Everolimus

Everolimus è un inibitore selettivo di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi), una serina-treonina chinasi iperattiva in molti tumori e che guida la proliferazione delle cellule immunitarie. È un derivato della rapamicina. Lo stesso principio attivo è commercializzato come tre medicinali con indicazioni, dosi e monitoraggi diversi: Afinitor (cancro), Votubia (complesso della sclerosi tuberosa) e Certican (trapianto). Sono descritti separatamente di seguito.

Meccanismo d’azione

• Complesso con FKBP-12: everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12. Il complesso inibisce il complesso 1 di mTOR (mTORC1), che controlla la crescita cellulare.
• Sintesi proteica e ciclo cellulare: il blocco di mTORC1 riduce l’attività della proteina chinasi ribosomiale S6 (S6K1) e della proteina legante il fattore di allungamento eucariotico 4E (4EBP-1). Queste regolano proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell’angiogenesi e nella glicolisi, per cui le cellule smettono di passare dalla fase G1 alla fase S e la crescita si arresta.
• Apporto di sangue al tumore: everolimus riduce l’espressione del fattore inducibile dall’ipossia e del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF). Inibisce la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni, e ha ridotto la glicolisi nei tumori solidi in studi di laboratorio e sull’animale.
• Carcinoma mammario: si ritiene che S6K1 fosforili il dominio 1 della funzione di attivazione del recettore degli estrogeni, responsabile dell’attivazione del recettore indipendente dal ligando.
• Complesso della sclerosi tuberosa: la perdita di funzione di TSC1 o TSC2 lascia iperattiva la segnalazione di mTOR. Le indicazioni di Votubia si basano sulla variazione del volume dell’angiomiolipoma o del SEGA.
• Trapianto: lo stesso blocco di mTOR sopprime la proliferazione dei linfociti T guidata dalle citochine. Certican è quindi usato insieme a un inibitore della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) e a corticosteroidi.
• Metaboliti: i principali metaboliti circolanti sono circa 100 volte meno attivi di everolimus, che fornisce la maggior parte dell’attività farmacologica.

Farmacocinetica

• Assorbimento: i picchi di concentrazione ematica si verificano circa 1–2 ore dopo una dose (mediana di 1 ora nei pazienti oncologici che assumevano 5 o 10 mg a digiuno o con uno spuntino leggero privo di grassi). Il picco e l’esposizione sono proporzionali alla dose tra 5 e 10 mg. Lo stato stazionario si raggiunge entro 2 settimane con la somministrazione una volta al giorno nei pazienti oncologici; nei pazienti trapiantati con somministrazione due volte al giorno si raggiunge al giorno 4, con concentrazioni ematiche da 2 a 3 volte quelle dopo la prima dose.
• Cibo: in soggetti sani un pasto ricco di grassi ha ridotto l’AUC di 10 mg del 22% e il picco del 54%, e un pasto a basso contenuto di grassi del 32% e del 42%; la parte tardiva della curva di concentrazione non è stata modificata. Per le compresse di Certican un pasto ricco di grassi ha ridotto il picco del 60% e l’AUC del 16%, per cui le compresse si assumono sempre allo stesso modo, sempre con o sempre senza cibo.
• Distribuzione: il rapporto sangue/plasma dipende dalla concentrazione (17–73% su 5–5.000 ng/ml), e circa il 20% della concentrazione nel sangue intero si trova nel plasma nei pazienti oncologici che assumono 10 mg al giorno. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 74% nei soggetti sani e nell’insufficienza epatica moderata. Nei tumori solidi avanzati il volume di distribuzione apparente era di 191 l (centrale) e 517 l (periferico); nei pazienti con trapianto renale in terapia di mantenimento era di 342 ± 107 l nella fase terminale.
• Metabolismo: everolimus è un substrato di CYP3A4 e della glicoproteina P ed è il principale componente circolante nel sangue. Sono stati individuati sei metaboliti principali: tre monoidrossilati, due prodotti idrolitici ad anello aperto e un coniugato della fosfatidilcolina.
• Eliminazione: emivita media di circa 30 ore nei pazienti oncologici (clearance orale di 24,5 l/h a 10 mg al giorno) e di 28 ± 7 ore nei pazienti trapiantati (clearance orale di 8,8 l/h). Dopo una dose radiomarcata in pazienti trapiantati che assumevano ciclosporina, l’80% della radioattività era nelle feci e il 5% nelle urine; il farmaco immodificato non è stato trovato in nessuna delle due.
• Insufficienza epatica: l’esposizione aumenta con la classe di Child-Pugh. In uno studio l’AUC era 1,6, 3,3 e 3,6 volte più alta nell’insufficienza lieve, moderata e grave; nei dati sul trapianto l’emivita era di 52, 59 e 78 ore, il che ritarda lo stato stazionario. Le dosi sono ridotte di conseguenza (vedere Somministrazione e posologia).
• Funzione renale, età ed etnia: la clearance della creatinina (25–178 ml/min nei pazienti oncologici, 11–107 ml/min dopo il trapianto) e l’età (27–85 anni nei pazienti oncologici) non hanno influenzato in modo significativo la clearance. La clearance è simile nei pazienti oncologici giapponesi e caucasici con funzione epatica simile e, in media, più alta del 20% nei pazienti trapiantati di etnia nera.

