Everolimus

Everolimus ist ein selektiver Inhibitor von mTOR (mammalian target of rapamycin), einer Serin-Threonin-Kinase, die bei vielen Krebserkrankungen überaktiv ist und die Proliferation von Immunzellen antreibt. Es ist ein Derivat von Rapamycin. Derselbe Wirkstoff wird als drei Arzneimittel mit unterschiedlichen Anwendungsgebieten, Dosierungen und Kontrollen vermarktet: Afinitor (Krebs), Votubia (Tuberöse-Sklerose-Komplex) und Certican (Transplantation). Sie werden im Folgenden getrennt beschrieben.

Wirkmechanismus

• FKBP-12-Komplex: Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Der Komplex hemmt den mTOR-Komplex 1 (mTORC1), der das Zellwachstum steuert.
• Proteinsynthese und Zellzyklus: Die Blockade von mTORC1 senkt die Aktivität der ribosomalen S6-Proteinkinase (S6K1) und des eukaryotischen Elongationsfaktor-4E-bindenden Proteins (4EBP-1). Diese regulieren Proteine, die am Zellzyklus, an der Angiogenese und an der Glykolyse beteiligt sind; dadurch treten die Zellen nicht mehr aus der G1- in die S-Phase über, und das Wachstum kommt zum Stillstand.
• Blutversorgung des Tumors: Everolimus verringert die Expression des Hypoxie-induzierbaren Faktors und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Es hemmt das Wachstum und die Proliferation von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und glatten Gefäßmuskelzellen und verringerte in Labor- und Tierstudien die Glykolyse in soliden Tumoren.
• Brustkrebs: Es wird angenommen, dass S6K1 die Aktivierungsfunktionsdomäne 1 des Östrogenrezeptors phosphoryliert, die für die ligandenunabhängige Rezeptoraktivierung verantwortlich ist.
• Tuberöse-Sklerose-Komplex: Der Funktionsverlust von TSC1 oder TSC2 lässt die mTOR-Signalübertragung überaktiv bleiben. Die Anwendungsgebiete von Votubia beruhen auf der Veränderung des Volumens von Angiomyolipomen bzw. SEGA.
• Transplantation: Dieselbe mTOR-Blockade unterdrückt die zytokingetriebene Proliferation von T-Lymphozyten. Certican wird daher zusammen mit einem Calcineurin-Inhibitor (Ciclosporin oder Tacrolimus) und Kortikosteroiden angewendet.
• Metaboliten: Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten sind etwa 100-mal weniger aktiv als Everolimus, das den Großteil der pharmakologischen Aktivität liefert.

Pharmakokinetik

• Resorption: Maximale Blutspiegel treten etwa 1–2 Stunden nach einer Dosis auf (Median 1 Stunde bei Krebspatienten, die 5 oder 10 mg nüchtern oder mit einem leichten fettfreien Snack einnahmen). Maximalspiegel und Exposition sind zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. Der Steady State wird bei einmal täglicher Gabe bei Krebspatienten innerhalb von 2 Wochen erreicht; bei Transplantationspatienten mit zweimal täglicher Gabe wird er bis Tag 4 erreicht, wobei die Blutspiegel 2- bis 3-mal so hoch sind wie nach der ersten Dosis.
• Nahrung: Bei gesunden Probanden senkte eine fettreiche Mahlzeit die AUC von 10 mg um 22 % und den Spitzenspiegel um 54 %, eine fettarme Mahlzeit um 32 % bzw. 42 %; der spätere Teil der Konzentrationskurve blieb unbeeinflusst. Bei Certican-Tabletten senkte eine fettreiche Mahlzeit den Spitzenspiegel um 60 % und die AUC um 16 %; daher werden die Tabletten gleichbleibend entweder immer mit oder immer ohne Nahrung eingenommen.
• Verteilung: Das Blut-Plasma-Verhältnis ist konzentrationsabhängig (17–73 % bei 5–5.000 ng/ml), und bei Krebspatienten, die täglich 10 mg einnehmen, befinden sich etwa 20 % der Vollblutkonzentration im Plasma. Die Plasmaproteinbindung beträgt bei gesunden Probanden und bei mäßiger Leberfunktionsstörung etwa 74 %. Bei fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug das scheinbare Verteilungsvolumen 191 l (zentral) und 517 l (peripher); bei Nierentransplantationspatienten unter Erhaltungstherapie betrug es in der terminalen Phase 342 ± 107 l.
• Metabolismus: Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein und die Hauptkomponente im zirkulierenden Blut. Es wurden sechs Hauptmetaboliten gefunden: drei monohydroxylierte, zwei ringgeöffnete hydrolytische Produkte und ein Phosphatidylcholin-Konjugat.
• Elimination: Mittlere Halbwertszeit etwa 30 Stunden bei Krebspatienten (orale Clearance 24,5 l/h bei 10 mg täglich) und 28 ± 7 Stunden bei Transplantationspatienten (orale Clearance 8,8 l/h). Nach einer radioaktiv markierten Dosis bei Transplantationspatienten, die Ciclosporin einnahmen, fanden sich 80 % der Radioaktivität in den Fäzes und 5 % im Urin; unverändertes Arzneimittel wurde in keinem von beiden gefunden.
• Leberfunktionsstörung: Die Exposition steigt mit der Child-Pugh-Klasse. In einer Studie war die AUC bei leichter, mäßiger und schwerer Funktionsstörung 1,6-, 3,3- bzw. 3,6-fach höher; in den Daten zur Transplantation betrug die Halbwertszeit 52, 59 und 78 Stunden, was den Steady State verzögert. Die Dosen werden entsprechend reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Nierenfunktion, Alter und ethnische Herkunft: Die Kreatinin-Clearance (25–178 ml/min bei Krebspatienten, 11–107 ml/min nach Transplantation) und das Alter (27–85 Jahre bei Krebspatienten) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance. Die Clearance ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion ähnlich und liegt bei schwarzen Transplantationspatienten im Mittel um 20 % höher.

