 8 ng/ml, y no se ha estudiado la exposición por encima de 12 ng/ml (intervalos basados en un método cromatográfico).
• La monitorización es más importante en la insuficiencia hepática, con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, al cambiar de formulación y cuando se reduce notablemente la dosis de ciclosporina. Las concentraciones de everolimus pueden disminuir si las concentraciones mínimas de ciclosporina descienden por debajo de 50 ng/ml.
• Trasplante de riñón: Certican no debe utilizarse a largo plazo con ciclosporina a dosis completa. La reducción de ciclosporina comienza inmediatamente después del trasplante, con concentraciones mínimas objetivo en sangre total de 100–200 ng/ml en el mes 1, 75–150 ng/ml en los meses 2–3, 50–100 ng/ml en los meses 4–5 y 25–50 ng/ml en los meses 6–12. Antes de cada reducción, la concentración mínima de everolimus en estado estacionario debe ser de al menos 3 ng/ml. Los datos por debajo de 50 ng/ml son limitados; si un paciente no tolera la ciclosporina reducida, debe reconsiderarse la continuación de Certican.
• Trasplante de corazón: en el mantenimiento, la ciclosporina se reduce hasta el nivel más bajo tolerado para mejorar la función renal. El régimen se revisa si la función renal empeora progresivamente o si el aclaramiento de creatinina calculado desciende por debajo de 60 ml/min. La concentración mínima de everolimus debe ser de al menos 3 ng/ml antes de reducir la ciclosporina.
• Trasplante de hígado: la exposición a tacrolimus se reduce para limitar la toxicidad renal del inhibidor de la calcineurina, empezando unas 3 semanas después de iniciar Certican, con el objetivo de alcanzar concentraciones mínimas de tacrolimus de 3 a 5 ng/ml. La retirada completa de tacrolimus se asoció a más rechazo agudo en un ensayo controlado, y Certican no se ha evaluado con tacrolimus a dosis completa en ensayos controlados.

Certican: poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: las concentraciones mínimas se monitorizan estrechamente y las dosis se reducen a unos dos tercios de la dosis habitual en la insuficiencia leve (Child-Pugh A), a la mitad aproximadamente en la moderada (B) y a un tercio aproximadamente en la grave (C). Las dosis reducidas dos veces al día son, en el trasplante de riñón y de corazón, 0,75 mg (función hepática normal), 0,5 mg (leve), 0,5 mg (moderada) y 0,25 mg (grave); en el trasplante de hígado, 1 mg, 0,75 mg, 0,5 mg y 0,5 mg. Tras el inicio o el ajuste, las concentraciones mínimas se comprueban cada 4 a 5 días hasta que dos valores consecutivos sean estables, porque la semivida más larga retrasa el estado estacionario; las concentraciones mínimas se sitúan preferiblemente en la parte alta del intervalo de 3–8 ng/ml.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis.
• Personas de edad avanzada (65 años o más): la experiencia clínica es limitada; no hay una diferencia aparente en la farmacocinética a los 65–70 años.
• Pacientes de raza negra: el rechazo agudo confirmado por biopsia fue significativamente más frecuente en pacientes de raza negra con trasplante renal, y hay poca información de que pueda necesitarse una dosis mayor. Los datos son insuficientes para hacer recomendaciones específicas.
• Niños: Certican no debe utilizarse en el trasplante pediátrico de riñón e hígado. No se han establecido la seguridad ni la eficacia en el trasplante pediátrico de corazón.

Neumonitis no infecciosa

La neumonitis no infecciosa (incluida la enfermedad pulmonar intersticial) es un efecto de clase de los derivados de la rapamicina y se ha notificado con frecuencia con Afinitor; algunos casos fueron graves y raramente mortales. Debe considerarse en pacientes con signos respiratorios inespecíficos como hipoxia, derrame pleural, tos o disnea una vez descartadas las causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo, y deben descartarse las infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ). Los pacientes deben comunicar sin demora los síntomas respiratorios nuevos o que empeoren. Los que presentan cambios radiológicos pero pocos síntomas o ninguno pueden continuar sin cambiar la dosis; pueden estar indicados los corticosteroides para los síntomas moderados (grado 2) o graves (grado 3), y puede considerarse la profilaxis de la NPJ si se necesitan corticosteroides. También se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial con Certican; suele resolverse tras suspender el medicamento, pero se han producido casos mortales.

Infecciones

Everolimus es inmunosupresor y puede predisponer a infecciones bacterianas, fúngicas, víricas y por protozoos, incluidas las causadas por patógenos oportunistas. Se han descrito infecciones locales y sistémicas, entre ellas neumonía, infecciones fúngicas invasivas (aspergilosis, candidiasis, NPJ) y reactivación de la hepatitis B; algunas fueron graves y llevaron a sepsis o a insuficiencia respiratoria o hepática, y algunas fueron mortales. Las infecciones existentes deben tratarse y resolverse antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes y los médicos deben estar atentos a los signos de infección, tratarla sin demora y considerar la interrupción o la suspensión de everolimus. Una infección fúngica sistémica invasiva exige la suspensión inmediata y definitiva y tratamiento antifúngico. Debe considerarse la profilaxis de la NPJ si se utilizan corticosteroides u otros inmunosupresores junto con everolimus.