Afinitor — cancro (autorizzazione centralizzata)

• Carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali: malattia HER2/neu negativa, in associazione con exemestane, in donne in postmenopausa senza malattia viscerale sintomatica dopo recidiva o progressione a seguito di un inibitore dell’aromatasi non steroideo.
• Tumori neuroendocrini di origine pancreatica: tumori non resecabili o metastatici, ben o moderatamente differenziati, in adulti con malattia in progressione.
• Tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare: tumori non resecabili o metastatici, ben differenziati (grado 1 o grado 2), non funzionali, in adulti con malattia in progressione.
• Carcinoma a cellule renali: pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato la cui malattia è progredita durante o dopo una terapia mirata anti-VEGF.

Votubia — complesso della sclerosi tuberosa (TSC) (autorizzazione centralizzata)

• Angiomiolipoma renale associato a TSC: adulti a rischio di complicanze (in base a fattori quali dimensioni del tumore, presenza di aneurisma o tumori multipli o bilaterali) che non necessitano di intervento chirurgico immediato. L’evidenza si basa sulla variazione della somma del volume dell’angiomiolipoma.
• Astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) associato a TSC: adulti e pazienti pediatrici che necessitano di un intervento terapeutico ma non sono suscettibili di intervento chirurgico. L’evidenza si basa sulla variazione del volume del SEGA; non è stato dimostrato un ulteriore beneficio clinico, come il miglioramento dei sintomi correlati alla malattia.

Certican — trapianto (autorizzazione nazionale)

• Trapianto di rene e di cuore: profilassi del rigetto d’organo in adulti a rischio immunologico da basso a moderato che ricevono un trapianto allogenico renale o cardiaco. Certican è usato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi.
• Trapianto di fegato: profilassi del rigetto d’organo in adulti che ricevono un trapianto di fegato. Certican è usato in associazione con tacrolimus e corticosteroidi.

• Ipersensibilità a everolimus, ad altri derivati della rapamicina (ad esempio sirolimus) o a uno qualsiasi degli eccipienti (Afinitor, Votubia e Certican).

Il profilo degli effetti indesiderati varia a seconda del prodotto e della condizione. Le frequenze riportate di seguito provengono dall’RCP di Afinitor (dati aggregati di 2.879 pazienti in undici studi oncologici), dall’RCP di Votubia (612 pazienti in studi sul complesso della sclerosi tuberosa, 409 dei quali di età inferiore a 18 anni) e dall’RCP di Certican (studi controllati di 12 mesi in adulti sottoposti a trapianto).

Afinitor (cancro)

Le reazioni più comuni (≥1/10), in ordine decrescente, sono state stomatite, rash, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, appetito ridotto, anemia, disgeusia, pneumonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, peso diminuito, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea. Le reazioni di grado 3–4 più frequenti (≥1/100, <1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, pneumonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, rash, ipertensione, polmonite, aumento di ALT e AST e diabete mellito.

Molto comuni (≥1/10): infezioni, anemia, appetito ridotto, iperglicemia, ipercolesterolemia, disgeusia, cefalea, pneumonite, epistassi, tosse, stomatite, diarrea, nausea, rash, prurito, affaticamento, astenia, edema periferico, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipopotassiemia, disidratazione, ipocalcemia, insonnia, edema palpebrale, emorragia, ipertensione, linfedema, dispnea, vomito, secchezza delle fauci, dolore addominale, infiammazione della mucosa, dolore orale, dispepsia, disfagia, aumento di AST e ALT, cute secca, disturbo delle unghie, alopecia lieve, acne, eritema, onicoclasia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, esfoliazione cutanea, lesione cutanea, artralgia, proteinuria, creatinina ematica aumentata, insufficienza renale, mestruazioni irregolari, piressia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pancitopenia, ipersensibilità, ageusia, congiuntivite, insufficienza cardiaca congestizia, vampate di calore, trombosi venosa profonda, emottisi, embolia polmonare, aumento della minzione diurna, insufficienza renale acuta, amenorrea, dolore toracico non cardiaco, compromissione della guarigione delle ferite.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): aplasia pura della serie rossa, sindrome da distress respiratorio acuto, angioedema.

Non nota: sindrome da richiamo della radioterapia e potenziamento della reazione da radiazioni.

Le reazioni gravi importanti sono la pneumonite non infettiva (alcune gravi, raramente fatali), le infezioni gravi e opportunistiche, inclusa la riattivazione dell’epatite B (alcune fatali), l’insufficienza renale, inclusi casi acuti e fatali, l’ipersensibilità, inclusa l’anafilassi, l’angioedema e le reazioni gravi da radiazioni.

Votubia (complesso della sclerosi tuberosa)

Le reazioni più frequenti (≥1/10), in ordine decrescente, sono state stomatite, piressia, nasofaringite, diarrea, infezione delle vie respiratorie superiori, vomito, tosse, rash, cefalea, amenorrea, acne, polmonite, infezione delle vie urinarie, sinusite, mestruazioni irregolari, faringite, appetito ridotto, affaticamento, ipercolesterolemia e ipertensione. Le reazioni di grado 3–4 in almeno l’1% dei pazienti sono state polmonite, stomatite, amenorrea, neutropenia, piressia, mestruazioni irregolari, ipofosfatemia, diarrea e cellulite.