Afinitor — Krebs (zentral zugelassen)

• Hormonrezeptor-positiver fortgeschrittener Brustkrebs: HER2/neu-negative Erkrankung, in Kombination mit Exemestan, bei postmenopausalen Frauen ohne symptomatische viszerale Erkrankung nach Rezidiv oder Progression unter einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer.
• Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs: nicht resezierbare oder metastasierte, gut oder mäßig differenzierte Tumoren bei Erwachsenen mit progredienter Erkrankung.
• Neuroendokrine Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs: nicht resezierbare oder metastasierte, gut differenzierte (Grad 1 oder Grad 2), nicht funktionelle Tumoren bei Erwachsenen mit progredienter Erkrankung.
• Nierenzellkarzinom: Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, deren Erkrankung während oder nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie fortgeschritten ist.

Votubia — Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) (zentral zugelassen)

• Mit TSC assoziiertes Nierenangiomyolipom: Erwachsene mit Komplikationsrisiko (basierend auf Faktoren wie Tumorgröße, Vorliegen eines Aneurysmas oder multiplen oder bilateralen Tumoren), die nicht sofort operiert werden müssen. Die Evidenz beruht auf der Veränderung der Summe des Angiomyolipom-Volumens.
• Mit TSC assoziiertes subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA): Erwachsene und pädiatrische Patienten, die eine therapeutische Intervention benötigen, bei denen eine Operation aber nicht in Frage kommt. Die Evidenz beruht auf der Veränderung des SEGA-Volumens; ein weiterer klinischer Nutzen, etwa die Besserung krankheitsbedingter Symptome, wurde nicht nachgewiesen.

Certican — Transplantation (national zugelassen)

• Nieren- und Herztransplantation: Prophylaxe der Organabstoßung bei Erwachsenen mit niedrigem bis mittlerem immunologischem Risiko, die ein allogenes Nieren- oder Herztransplantat erhalten. Certican wird in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden angewendet.
• Lebertransplantation: Prophylaxe der Organabstoßung bei Erwachsenen, die ein Lebertransplantat erhalten. Certican wird in Kombination mit Tacrolimus und Kortikosteroiden angewendet.

• Überempfindlichkeit gegen Everolimus, gegen andere Rapamycin-Derivate (zum Beispiel Sirolimus) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile (Afinitor, Votubia und Certican).

Das Nebenwirkungsprofil unterscheidet sich je nach Produkt und Erkrankung. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus der Fachinformation von Afinitor (gepoolte Daten von 2.879 Patienten aus elf Krebsstudien), der Fachinformation von Votubia (612 Patienten aus Studien zum Tuberöse-Sklerose-Komplex, 409 davon unter 18 Jahren) und der Fachinformation von Certican (12-monatige kontrollierte Studien bei erwachsenen Transplantatempfängern).

Afinitor (Krebs)

Die häufigsten Reaktionen (≥1/10) waren in absteigender Reihenfolge Stomatitis, Hautausschlag, Fatigue, Diarrhö, Infektionen, Übelkeit, verminderter Appetit, Anämie, Dysgeusie, Pneumonitis, periphere Ödeme, Hyperglykämie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsabnahme, Hypercholesterinämie, Epistaxis, Husten und Kopfschmerzen. Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3–4 (≥1/100 bis <1/10) waren Stomatitis, Anämie, Hyperglykämie, Infektionen, Fatigue, Diarrhö, Pneumonitis, Asthenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Proteinurie, Lymphopenie, Blutungen, Hypophosphatämie, Hautausschlag, Hypertonie, Pneumonie, erhöhte ALT und AST sowie Diabetes mellitus.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen, Anämie, verminderter Appetit, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Pneumonitis, Epistaxis, Husten, Stomatitis, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Pruritus, Fatigue, Asthenie, periphere Ödeme, Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Hypokaliämie, Dehydratation, Hypokalzämie, Schlaflosigkeit, Augenlidödem, Blutungen, Hypertonie, Lymphödem, Dyspnoe, Erbrechen, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Schleimhautentzündung, Schmerzen im Mundbereich, Dyspepsie, Dysphagie, erhöhte AST und ALT, trockene Haut, Nagelerkrankung, leichte Alopezie, Akne, Erythem, Onychoklasie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hautexfoliation, Hautläsion, Arthralgie, Proteinurie, erhöhtes Kreatinin im Blut, Nierenversagen, unregelmäßige Menstruation, Pyrexie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Panzytopenie, Überempfindlichkeit, Ageusie, Konjunktivitis, kongestive Herzinsuffizienz, Flush, tiefe Venenthrombose, Hämoptyse, Lungenembolie, vermehrtes Wasserlassen tagsüber, akutes Nierenversagen, Amenorrhö, nicht kardiale Brustschmerzen, gestörte Wundheilung.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): reine Erythrozytenaplasie, akutes Atemnotsyndrom, Angioödem.