Hipersensibilidad y angioedema

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluidas anafilaxia, disnea, rubefacción, dolor torácico y angioedema (hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua). Los pacientes que toman inhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema.

Estomatitis

La estomatitis, incluidas las úlceras bucales y la mucositis oral, es la reacción notificada con más frecuencia con Afinitor y se produce sobre todo en las primeras 8 semanas. Un estudio de un solo grupo en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama sugirió que un enjuague bucal con corticosteroide sin alcohol durante las primeras 8 semanas puede reducir su incidencia y gravedad. Deben evitarse los productos que contengan alcohol, peróxido de hidrógeno, yodo o derivados del tomillo, porque pueden empeorarla. Debe buscarse y tratarse la infección fúngica, especialmente en pacientes que toman medicamentos con esteroides; no deben utilizarse antifúngicos salvo que se haya diagnosticado una infección fúngica.

Monitorización: función renal, glucosa, lípidos y hemograma

Con Afinitor, la función renal (nitrógeno ureico en sangre, proteínas en orina o creatinina sérica), la glucosa en sangre en ayunas, el colesterol y los triglicéridos, y el hemograma completo se comprueban antes del inicio y periódicamente después. La glucosa se comprueba con más frecuencia con otros medicamentos que la aumentan, y el control glucémico debe optimizarse antes siempre que sea posible. Se ha observado insuficiencia renal, incluidos casos agudos y mortales, en particular en pacientes con otros factores de riesgo de deterioro renal. En el trasplante, la función renal, la glucosa en sangre y los lípidos séricos se monitorizan de forma regular; Certican aumenta el riesgo de diabetes mellitus de nueva aparición y de colesterol y triglicéridos elevados, y en los pacientes que toman estatinas o fibratos se vigila la aparición de rabdomiólisis.

Insuficiencia hepática

La exposición a everolimus es mayor en la insuficiencia hepática leve, moderada y grave. En la insuficiencia grave (Child-Pugh C) solo se recomienda Afinitor si el beneficio supera el riesgo, y ningún dato clínico de seguridad o eficacia respalda ajustes de dosis para el manejo de las reacciones adversas en estos pacientes. No se recomienda Votubia en la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) a partir de los 18 años de edad salvo que el beneficio supere el riesgo, ni en pacientes menores de 18 años con SEGA y cualquier grado de insuficiencia hepática.

Vacunaciones

Deben evitarse las vacunas vivas durante el tratamiento, y la vacunación puede ser menos eficaz. Son ejemplos de vacunas vivas la de la gripe intranasal, el sarampión, las paperas, la rubéola, la poliomielitis oral, el BCG, la fiebre amarilla, la varicela y la vacuna oral contra la fiebre tifoidea (Ty21a). En los niños con SEGA que no necesitan tratamiento inmediato, se aconseja completar la serie recomendada de vacunas víricas vivas de la infancia antes de iniciar Votubia, siguiendo las directrices locales.

Cicatrización de heridas y cirugía

La alteración de la cicatrización de heridas es un efecto de clase de los derivados de la rapamicina, por lo que everolimus se utiliza con precaución en torno a la cirugía. En los pacientes trasplantados, Certican puede empeorar la cicatrización, lo que da lugar a dehiscencia de la herida, colecciones de líquido e infección de la herida que pueden requerir más cirugía. El linfocele es el efecto notificado con más frecuencia en los receptores de trasplante de riñón y es más frecuente con un índice de masa corporal mayor; los derrames pericárdico y pleural son más frecuentes en los receptores de trasplante de corazón y las hernias incisionales en los de trasplante de hígado.

Radioterapia

Se han notificado reacciones graves e intensas a la radiación (esofagitis por radiación, neumonitis por radiación, lesión cutánea por radiación), incluidos casos mortales, cuando everolimus se tomó durante la radioterapia o poco después, por lo que se requiere precaución cuando ambos están próximos en el tiempo. Se ha producido síndrome de recuerdo de la radiación en pacientes que habían recibido radioterapia previamente; debe considerarse la interrupción o la suspensión de everolimus.

Tumores neuroendocrinos (Afinitor)

• Tumores carcinoides funcionales: en un ensayo de Afinitor más octreotida depot frente a placebo más octreotida depot, no se alcanzó el criterio de valoración principal (supervivencia libre de progresión) y el análisis intermedio de la supervivencia global favoreció numéricamente al placebo. Por tanto, no se han establecido la seguridad ni la eficacia en los tumores carcinoides funcionales.
• Tumores neuroendocrinos gastrointestinales o pulmonares con buenos factores pronósticos: en los tumores no funcionales con, por ejemplo, localización primaria ileal y cromogranina A normal o sin afectación ósea, es necesaria una evaluación individual del beneficio y el riesgo antes de iniciar el tratamiento, porque la evidencia de beneficio fue limitada en el subgrupo ileal.