Molto comuni (≥1/10): nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, polmonite, infezione delle vie urinarie, sinusite, faringite, appetito ridotto, ipercolesterolemia, cefalea, ipertensione, tosse, stomatite, diarrea, vomito, rash, acne, amenorrea, mestruazioni irregolari, piressia, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): otite media, cellulite, faringite streptococcica, gastroenterite virale, gengivite, anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, ipersensibilità, ipertrigliceridemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, iperglicemia, insonnia, aggressività, irritabilità, linfedema, epistassi, pneumonite, stipsi, nausea, dolore addominale, flatulenza, dolore orale, gastrite, cute secca, dermatite acneiforme, prurito, alopecia, proteinuria, menorragia, cisti ovarica, emorragia vaginale, lattato deidrogenasi aumentata, ormone luteinizzante aumentato, peso diminuito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): herpes zoster, sepsi, bronchite virale, disgeusia, angioedema, rabdomiolisi, ritardo mestruale, ormone follicolo-stimolante aumentato.

Non nota: sindrome da richiamo della radioterapia e potenziamento della reazione da radiazioni (identificati dopo la commercializzazione).

Le frequenze relative alle mestruazioni si basano su donne di età compresa tra 10 e 55 anni in trattamento. Le infezioni sono state più frequenti e più gravi nei bambini di età inferiore a 6 anni: infezioni di grado 3–4 si sono verificate nel 36% (49 su 137) di quelli di età inferiore a 6 anni, nel 19% (53 su 272) di quelli di età da 6 anni a meno di 18 e nel 13% (27 su 203) di quelli di età pari o superiore a 18 anni, e si sono verificate due infezioni fatali su 409 pazienti di età inferiore a 18 anni. Anche la riattivazione grave dell’epatite B (inclusi casi fatali), l’insufficienza renale, l’emorragia e la polmonite da Pneumocystis jirovecii sono state collegate a everolimus.

Certican (trapianto)

Le reazioni più frequenti sono infezioni, anemia, iperlipidemia, diabete mellito di nuova insorgenza, insonnia, cefalea, ipertensione, tosse, stipsi, nausea, edema periferico e compromissione della guarigione delle ferite (compreso il versamento pleurico e pericardico). La creatinina sierica è aumentata più spesso con ciclosporina a dose piena che con dosi ridotte.

Molto comuni (≥1/10): infezioni virali, batteriche e fungine, infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori e del polmone, inclusa polmonite, infezioni delle vie urinarie, leucopenia, anemia o eritropenia, trombocitopenia, iperlipidemia (colesterolo e trigliceridi), diabete mellito di nuova insorgenza, ipopotassiemia, insonnia, ansia, cefalea, versamento pericardico, ipertensione, eventi tromboembolici venosi, versamento pleurico, tosse, dispnea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, edema periferico, dolore, compromissione della guarigione delle ferite, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, infezione della ferita, tumori maligni o non specificati, neoplasie cutanee maligne e non specificate, pancitopenia, microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica), tachicardia, linfocele, epistassi, trombosi del trapianto renale, pancreatite, stomatite o ulcerazione della bocca, dolore orofaringeo, angioedema, acne, rash, mialgia, artralgia, proteinuria, necrosi tubulare renale, disfunzione erettile, disturbi mestruali (inclusi amenorrea e menorragia), ernia incisionale, enzimi epatici anormali (gamma-glutamiltransferasi, AST, ALT).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): linfomi e disturbi linfoproliferativi post-trapianto, ipogonadismo maschile (testosterone ridotto, ormone luteinizzante e follicolo-stimolante aumentati), malattia polmonare interstiziale, epatite non infettiva, ittero, cisti ovarica.

Non nota (dopo la commercializzazione): carenza di ferro, vasculite leucocitoclastica, linfedema, proteinosi alveolare polmonare, eritroderma.

Alcune reazioni dipendono dal tipo di trapianto: il versamento pericardico è stato osservato nel trapianto di cuore, il linfocele nel trapianto di rene e di cuore e la necrosi tubulare renale nel trapianto di rene, mentre l’angioedema si è verificato soprattutto in pazienti che assumevano anche ACE-inibitori. Tra 3.256 pazienti seguiti per almeno un anno in studi controllati, il 3,1% ha sviluppato una neoplasia maligna (1,0% cancro della pelle e 0,60% linfoma o disturbo linfoproliferativo). Si è verificata malattia polmonare interstiziale con pneumonite o fibrosi, in alcuni casi con esito fatale.

Everolimus è un substrato di CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp) e un inibitore moderato della P-gp, per cui i medicinali e gli alimenti che influenzano l’una o l’altra possono modificarne le concentrazioni. I dati seguenti provengono principalmente dall’RCP di Afinitor; Certican segue gli stessi principi con monitoraggio delle concentrazioni ematiche, e il dosaggio di Votubia richiede il controllo delle concentrazioni minime dopo qualsiasi variazione degli inibitori o degli induttori di CYP3A4.