Nicht bekannt: Strahlen-Recall-Syndrom und Verstärkung der Strahlenreaktion.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind nicht infektiöse Pneumonitis (teils schwer, selten tödlich), schwerwiegende und opportunistische Infektionen einschließlich Reaktivierung von Hepatitis B (teils tödlich), Nierenversagen einschließlich akuter und tödlicher Fälle, Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie, Angioödem sowie schwere Strahlenreaktionen.

Votubia (Tuberöse-Sklerose-Komplex)

Die häufigsten Reaktionen (≥1/10) waren in absteigender Reihenfolge Stomatitis, Pyrexie, Nasopharyngitis, Diarrhö, Infektion der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Amenorrhö, Akne, Pneumonie, Harnwegsinfektion, Sinusitis, unregelmäßige Menstruation, Pharyngitis, verminderter Appetit, Fatigue, Hypercholesterinämie und Hypertonie. Reaktionen vom Grad 3–4 bei mindestens 1 % der Patienten waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhö, Neutropenie, Pyrexie, unregelmäßige Menstruation, Hypophosphatämie, Diarrhö und Zellulitis.

Sehr häufig (≥1/10): Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Harnwegsinfektion, Sinusitis, Pharyngitis, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Husten, Stomatitis, Diarrhö, Erbrechen, Hautausschlag, Akne, Amenorrhö, unregelmäßige Menstruation, Pyrexie, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Otitis media, Zellulitis, Streptokokken-Pharyngitis, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Überempfindlichkeit, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit, Lymphödem, Epistaxis, Pneumonitis, Obstipation, Übelkeit, Bauchschmerzen, Flatulenz, Schmerzen im Mundbereich, Gastritis, trockene Haut, akneiforme Dermatitis, Pruritus, Alopezie, Proteinurie, Menorrhagie, Ovarialzyste, vaginale Blutung, erhöhte Laktatdehydrogenase, erhöhtes luteinisierendes Hormon, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis, Dysgeusie, Angioödem, Rhabdomyolyse, verzögerte Menstruation, erhöhtes follikelstimulierendes Hormon.

Nicht bekannt: Strahlen-Recall-Syndrom und Verstärkung der Strahlenreaktion (nach der Markteinführung festgestellt).

Die Häufigkeiten zur Menstruation beruhen auf Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren unter Behandlung. Infektionen waren bei Kindern unter 6 Jahren häufiger und schwerer: Infektionen vom Grad 3–4 traten bei 36 % (49 von 137) der unter 6-Jährigen, bei 19 % (53 von 272) der 6- bis unter 18-Jährigen und bei 13 % (27 von 203) der Personen ab 18 Jahren auf, und unter 409 Patienten unter 18 Jahren traten zwei tödliche Infektionen auf. Auch schwere Reaktivierungen von Hepatitis B (einschließlich tödlicher Fälle), Nierenversagen, Blutungen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie wurden mit Everolimus in Verbindung gebracht.

Certican (Transplantation)

Die häufigsten Reaktionen sind Infektionen, Anämie, Hyperlipidämie, neu auftretender Diabetes mellitus, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Hypertonie, Husten, Obstipation, Übelkeit, periphere Ödeme und gestörte Wundheilung (einschließlich Pleura- und Perikarderguss). Das Serumkreatinin stieg unter Ciclosporin in voller Dosis häufiger an als unter reduzierten Dosen.

Sehr häufig (≥1/10): virale, bakterielle und Pilzinfektionen, Infektionen der oberen und unteren Atemwege und der Lunge einschließlich Pneumonie, Harnwegsinfektionen, Leukopenie, Anämie oder Erythropenie, Thrombozytopenie, Hyperlipidämie (Cholesterin und Triglyceride), neu auftretender Diabetes mellitus, Hypokaliämie, Schlaflosigkeit, Angst, Kopfschmerzen, Perikarderguss, Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse, Pleuraerguss, Husten, Dyspnoe, Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, periphere Ödeme, Schmerzen, gestörte Wundheilung, Pyrexie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Wundinfektion, bösartige oder nicht näher bezeichnete Tumoren, bösartige und nicht näher bezeichnete Hautneoplasien, Panzytopenie, thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und hämolytisch-urämischem Syndrom), Tachykardie, Lymphozele, Epistaxis, Thrombose des Nierentransplantats, Pankreatitis, Stomatitis oder Mundulzeration, oropharyngeale Schmerzen, Angioödem, Akne, Hautausschlag, Myalgie, Arthralgie, Proteinurie, renale Tubulusnekrose, erektile Dysfunktion, Menstruationsstörungen (einschließlich Amenorrhö und Menorrhagie), Narbenhernie, abnorme Leberenzyme (Gamma-Glutamyltransferase, AST, ALT).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Lymphome und lymphoproliferative Erkrankungen nach Transplantation, männlicher Hypogonadismus (niedrigeres Testosteron, höheres luteinisierendes und follikelstimulierendes Hormon), interstitielle Lungenerkrankung, nicht infektiöse Hepatitis, Gelbsucht, Ovarialzyste.