Trasplante (Certican)

• Inmunosupresión: Certican se ha utilizado con ciclosporina en microemulsión, basiliximab o tacrolimus, y corticosteroides. Otras combinaciones no se han investigado adecuadamente, y Certican no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con riesgo inmunológico alto.
• Inducción con globulina antitimocítica de conejo: se aconseja extrema precaución con el régimen de esta inducción más Certican, ciclosporina y esteroides. En un ensayo de trasplante de corazón, las infecciones graves, incluidas las mortales, fueron más frecuentes en los tres primeros meses entre los pacientes que la habían recibido.
• Infecciones graves y oportunistas: incluyen la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC, que deben considerarse cuando empeora la función renal o aparecen síntomas neurológicos. Se han notificado infecciones mortales y sepsis. En los ensayos se recomendó la profilaxis frente a la neumonía por Pneumocystis jirovecii y el citomegalovirus, principalmente en los pacientes de mayor riesgo.
• Función renal y proteinuria: con ciclosporina a dosis completa, Certican aumenta el riesgo de disfunción renal, por lo que se requieren dosis reducidas de ciclosporina. La proteinuria es más probable con concentraciones más altas de everolimus; en pacientes con trasplante renal y proteinuria leve empeoró cuando se sustituyó un inhibidor de la calcineurina por Certican y fue reversible al volver al inhibidor. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de ese cambio.
• Trombosis del injerto renal: se ha notificado un mayor riesgo de trombosis arterial y venosa renal que conduce a la pérdida del injerto, sobre todo en los primeros 30 días tras el trasplante.
• Microangiopatía trombótica: usado con un inhibidor de la calcineurina, Certican puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica o síndrome hemolítico urémico inducidos por el inhibidor de la calcineurina.
• Linfomas y otras neoplasias malignas: la inmunosupresión aumenta el riesgo, especialmente de cáncer de piel. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con un medicamento concreto. La piel debe revisarse con regularidad, y los pacientes deben limitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta y utilizar un protector solar adecuado.
• Otros aspectos: el angioedema se produjo sobre todo con inhibidores de la ECA concomitantes; los inmunosupresores pueden debilitar la respuesta a la vacunación y deben evitarse las vacunas vivas; la infertilidad masculina es un riesgo potencial con el tratamiento prolongado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento con Afinitor o Votubia y hasta 8 semanas después de finalizarlo. Con Certican, se aconseja una anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante 8 semanas después. No debe prohibirse a los pacientes varones que toman Afinitor o Votubia que intenten tener hijos.
• Embarazo: no hay datos adecuados. Los estudios en animales mostraron embriotoxicidad y fetotoxicidad, y se desconoce el riesgo en humanos. No se recomienda Afinitor ni Votubia durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción; Certican no debe administrarse a mujeres embarazadas salvo que el posible beneficio supere el posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si everolimus pasa a la leche materna, pero en las ratas pasa fácilmente. Las mujeres que toman Afinitor o Votubia no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante 2 semanas después de la última dosis; las mujeres que toman Certican no deben dar el pecho.
• Fertilidad: se desconoce la posibilidad de que cause infertilidad, pero se ha observado amenorrea secundaria con desequilibrio de la hormona luteinizante y de la hormona foliculoestimulante, y los hallazgos no clínicos sugieren que la fertilidad masculina y femenina puede verse comprometida. Con los inhibidores de mTOR se han notificado en la bibliografía oligospermia y azoospermia reversibles.

Lactosa

Los comprimidos contienen lactosa (74 mg, 149 mg o 297 mg por comprimido de Afinitor de 2,5 mg, 5 mg o 10 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos.

Efectos sobre la conducción

Afinitor y Votubia tienen una influencia pequeña o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; los pacientes que sientan fatiga deben tener precaución. Certican no tiene influencia o esta es insignificante.

Comprimidos de Afinitor y Votubia: no conservar a más de 25 °C. Los comprimidos de Certican no requieren ninguna temperatura especial. Los tres se conservan en el envase original (blíster) para protegerlos de la luz y de la humedad, fuera de la vista y del alcance de los niños. Los comprimidos de everolimus no se refrigeran y no necesitan cadena de frío.

3 años para los comprimidos de Afinitor, Votubia y Certican. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). Afinitor está sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B de su ficha técnica) y lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento oncológico. Votubia lo inicia un médico con experiencia en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa y en la monitorización terapéutica de fármacos, y Certican un médico con experiencia en inmunosupresión tras el trasplante que pueda monitorizar las concentraciones de everolimus en sangre total. Los tres son comprimidos orales que se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica o centro de trasplantes que lo trata, con receta.