• Potenti inibitori di CYP3A4/P-gp: ketoconazolo ha aumentato l’AUC di everolimus di 15,3 volte e il picco di 4,1 volte. Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina, nefazodone e gli inibitori della proteasi dell’HIV ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir e nelfinavir dovrebbero aumentare notevolmente le concentrazioni. Afinitor non deve essere associato a potenti inibitori; Certican solo se il beneficio supera il rischio, con monitoraggio delle concentrazioni minime.
• Inibitori moderati: eritromicina ha aumentato l’AUC di 4,4 volte, imatinib di 3,7 volte, verapamil di 3,5 volte, ciclosporina orale di 2,7 volte e cannabidiolo di 2,5 volte. Fluconazolo, diltiazem, dronedarone, amprenavir e fosamprenavir dovrebbero aumentare l’esposizione. Con Afinitor è necessaria cautela; si può considerare una riduzione a 5 mg o 2,5 mg al giorno, sebbene nessun dato clinico la supporti. Dopo l’interruzione dell’inibitore, occorre un periodo di washout di almeno 2–3 giorni prima di tornare alla dose precedente.
• Induttori di CYP3A4: rifampicina ha ridotto l’AUC del 63% e il picco del 58%. Desametasone, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, efavirenz e nevirapina dovrebbero ridurre l’esposizione. Con Afinitor i potenti induttori devono essere evitati; se indispensabili, la dose può essere aumentata da 10 mg fino a 20 mg al giorno con incrementi di 5 mg o meno ai giorni 4 e 8 dopo l’inizio dell’induttore (nessun dato clinico), con un periodo di washout di almeno 3–5 giorni dopo l’interruzione. Per Certican, rifampicina, rifabutina, carbamazepina e fenitoina non sono raccomandate a meno che il beneficio superi il rischio.
• Erba di San Giovanni: è atteso un forte calo dell’esposizione; i preparati che la contengono non devono essere usati.
• Antiepilettici nella sclerosi tuberosa: la terapia antiepilettica concomitante può influenzare il metabolismo di everolimus e la dose tollerata dal paziente. Le concentrazioni minime si controllano 2–4 settimane dopo l’inizio o la modifica di un induttore di CYP3A4 e almeno 1 settimana dopo l’inizio o la modifica di un inibitore.
• Pompelmo: il succo di pompelmo e altri alimenti che influenzano CYP3A4 o la P-gp dovrebbero aumentare l’esposizione in misura molto variabile; vanno evitati.
• Ciclosporina e tacrolimus (Certican): Certican è associato a ciclosporina in microemulsione (rene, cuore) o a tacrolimus (fegato). Con ciclosporina a dose piena aumenta il rischio di disfunzione renale, per cui si usano dosi ridotte di ciclosporina; ha scarso effetto clinico sulle concentrazioni di ciclosporina. Le concentrazioni di everolimus possono diminuire se l’esposizione alla ciclosporina è molto ridotta.
• Statine e fibrati: dosi singole di atorvastatina o pravastatina non hanno modificato le concentrazioni di nessuno dei due farmaci in misura clinicamente rilevante, ma ciò non può essere esteso ad altre statine. I pazienti in trattamento con statine o fibrati devono essere tenuti sotto osservazione per la rabdomiolisi.
• Substrati orali di CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina, derivati degli alcaloidi della segale cornuta): in uno studio everolimus ha aumentato leggermente l’esposizione a un substrato sensibile di CYP3A somministrato per via orale (picco del 25%, AUC del 30%), probabilmente tramite CYP3A4 intestinale. Monitorare gli effetti indesiderati dell’altro medicinale.
• Octreotide ed exemestane: everolimus ha aumentato la concentrazione minima di octreotide depot di 1,47 volte e le concentrazioni di exemestane del 45% (concentrazione minima) e del 64% (2 ore dopo la dose) senza variazione delle concentrazioni di estradiolo né più reazioni correlate a exemestane; nessuno dei due è ritenuto clinicamente rilevante.
• ACE-inibitori (ad esempio ramipril): maggior rischio di angioedema.
• Vaccini: la risposta alla vaccinazione può essere più debole; i vaccini vivi devono essere evitati.
• Radioterapia: everolimus può potenziare la tossicità da radiazioni e causare un richiamo della radioterapia.
• Cibo: assumere alla stessa ora ogni giorno, con un bicchiere pieno d’acqua, sempre con o sempre senza cibo.

Il trattamento viene iniziato da uno specialista, e i tre prodotti differiscono. Afinitor è iniziato e supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale. Votubia è iniziato da un medico esperto nel trattamento del complesso della sclerosi tuberosa e nel monitoraggio terapeutico dei farmaci. Certican è iniziato e mantenuto sotto la direzione di medici esperti in immunosoppressione dopo trapianto d’organo, in grado di monitorare le concentrazioni di everolimus nel sangue intero. Tutti si assumono per via orale agli stessi orari ogni giorno. Le compresse di Afinitor e Votubia si deglutiscono intere con un bicchiere d’acqua, in modo costante con o senza cibo, e non si masticano né si frantumano.

Afinitor: indicazioni oncologiche

• Dose: 10 mg una volta al giorno, alla stessa ora ogni giorno (sono disponibili compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg). Nel carcinoma mammario è associato a exemestane.
• Durata: finché si osserva un beneficio clinico o fino a tossicità inaccettabile.

Afinitor: aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

Le reazioni di grado 1 di solito non richiedono aggiustamenti. Quando è necessaria una riduzione, la dose è di 5 mg al giorno e non deve scendere ulteriormente.