Nicht bekannt (nach der Markteinführung): Eisenmangel, leukozytoklastische Vaskulitis, Lymphödem, pulmonale alveoläre Proteinose, Erythrodermie.

Einige Reaktionen hängen von der Art der Transplantation ab: Perikarderguss wurde bei Herztransplantation beobachtet, Lymphozele bei Nieren- und Herztransplantation und renale Tubulusnekrose bei Nierentransplantation, während Angioödeme meist bei Patienten auftraten, die zusätzlich ACE-Hemmer einnahmen. Unter 3.256 Patienten, die in kontrollierten Studien mindestens ein Jahr nachbeobachtet wurden, entwickelten 3,1 % eine Malignität (1,0 % Hautkrebs und 0,60 % Lymphom oder lymphoproliferative Erkrankung). Eine interstitielle Lungenerkrankung mit Pneumonitis oder Fibrose ist aufgetreten, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang.

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein (PgP) und ein mäßiger PgP-Inhibitor; daher können Arzneimittel und Nahrungsmittel, die eines von beiden beeinflussen, seine Spiegel verändern. Die nachstehenden Daten stammen überwiegend aus der Fachinformation von Afinitor; für Certican gelten dieselben Prinzipien mit Überwachung der Blutspiegel, und die Dosierung von Votubia erfordert Talspiegelkontrollen nach jeder Änderung bei CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren.

• Potente CYP3A4/PgP-Inhibitoren: Ketoconazol erhöhte die AUC von Everolimus um das 15,3-Fache und den Spitzenspiegel um das 4,1-Fache. Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon und die HIV-Proteaseinhibitoren Ritonavir, Atazanavir, Saquinavir, Darunavir, Indinavir und Nelfinavir dürften die Spiegel stark erhöhen. Afinitor sollte nicht mit potenten Inhibitoren kombiniert werden; Certican nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, mit Talspiegelüberwachung.
• Mäßige Inhibitoren: Erythromycin erhöhte die AUC um das 4,4-Fache, Imatinib um das 3,7-Fache, Verapamil um das 3,5-Fache, orales Ciclosporin um das 2,7-Fache und Cannabidiol um das 2,5-Fache. Fluconazol, Diltiazem, Dronedaron, Amprenavir und Fosamprenavir dürften die Exposition erhöhen. Bei Afinitor ist Vorsicht geboten; eine Reduktion auf 5 mg oder 2,5 mg täglich kann erwogen werden, auch wenn keine klinischen Daten dies stützen. Nach Absetzen des Inhibitors sollte vor der Rückkehr zur bisherigen Dosis eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen eingehalten werden.
• CYP3A4-Induktoren: Rifampicin senkte die AUC um 63 % und den Spitzenspiegel um 58 %. Dexamethason, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz und Nevirapin dürften die Exposition senken. Bei Afinitor sollten potente Induktoren vermieden werden; ist dies unumgänglich, kann die Dosis an den Tagen 4 und 8 nach Beginn des Induktors in Schritten von höchstens 5 mg von 10 mg auf bis zu 20 mg täglich erhöht werden (keine klinischen Daten), mit einer Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen nach dem Absetzen. Bei Certican werden Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin und Phenytoin nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko.
• Johanniskraut: Es ist ein starker Abfall der Exposition zu erwarten; Präparate, die es enthalten, sollten nicht angewendet werden.
• Antiepileptika bei tuberöser Sklerose: Eine gleichzeitige antiepileptische Therapie kann den Metabolismus von Everolimus und die Dosis, die ein Patient verträgt, beeinflussen. Die Talspiegel werden 2 bis 4 Wochen nach Beginn oder Änderung eines CYP3A4-Induktors und mindestens 1 Woche nach Beginn oder Änderung eines Inhibitors kontrolliert.
• Grapefruit: Grapefruitsaft und andere Nahrungsmittel, die CYP3A4 oder PgP beeinflussen, dürften die Exposition in sehr unterschiedlichem Ausmaß erhöhen; sie sollten gemieden werden.
• Ciclosporin und Tacrolimus (Certican): Certican wird mit Ciclosporin-Mikroemulsion (Niere, Herz) oder Tacrolimus (Leber) kombiniert. Bei Ciclosporin in voller Dosis erhöht es das Risiko einer Nierenfunktionsstörung, weshalb reduzierte Ciclosporin-Dosen verwendet werden; es hat nur geringe klinische Auswirkungen auf die Ciclosporin-Spiegel. Die Everolimus-Spiegel können sinken, wenn die Ciclosporin-Exposition stark reduziert wird.
• Statine und Fibrate: Einzeldosen von Atorvastatin oder Pravastatin veränderten die Spiegel beider Arzneimittel nicht in klinisch relevantem Ausmaß, dies lässt sich aber nicht auf andere Statine übertragen. Patienten unter Statinen oder Fibraten sollten auf Rhabdomyolyse beobachtet werden.
• Orale CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin, Mutterkornalkaloid-Derivate): Everolimus erhöhte in einer Studie die Exposition eines oral gegebenen empfindlichen CYP3A-Substrats geringfügig (Spitzenspiegel um 25 %, AUC um 30 %), wahrscheinlich über das CYP3A4 im Darm. Auf Nebenwirkungen des anderen Arzneimittels achten.
• Octreotid und Exemestan: Everolimus erhöhte den Talspiegel von Depot-Octreotid um das 1,47-Fache und die Exemestan-Spiegel um 45 % (Talspiegel) und 64 % (2 Stunden nach der Dosis), ohne Veränderung der Estradiol-Spiegel und ohne vermehrte Exemestan-bedingte Reaktionen; keines von beiden gilt als klinisch relevant.
• ACE-Hemmer (zum Beispiel Ramipril): höheres Risiko für Angioödeme.
• Impfstoffe: Das Ansprechen auf eine Impfung kann schwächer sein; Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden.
• Strahlentherapie: Everolimus kann die Strahlentoxizität verstärken und einen Strahlen-Recall auslösen.
• Nahrung: jeden Tag zur gleichen Zeit mit einem vollen Glas Wasser einnehmen, immer mit oder immer ohne Nahrung.