• Pneumonite non infettiva: grado 2 — considerare l’interruzione fino al miglioramento dei sintomi a grado 1, riprendere con 5 mg al giorno e sospendere se non c’è recupero entro 4 settimane. Grado 3 — interrompere fino a grado 1, considerare la ripresa con 5 mg al giorno e considerare la sospensione se il grado 3 si ripresenta. Grado 4 — sospendere.
• Stomatite: grado 2 — interrompere fino a grado 1 e riprendere con la stessa dose, ma con 5 mg al giorno se il grado 2 si ripresenta. Grado 3 — interrompere fino a grado 1 e riprendere con 5 mg al giorno. Grado 4 — sospendere.
• Altre tossicità non ematologiche (esclusi gli eventi metabolici): grado 2 — nessuna modifica se tollerabile; se non tollerabile, interrompere fino a grado 1 e riprendere con la stessa dose, ma con 5 mg al giorno se si ripresenta. Grado 3 — interrompere fino a grado 1, considerare la ripresa con 5 mg al giorno e considerare la sospensione se il grado 3 si ripresenta. Grado 4 — sospendere.
• Eventi metabolici (ad esempio iperglicemia, dislipidemia): grado 2 — nessuna modifica. Grado 3 — interrompere e riprendere con 5 mg al giorno. Grado 4 — sospendere.
• Trombocitopenia: grado 2 (piastrine da 50 a meno di 75 × 10⁹/l) — interrompere fino ad almeno 75 × 10⁹/l e riprendere con la stessa dose. Grado 3–4 (meno di 50 × 10⁹/l) — interrompere fino ad almeno 75 × 10⁹/l e riprendere con 5 mg al giorno.
• Neutropenia: grado 2 (almeno 1 × 10⁹/l) — nessuna modifica. Grado 3 (da 0,5 a meno di 1 × 10⁹/l) — interrompere fino ad almeno 1 × 10⁹/l e riprendere con la stessa dose. Grado 4 (meno di 0,5 × 10⁹/l) — interrompere fino ad almeno 1 × 10⁹/l e riprendere con 5 mg al giorno.
• Neutropenia febbrile: grado 3 — interrompere finché i neutrofili raggiungono almeno 1,25 × 10⁹/l e non c’è febbre, poi riprendere con 5 mg al giorno. Grado 4 — sospendere.

Afinitor: popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: lieve (Child-Pugh A) 7,5 mg al giorno; moderata (Child-Pugh B) 5 mg al giorno; grave (Child-Pugh C) solo se il beneficio supera il rischio, e in tal caso non oltre 2,5 mg al giorno. La dose viene aggiustata se cambia la classe di Child-Pugh.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia da 0 a 18 anni non sono state stabilite.

Votubia: angiomiolipoma renale

10 mg una volta al giorno, continuando finché si osserva un beneficio clinico o fino a tossicità inaccettabile. La misurazione delle concentrazioni ematiche di everolimus è un’opzione dopo l’inizio o la modifica di un induttore o inibitore di CYP3A4, o dopo qualsiasi variazione dello stato epatico.

Votubia: SEGA

• Dose iniziale: il dosaggio è individualizzato in base alla superficie corporea (BSA, calcolata con la formula di Dubois). La dose iniziale raccomandata è di 4,5 mg/m² una volta al giorno, e di 7 mg/m² per i pazienti di età da 1 anno a meno di 3 anni. Diversi dosaggi di compresse possono essere combinati per raggiungere la dose.
• Titolazione: la concentrazione minima nel sangue intero viene misurata almeno 1 settimana dopo l’inizio e la dose viene titolata fino a una concentrazione minima di 5–15 ng/ml, con incrementi di 2,5 mg. La nuova dose è la dose attuale moltiplicata per la concentrazione target e divisa per la concentrazione attuale, arrotondata al dosaggio di compressa disponibile successivo.
• Follow-up: il volume del SEGA viene valutato circa 3 mesi dopo l’inizio. Una volta stabile la dose, le concentrazioni minime si controllano ogni 3–6 mesi nei pazienti con BSA variabile, oppure ogni 6–12 mesi nei pazienti con BSA stabile. Il trattamento continua finché si osserva un beneficio clinico o fino a tossicità inaccettabile.
• Il monitoraggio terapeutico del farmaco è necessario: le concentrazioni minime si controllano anche almeno 1 settimana dopo qualsiasi variazione della dose o della forma farmaceutica, dopo l’inizio o la modifica di inibitori di CYP3A4 o dopo qualsiasi variazione dello stato epatico, e 2–4 settimane dopo l’inizio o la modifica di induttori di CYP3A4. Dove possibile si devono usare lo stesso metodo analitico e lo stesso laboratorio.

Votubia: aggiustamenti, forme farmaceutiche e popolazioni speciali

• Effetti indesiderati: le regole basate sul grado sono quelle indicate per Afinitor, tranne che il trattamento riprende con una dose inferiore di circa il 50% rispetto alla precedente dose giornaliera. Se questa scende sotto il dosaggio più basso, si può considerare la somministrazione a giorni alterni.
• Forme farmaceutiche: Votubia è disponibile in compresse e in compresse dispersibili. Non sono intercambiabili e non devono essere combinate per raggiungere una dose; al momento del passaggio, la dose viene fissata sul dosaggio in milligrammi più vicino e la concentrazione minima viene controllata almeno 1 settimana dopo. I pazienti con SEGA che non riescono a deglutire le compresse possono sciogliere le compresse in circa 30 ml di acqua fino a completa dispersione (circa 7 minuti) e bere subito, quindi sciacquare i residui con lo stesso volume d’acqua.
• Compromissione epatica, angiomiolipoma renale: lieve (Child-Pugh A) 7,5 mg al giorno; moderata (B) 5 mg al giorno; grave (C) solo se il beneficio supera il rischio e non oltre 2,5 mg al giorno.
• Compromissione epatica, SEGA: non raccomandato sotto i 18 anni. Dai 18 anni, 75% (lieve), 50% (moderata) o al massimo 25% (grave, solo se il beneficio supera il rischio) della dose iniziale basata sulla BSA.
• Anziani e compromissione renale: nessun aggiustamento della dose.
• Bambini: la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica nei bambini di età inferiore a 1 anno con SEGA non sono state stabilite, né l’efficacia e la sicurezza nei bambini con angiomiolipoma senza SEGA. Gli studi clinici non hanno mostrato effetti sulla crescita o sullo sviluppo puberale.
• Dose dimenticata (Afinitor e Votubia): non assumere una dose aggiuntiva; assumere la dose prescritta successiva come di consueto.