Die Behandlung wird von einem Facharzt begonnen, und die drei Präparate unterscheiden sich. Afinitor wird von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt begonnen und überwacht. Votubia wird von einem Arzt begonnen, der in der Behandlung des Tuberöse-Sklerose-Komplexes und im therapeutischen Arzneimittelmonitoring erfahren ist. Certican wird von Ärzten begonnen und geleitet, die in der Immunsuppression nach Organtransplantation erfahren sind und die Everolimus-Vollblutkonzentrationen überwachen können. Alle werden oral und jeden Tag zu denselben Zeiten eingenommen. Afinitor- und Votubia-Tabletten werden unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt, gleichbleibend mit oder ohne Nahrung, und nicht gekaut oder zerdrückt.

Afinitor: Anwendungsgebiete bei Krebs

• Dosis: 10 mg einmal täglich, jeden Tag zur gleichen Zeit (Tabletten zu 2,5 mg, 5 mg und 10 mg sind erhältlich). Bei Brustkrebs wird es mit Exemestan kombiniert.
• Dauer: solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Afinitor: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Reaktionen vom Grad 1 erfordern in der Regel keine Anpassung. Wenn eine Reduktion nötig ist, beträgt die Dosis 5 mg täglich und darf nicht weiter gesenkt werden.

• Nicht infektiöse Pneumonitis: Grad 2 — Unterbrechung bis zur Besserung der Symptome auf Grad 1 erwägen, Wiederbeginn mit 5 mg täglich und Abbruch, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Erholung eintritt. Grad 3 — bis Grad 1 unterbrechen, Wiederbeginn mit 5 mg täglich erwägen und Abbruch erwägen, wenn Grad 3 erneut auftritt. Grad 4 — abbrechen.
• Stomatitis: Grad 2 — bis Grad 1 unterbrechen und mit derselben Dosis wieder beginnen, bei erneutem Grad 2 jedoch mit 5 mg täglich. Grad 3 — bis Grad 1 unterbrechen und mit 5 mg täglich wieder beginnen. Grad 4 — abbrechen.
• Andere nicht hämatologische Toxizitäten (ausgenommen Stoffwechselereignisse): Grad 2 — keine Änderung, wenn tolerierbar; wenn nicht tolerierbar, bis Grad 1 unterbrechen und mit derselben Dosis wieder beginnen, bei erneutem Auftreten jedoch mit 5 mg täglich. Grad 3 — bis Grad 1 unterbrechen, Wiederbeginn mit 5 mg täglich erwägen und Abbruch erwägen, wenn Grad 3 erneut auftritt. Grad 4 — abbrechen.
• Stoffwechselereignisse (zum Beispiel Hyperglykämie, Dyslipidämie): Grad 2 — keine Änderung. Grad 3 — unterbrechen und mit 5 mg täglich wieder beginnen. Grad 4 — abbrechen.
• Thrombozytopenie: Grad 2 (Thrombozyten 50 bis unter 75 × 10⁹/l) — unterbrechen, bis mindestens 75 × 10⁹/l erreicht sind, und mit derselben Dosis wieder beginnen. Grad 3–4 (unter 50 × 10⁹/l) — unterbrechen, bis mindestens 75 × 10⁹/l erreicht sind, und mit 5 mg täglich wieder beginnen.
• Neutropenie: Grad 2 (mindestens 1 × 10⁹/l) — keine Änderung. Grad 3 (0,5 bis unter 1 × 10⁹/l) — unterbrechen, bis mindestens 1 × 10⁹/l erreicht sind, und mit derselben Dosis wieder beginnen. Grad 4 (unter 0,5 × 10⁹/l) — unterbrechen, bis mindestens 1 × 10⁹/l erreicht sind, und mit 5 mg täglich wieder beginnen.
• Febrile Neutropenie: Grad 3 — unterbrechen, bis die Neutrophilen mindestens 1,25 × 10⁹/l erreichen und kein Fieber besteht, dann mit 5 mg täglich wieder beginnen. Grad 4 — abbrechen.