Certican: trapianto

• Trapianto di rene e di cuore: dose iniziale di 0,75 mg due volte al giorno con ciclosporina in microemulsione, somministrata il prima possibile dopo il trapianto.
• Trapianto di fegato: 1,0 mg due volte al giorno con tacrolimus, con la prima dose circa 4 settimane dopo il trapianto.
• Modalità di assunzione: solo per uso orale; la dose giornaliera è divisa in due assunzioni, con o senza cibo ma sempre nello stesso modo, e alla stessa ora di ciclosporina in microemulsione o tacrolimus. Le compresse si deglutiscono intere con un bicchiere d’acqua e non si dividono prima dell’uso. Esistono compresse dispersibili per i pazienti che non riescono a deglutire le compresse (vedere il loro RCP).

Certican: monitoraggio delle concentrazioni ematiche e aggiustamento

• Le dosi vengono aggiustate a intervalli di 4–5 giorni in base alle concentrazioni ematiche, alla tollerabilità, alla risposta individuale, ai cambiamenti della terapia concomitante e alle condizioni cliniche.
• Certican ha un margine terapeutico ristretto e si raccomanda il monitoraggio di routine delle concentrazioni minime di everolimus nel sangue intero. I pazienti con una concentrazione minima di almeno 3,0 ng/ml hanno avuto meno rigetti acuti confermati da biopsia nel trapianto di rene, cuore e fegato rispetto a quelli sotto 3,0 ng/ml. Il limite superiore raccomandato è di 8 ng/ml, e l’esposizione oltre 12 ng/ml non è stata studiata (intervalli basati su un metodo cromatografico).
• Il monitoraggio è più importante nella compromissione epatica, con forti inibitori o induttori di CYP3A4, quando si cambia formulazione e quando la dose di ciclosporina è ridotta in modo marcato. Le concentrazioni di everolimus possono diminuire se le concentrazioni minime di ciclosporina scendono sotto 50 ng/ml.
• Trapianto di rene: Certican non deve essere usato a lungo termine con ciclosporina a dose piena. La riduzione della ciclosporina inizia subito dopo il trapianto, con concentrazioni minime target nel sangue intero di 100–200 ng/ml nel mese 1, 75–150 ng/ml nei mesi 2–3, 50–100 ng/ml nei mesi 4–5 e 25–50 ng/ml nei mesi 6–12. Prima di ogni riduzione, la concentrazione minima di everolimus allo stato stazionario deve essere di almeno 3 ng/ml. I dati sotto 50 ng/ml sono limitati; se un paziente non tollera la ciclosporina ridotta, si deve riconsiderare la prosecuzione di Certican.
• Trapianto di cuore: nel mantenimento, la ciclosporina viene ridotta al livello più basso tollerato per migliorare la funzione renale. Il regime viene riesaminato se la funzione renale peggiora progressivamente o se la clearance della creatinina calcolata scende sotto 60 ml/min. La concentrazione minima di everolimus deve essere di almeno 3 ng/ml prima di ridurre la ciclosporina.
• Trapianto di fegato: l’esposizione al tacrolimus viene ridotta per limitare la tossicità renale dell’inibitore della calcineurina, a partire da circa 3 settimane dopo l’inizio di Certican, con l’obiettivo di concentrazioni minime di tacrolimus di 3–5 ng/ml. La sospensione completa del tacrolimus è stata associata a più rigetto acuto in uno studio controllato, e Certican non è stato valutato con tacrolimus a dose piena in studi controllati.

Certican: popolazioni speciali

• Compromissione epatica: le concentrazioni minime sono monitorate attentamente e le dosi ridotte a circa due terzi della dose abituale nella compromissione lieve (Child-Pugh A), circa la metà nella moderata (B) e circa un terzo nella grave (C). Le dosi ridotte due volte al giorno sono, nel trapianto di rene e di cuore, 0,75 mg (funzione epatica normale), 0,5 mg (lieve), 0,5 mg (moderata) e 0,25 mg (grave); nel trapianto di fegato, 1 mg, 0,75 mg, 0,5 mg e 0,5 mg. Dopo l’inizio o l’aggiustamento, le concentrazioni minime si controllano ogni 4–5 giorni finché due valori consecutivi sono stabili, perché l’emivita più lunga ritarda lo stato stazionario; le concentrazioni minime si collocano preferibilmente nella parte alta dell’intervallo 3–8 ng/ml.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose.
• Anziani (65 anni e oltre): l’esperienza clinica è limitata; nessuna differenza apparente nella farmacocinetica a 65–70 anni.
• Pazienti di etnia nera: il rigetto acuto confermato da biopsia era significativamente più frequente nei pazienti di etnia nera con trapianto renale, e ci sono poche informazioni sul fatto che possa essere necessaria una dose più alta. I dati sono insufficienti per raccomandazioni specifiche.
• Bambini: Certican non deve essere usato nel trapianto pediatrico di rene e di fegato. La sicurezza e l’efficacia nel trapianto pediatrico di cuore non sono state stabilite.

Pneumonite non infettiva

La pneumonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è un effetto di classe dei derivati della rapamicina ed è stata segnalata di frequente con Afinitor; alcuni casi erano gravi e raramente fatali. Deve essere considerata nei pazienti con segni respiratori aspecifici come ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea una volta escluse le cause infettive, neoplastiche e di altro tipo, e le infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) devono essere escluse. I pazienti devono segnalare tempestivamente sintomi respiratori nuovi o in peggioramento. Quelli con alterazioni radiologiche ma pochi o nessun sintomo possono continuare senza modificare la dose; i corticosteroidi possono essere indicati per sintomi moderati (grado 2) o gravi (grado 3), e la profilassi della PJP può essere considerata se sono necessari corticosteroidi. La malattia polmonare interstiziale è stata segnalata anche con Certican; di solito si risolve dopo la sospensione del medicinale, ma si sono verificati casi fatali.

Infezioni

Everolimus è immunosoppressivo e può predisporre a infezioni batteriche, fungine, virali e da protozoi, inclusi patogeni opportunisti. Sono state descritte infezioni locali e sistemiche, tra cui polmonite, infezioni fungine invasive (aspergillosi, candidosi, PJP) e riattivazione dell’epatite B; alcune erano gravi e hanno portato a sepsi o a insufficienza respiratoria o epatica, e alcune sono state fatali. Le infezioni esistenti devono essere trattate e risolte prima dell’inizio. I pazienti e i medici devono prestare attenzione ai segni di infezione, trattarla tempestivamente e considerare l’interruzione o la sospensione di everolimus. Un’infezione fungina sistemica invasiva richiede la sospensione immediata e definitiva e il trattamento antimicotico. La profilassi della PJP deve essere considerata se si usano corticosteroidi o altri immunosoppressori con everolimus.

Ipersensibilità e angioedema

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, dispnea, vampate di calore, dolore toracico e angioedema (gonfiore delle vie aeree o della lingua). I pazienti che assumono ACE-inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema.

Stomatite

La stomatite, comprese le ulcere della bocca e la mucosite orale, è la reazione segnalata più comunemente con Afinitor e si verifica soprattutto entro le prime 8 settimane. Uno studio a braccio singolo in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ha suggerito che un collutorio a base di corticosteroide privo di alcol durante le prime 8 settimane può ridurne l’incidenza e la gravità. I prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, iodio o derivati del timo devono essere evitati perché possono peggiorarla. L’infezione fungina deve essere ricercata e trattata, soprattutto nei pazienti che assumono medicinali a base di steroidi; gli antimicotici non devono essere usati a meno che sia stata diagnosticata un’infezione fungina.

Monitoraggio: funzione renale, glucosio, lipidi ed emocromo

Per Afinitor, la funzione renale (azoto ureico ematico, proteine urinarie o creatinina sierica), la glicemia a digiuno, il colesterolo e i trigliceridi e l’emocromo completo vengono controllati prima dell’inizio e periodicamente in seguito. Il glucosio viene controllato più spesso con altri medicinali che lo aumentano, e il controllo glicemico dovrebbe essere ottimizzato prima, ove possibile. È stata osservata insufficienza renale, compresi casi acuti e fatali, in particolare nei pazienti con altri fattori di rischio per compromissione renale. Nel trapianto, la funzione renale, la glicemia e i lipidi sierici vengono monitorati regolarmente; Certican aumenta il rischio di diabete mellito di nuova insorgenza e di colesterolo e trigliceridi elevati, e i pazienti in trattamento con statine o fibrati sono tenuti sotto osservazione per la rabdomiolisi.

Compromissione epatica

L’esposizione a everolimus è più alta nella compromissione epatica lieve, moderata e grave. Afinitor è raccomandato nella compromissione grave (Child-Pugh C) solo se il beneficio supera il rischio, e nessun dato clinico di sicurezza o efficacia supporta aggiustamenti della dose per gestire le reazioni avverse in questi pazienti. Votubia non è raccomandato nella compromissione epatica grave (Child-Pugh C) dai 18 anni di età a meno che il beneficio superi il rischio, né nei pazienti di età inferiore a 18 anni con SEGA e qualsiasi compromissione epatica.

Vaccinazioni

I vaccini vivi devono essere evitati durante il trattamento e la vaccinazione può essere meno efficace. Esempi di vaccini vivi sono quelli per l’influenza intranasale, il morbillo, la parotite, la rosolia, la poliomielite orale, il BCG, la febbre gialla, la varicella e il vaccino orale contro il tifo (Ty21a). Per i bambini con SEGA che non necessitano di trattamento immediato, si consiglia di completare la serie raccomandata di vaccinazioni virali vive dell’infanzia prima di iniziare Votubia, secondo le linee guida locali.

Guarigione delle ferite e chirurgia

La compromissione della guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, per cui everolimus viene usato con cautela in prossimità di un intervento chirurgico. Nei pazienti trapiantati, Certican può peggiorare la guarigione delle ferite, causando deiscenza della ferita, raccolte di liquido e infezione della ferita che possono richiedere ulteriori interventi. Il linfocele è l’effetto segnalato più frequentemente nei riceventi di trapianto di rene ed è più frequente con un indice di massa corporea più alto; i versamenti pericardici e pleurici sono più frequenti nei riceventi di trapianto di cuore e le ernie incisionali nei riceventi di trapianto di fegato.

Radioterapia

Sono state segnalate reazioni da radiazioni gravi e severe (esofagite da radiazioni, polmonite da radiazioni, lesione cutanea da radiazioni), inclusi casi fatali, quando everolimus è stato assunto durante o poco dopo la radioterapia, per cui è necessaria cautela quando i due trattamenti sono ravvicinati nel tempo. La sindrome da richiamo della radioterapia si è verificata in pazienti che avevano ricevuto in precedenza radioterapia; si deve considerare l’interruzione o la sospensione di everolimus.