Afinitor: Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung.
• Leberfunktionsstörung: leicht (Child-Pugh A) 7,5 mg täglich; mäßig (Child-Pugh B) 5 mg täglich; schwer (Child-Pugh C) nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und dann nicht über 2,5 mg täglich. Die Dosis wird angepasst, wenn sich der Child-Pugh-Status ändert.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Votubia: Nierenangiomyolipom

10 mg einmal täglich, fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt. Die Messung der Everolimus-Blutspiegel ist eine Option nach Beginn oder Änderung eines CYP3A4-Induktors oder -Inhibitors oder nach jeder Änderung des Leberstatus.

Votubia: SEGA

• Anfangsdosis: Die Dosierung wird anhand der Körperoberfläche (KOF, berechnet nach der Dubois-Formel) individuell festgelegt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4,5 mg/m² einmal täglich und 7 mg/m² für Patienten im Alter von 1 bis unter 3 Jahren. Zum Erreichen der Dosis können verschiedene Tablettenstärken kombiniert werden.
• Titration: Die Vollblut-Talkonzentration wird mindestens 1 Woche nach Beginn gemessen, und die Dosis wird in Schritten von 2,5 mg auf einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml titriert. Die neue Dosis ergibt sich aus der aktuellen Dosis multipliziert mit der Zielkonzentration und geteilt durch die aktuelle Konzentration, gerundet auf die nächste verfügbare Tablettenstärke.
• Nachbeobachtung: Das SEGA-Volumen wird etwa 3 Monate nach Beginn beurteilt. Sobald die Dosis stabil ist, werden die Talspiegel bei Patienten mit sich änderndem KOF alle 3 bis 6 Monate oder bei Patienten mit stabiler KOF alle 6 bis 12 Monate kontrolliert. Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.
• Therapeutisches Arzneimittelmonitoring ist erforderlich: Die Talspiegel werden außerdem mindestens 1 Woche nach jeder Änderung von Dosis oder Darreichungsform, nach Beginn oder Änderung von CYP3A4-Inhibitoren oder nach jeder Änderung des Leberstatus sowie 2 bis 4 Wochen nach Beginn oder Änderung von CYP3A4-Induktoren kontrolliert. Wenn möglich, sollten derselbe Assay und dasselbe Labor verwendet werden.

Votubia: Anpassungen, Darreichungsformen und besondere Patientengruppen

• Nebenwirkungen: Es gelten die gradbasierten Regeln für Afinitor, außer dass die Behandlung mit einer um etwa 50 % niedrigeren Dosis als der vorherigen Tagesdosis wieder aufgenommen wird. Liegt diese unter der niedrigsten Stärke, kann eine Gabe an jedem zweiten Tag erwogen werden.
• Darreichungsformen: Votubia ist als Tabletten und als Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich. Sie sind nicht austauschbar und dürfen zum Erreichen einer Dosis nicht kombiniert werden; beim Wechsel wird die Dosis auf die nächstliegende Milligramm-Stärke eingestellt und der Talspiegel mindestens 1 Woche später kontrolliert. Patienten mit SEGA, die keine Tabletten schlucken können, können die Tabletten in etwa 30 ml Wasser verrühren, bis sie vollständig dispergiert sind (etwa 7 Minuten), und es sofort trinken, danach Rückstände mit derselben Menge Wasser ausspülen.
• Leberfunktionsstörung, Nierenangiomyolipom: leicht (Child-Pugh A) 7,5 mg täglich; mäßig (B) 5 mg täglich; schwer (C) nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und nicht über 2,5 mg täglich.
• Leberfunktionsstörung, SEGA: unter 18 Jahren nicht empfohlen. Ab 18 Jahren 75 % (leicht), 50 % (mäßig) oder höchstens 25 % (schwer, nur wenn der Nutzen das Risiko überwiegt) der auf der KOF basierenden Anfangsdosis.
• Ältere Patienten und Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung.
• Kinder: Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik bei Kindern unter 1 Jahr mit SEGA sind nicht erwiesen, ebenso wenig Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern mit Angiomyolipom ohne SEGA. Klinische Studien zeigten keinen Einfluss auf Wachstum oder pubertäre Entwicklung.
• Vergessene Dosis (Afinitor und Votubia): keine zusätzliche Dosis einnehmen; die nächste verordnete Dosis wie gewohnt einnehmen.

Certican: Transplantation

• Nieren- und Herztransplantation: Anfangsdosis 0,75 mg zweimal täglich zusammen mit Ciclosporin-Mikroemulsion, so bald wie möglich nach der Transplantation gegeben.
• Lebertransplantation: 1,0 mg zweimal täglich zusammen mit Tacrolimus, wobei die erste Dosis etwa 4 Wochen nach der Transplantation gegeben wird.
• Anwendung: nur zum Einnehmen; die Tagesdosis wird auf zwei Gaben verteilt, mit oder ohne Nahrung, aber immer in gleicher Weise, und zur gleichen Zeit wie Ciclosporin-Mikroemulsion oder Tacrolimus eingenommen. Die Tabletten werden unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt und vor der Anwendung nicht geteilt. Für Patienten, die keine Tabletten schlucken können, gibt es Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (siehe deren Fachinformation).

Certican: Überwachung der Blutspiegel und Anpassung

• Die Dosen werden im Abstand von 4 bis 5 Tagen anhand der Blutspiegel, der Verträglichkeit, des individuellen Ansprechens, von Änderungen der Begleitmedikation und des klinischen Zustands angepasst.
• Certican hat eine geringe therapeutische Breite, und eine routinemäßige Überwachung der Everolimus-Vollblut-Talspiegel wird empfohlen. Patienten mit einem Talspiegel von mindestens 3,0 ng/ml hatten bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantation weniger biopsiebestätigte akute Abstoßungen als Patienten unter 3,0 ng/ml. Die empfohlene Obergrenze beträgt 8 ng/ml, und eine Exposition über 12 ng/ml wurde nicht untersucht (Bereiche auf Grundlage einer chromatographischen Methode).
• Die Überwachung ist am wichtigsten bei Leberfunktionsstörung, bei starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, beim Wechsel der Formulierung und wenn die Ciclosporin-Dosis deutlich reduziert wird. Die Everolimus-Spiegel können sinken, wenn die Ciclosporin-Talspiegel unter 50 ng/ml fallen.
• Nierentransplantation: Certican sollte nicht langfristig mit Ciclosporin in voller Dosis angewendet werden. Die Ciclosporin-Reduktion beginnt unmittelbar nach der Transplantation, mit Vollblut-Talspiegel-Zielwerten von 100–200 ng/ml im Monat 1, 75–150 ng/ml in den Monaten 2–3, 50–100 ng/ml in den Monaten 4–5 und 25–50 ng/ml in den Monaten 6–12. Vor jeder Reduktion muss der Everolimus-Talspiegel im Steady State mindestens 3 ng/ml betragen. Daten unter 50 ng/ml sind begrenzt; wenn ein Patient reduziertes Ciclosporin nicht verträgt, sollte die Fortführung von Certican überdacht werden.
• Herztransplantation: In der Erhaltungsphase wird Ciclosporin auf den niedrigsten verträglichen Wert reduziert, um die Nierenfunktion zu verbessern. Das Regime wird überprüft, wenn sich die Nierenfunktion fortschreitend verschlechtert oder die berechnete Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min fällt. Der Everolimus-Talspiegel muss vor der Reduktion von Ciclosporin mindestens 3 ng/ml betragen.
• Lebertransplantation: Die Tacrolimus-Exposition wird reduziert, um die Nierentoxizität des Calcineurin-Inhibitors zu begrenzen, beginnend etwa 3 Wochen nach Beginn von Certican, mit dem Ziel von Tacrolimus-Talspiegeln von 3 bis 5 ng/ml. Ein vollständiges Absetzen von Tacrolimus war in einer kontrollierten Studie mit mehr akuter Abstoßung verbunden, und Certican wurde in kontrollierten Studien nicht mit Tacrolimus in voller Dosis untersucht.

Certican: Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: Die Talspiegel werden engmaschig überwacht und die Dosen auf etwa zwei Drittel der üblichen Dosis bei leichter (Child-Pugh A), etwa die Hälfte bei mäßiger (B) und etwa ein Drittel bei schwerer (C) Funktionsstörung reduziert. Die reduzierten Dosen zweimal täglich betragen bei Nieren- und Herztransplantation 0,75 mg (normale Leberfunktion), 0,5 mg (leicht), 0,5 mg (mäßig) und 0,25 mg (schwer); bei Lebertransplantation 1 mg, 0,75 mg, 0,5 mg und 0,5 mg. Nach Beginn oder Anpassung werden die Talspiegel alle 4 bis 5 Tage kontrolliert, bis zwei aufeinanderfolgende Werte stabil sind, da die längere Halbwertszeit den Steady State verzögert; die Talspiegel liegen vorzugsweise im oberen Teil des Bereichs von 3–8 ng/ml.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung.
• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): Die klinische Erfahrung ist begrenzt; kein erkennbarer Unterschied in der Pharmakokinetik im Alter von 65–70 Jahren.
• Schwarze Patienten: Biopsiebestätigte akute Abstoßungen waren bei schwarzen Nierentransplantationspatienten signifikant häufiger, und es gibt wenig Information darüber, dass eine höhere Dosis erforderlich sein könnte. Die Daten reichen für spezifische Empfehlungen nicht aus.
• Kinder: Certican sollte bei pädiatrischen Nieren- und Lebertransplantationen nicht angewendet werden. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischer Herztransplantation sind nicht erwiesen.