Tumori neuroendocrini (Afinitor)

• Tumori carcinoidi funzionali: in uno studio su Afinitor più octreotide depot rispetto a placebo più octreotide depot, l’endpoint primario (sopravvivenza libera da progressione) non è stato raggiunto e l’analisi ad interim della sopravvivenza globale ha favorito numericamente il placebo. La sicurezza e l’efficacia nei tumori carcinoidi funzionali non sono pertanto state stabilite.
• Tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari con buoni fattori prognostici: per i tumori non funzionali con, ad esempio, sede primaria ileale e cromogranina A normale o assenza di coinvolgimento osseo, è necessaria una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio prima dell’inizio, perché l’evidenza di beneficio era limitata nel sottogruppo ileale.

Trapianto (Certican)

• Immunosoppressione: Certican è stato usato con ciclosporina in microemulsione, basiliximab o tacrolimus e corticosteroidi. Altre associazioni non sono state studiate in modo adeguato e Certican non è stato studiato adeguatamente in pazienti ad alto rischio immunologico.
• Induzione con globulina antitimocitaria di coniglio: si consiglia una stretta cautela con il regime di questa induzione più Certican, ciclosporina e steroidi. In uno studio sul trapianto di cuore, le infezioni gravi, comprese quelle fatali, sono state più frequenti nei primi tre mesi tra i pazienti che l’avevano ricevuta.
• Infezioni gravi e opportunistiche: comprendono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC, da considerare quando la funzione renale peggiora o compaiono sintomi neurologici. Sono state segnalate infezioni fatali e sepsi. Negli studi era raccomandata la profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii e contro il citomegalovirus, soprattutto per i pazienti a maggior rischio.
• Funzione renale e proteinuria: con ciclosporina a dose piena, Certican aumenta il rischio di disfunzione renale, per cui sono necessarie dosi ridotte di ciclosporina. La proteinuria è più probabile con concentrazioni più alte di everolimus; nei pazienti con trapianto renale e proteinuria lieve è peggiorata quando un inibitore della calcineurina è stato sostituito con Certican ed era reversibile al ritorno all’inibitore. La sicurezza e l’efficacia di tale passaggio non sono state stabilite.
• Trombosi del trapianto renale: è stato segnalato un aumentato rischio di trombosi renale arteriosa e venosa con perdita del trapianto, soprattutto nei primi 30 giorni dopo il trapianto.
• Microangiopatia trombotica: usato con un inibitore della calcineurina, Certican può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico-uremica indotte dall’inibitore della calcineurina.
• Linfomi e altri tumori maligni: l’immunosoppressione aumenta il rischio, in particolare di cancro della pelle. Il rischio sembra correlato all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che a un singolo medicinale. La pelle deve essere controllata regolarmente e i pazienti devono limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV e usare una protezione solare adeguata.
• Altri aspetti: l’angioedema si è verificato soprattutto con ACE-inibitori concomitanti; gli immunosoppressori possono indebolire la vaccinazione e i vaccini vivi devono essere evitati; l’infertilità maschile è un rischio potenziale con il trattamento prolungato.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con Afinitor o Votubia e fino a 8 settimane dopo la sua fine. Per Certican, si consiglia una contraccezione efficace durante il trattamento e per 8 settimane dopo. Ai pazienti di sesso maschile in trattamento con Afinitor o Votubia non deve essere vietato di tentare di avere figli.
• Gravidanza: non esistono dati adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato embriotossicità e fetotossicità, e il rischio per l’uomo non è noto. Afinitor e Votubia non sono raccomandati in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione; Certican non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il possibile rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se everolimus passi nel latte umano, ma nei ratti vi passa facilmente. Le donne che assumono Afinitor o Votubia non devono allattare durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose; le donne che assumono Certican non devono allattare.
• Fertilità: il potenziale di causare infertilità non è noto, ma sono state osservate amenorrea secondaria con squilibrio dell’ormone luteinizzante e dell’ormone follicolo-stimolante, e i risultati non clinici suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possa essere compromessa. Con gli inibitori di mTOR sono state segnalate in letteratura oligospermia e azoospermia reversibili.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio (74 mg, 149 mg o 297 mg per compressa di Afinitor da 2,5 mg, 5 mg o 10 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.

Effetti sulla guida

Afinitor e Votubia hanno un’influenza minore o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari; i pazienti che avvertono affaticamento devono prestare attenzione. Certican non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile.

Compresse di Afinitor e Votubia: non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Le compresse di Certican non richiedono alcuna temperatura particolare. Tutti e tre si conservano nella confezione originale (blister) per proteggerli dalla luce e dall’umidità, fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Le compresse di everolimus non si refrigerano e non richiedono la catena del freddo.

3 anni per le compresse di Afinitor, Votubia e Certican. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Afinitor è soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B del suo RCP) ed è iniziato e supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale. Votubia è iniziato da un medico esperto nel trattamento del complesso della sclerosi tuberosa e nel monitoraggio terapeutico dei farmaci, e Certican da un medico esperto in immunosoppressione dopo trapianto in grado di monitorare le concentrazioni di everolimus nel sangue intero. Tutti e tre sono compresse orali assunte a casa, per cui vengono forniti al paziente o alla clinica o al centro trapianti che lo ha in cura, su prescrizione.