Nicht infektiöse Pneumonitis

Eine nicht infektiöse Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) ist ein Klasseneffekt der Rapamycin-Derivate und wurde unter Afinitor häufig berichtet; einige Fälle waren schwer und selten tödlich. Sie sollte bei Patienten mit unspezifischen Atemwegszeichen wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe in Betracht gezogen werden, sobald infektiöse, neoplastische und andere Ursachen ausgeschlossen sind, und opportunistische Infektionen wie die Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) sollten ausgeschlossen werden. Patienten sollten neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome umgehend melden. Patienten mit radiologischen Veränderungen, aber nur wenigen oder keinen Symptomen können ohne Dosisänderung fortfahren; bei mäßigen (Grad 2) oder schweren (Grad 3) Symptomen können Kortikosteroide indiziert sein, und eine PJP-Prophylaxe kann erwogen werden, wenn Kortikosteroide erforderlich sind. Eine interstitielle Lungenerkrankung wurde auch unter Certican berichtet; sie klingt meist nach Absetzen des Arzneimittels ab, es sind jedoch tödliche Fälle aufgetreten.

Infektionen

Everolimus wirkt immunsuppressiv und kann für bakterielle, Pilz-, virale und Protozoeninfektionen einschließlich opportunistischer Erreger prädisponieren. Lokale und systemische Infektionen wurden beschrieben, darunter Pneumonie, invasive Pilzinfektionen (Aspergillose, Candidose, PJP) und die Reaktivierung von Hepatitis B; einige waren schwer und führten zu Sepsis oder zu Atem- oder Leberversagen, einige verliefen tödlich. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn behandelt und abgeklungen sein. Patienten und Ärzte sollten auf Anzeichen einer Infektion achten, sie umgehend behandeln und eine Unterbrechung oder ein Absetzen von Everolimus erwägen. Eine invasive systemische Pilzinfektion erfordert das sofortige, dauerhafte Absetzen und eine antimykotische Behandlung. Eine PJP-Prophylaxe sollte erwogen werden, wenn Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva zusammen mit Everolimus angewendet werden.

Überempfindlichkeit und Angioödem

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Dyspnoe, Flush, Brustschmerzen und Angioödem (Schwellung der Atemwege oder der Zunge) wurden beobachtet. Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen, haben möglicherweise ein höheres Risiko für ein Angioödem.

Stomatitis

Stomatitis, einschließlich Mundgeschwüren und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete Reaktion unter Afinitor und tritt meist innerhalb der ersten 8 Wochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs legte nahe, dass eine alkoholfreie Kortikosteroid-Mundspülung während der ersten 8 Wochen ihre Häufigkeit und Schwere senken kann. Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianderivate enthalten, sollten vermieden werden, da sie sie verschlimmern können. Eine Pilzinfektion sollte gesucht und behandelt werden, besonders bei Patienten, die steroidhaltige Arzneimittel erhalten; Antimykotika sollten nur angewendet werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert wurde.

Überwachung: Nierenfunktion, Glukose, Lipide und Blutbild

Bei Afinitor werden vor Beginn und danach regelmäßig die Nierenfunktion (Harnstoff-Stickstoff im Blut, Eiweiß im Urin oder Serumkreatinin), der Nüchternblutzucker, Cholesterin und Triglyceride sowie das große Blutbild kontrolliert. Die Glukose wird bei anderen Arzneimitteln, die sie erhöhen, häufiger kontrolliert, und die glykämische Kontrolle sollte, wo möglich, vorher optimiert werden. Nierenversagen, einschließlich akuten Versagens und tödlicher Fälle, wurde beobachtet, besonders bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung. Bei Transplantation werden Nierenfunktion, Blutglukose und Serumlipide regelmäßig überwacht; Certican erhöht das Risiko für neu auftretenden Diabetes mellitus sowie für hohes Cholesterin und hohe Triglyceride, und Patienten unter Statinen oder Fibraten werden auf Rhabdomyolyse beobachtet.

Leberfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Everolimus ist bei leichter, mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung höher. Afinitor wird bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) nur empfohlen, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und keine klinischen Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten stützen Dosisanpassungen zur Behandlung von Nebenwirkungen bei diesen Patienten. Votubia wird bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ab 18 Jahren nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko, und ebenso nicht bei Patienten unter 18 Jahren mit SEGA und jeder Leberfunktionsstörung.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten während der Behandlung vermieden werden, und die Impfung kann weniger wirksam sein. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und der orale Typhusimpfstoff (Ty21a). Bei Kindern mit SEGA, die nicht sofort behandelt werden müssen, wird empfohlen, vor Beginn von Votubia gemäß den lokalen Leitlinien die empfohlene Serie der Lebendvirus-Impfungen im Kindesalter abzuschließen.

Wundheilung und Operationen

Eine gestörte Wundheilung ist ein Klasseneffekt der Rapamycin-Derivate, daher wird Everolimus rund um Operationen mit Vorsicht angewendet. Bei Transplantationspatienten kann Certican die Wundheilung verschlechtern, was zu Wunddehiszenz, Flüssigkeitsansammlungen und Wundinfektionen führen kann, die weitere Operationen erfordern. Lymphozele ist der am häufigsten berichtete Effekt bei Empfängern von Nierentransplantaten und tritt bei höherem Body-Mass-Index häufiger auf; Perikard- und Pleuraergüsse sind bei Herztransplantatempfängern häufiger und Narbenhernien bei Lebertransplantatempfängern.

Strahlentherapie

Schwerwiegende und schwere Strahlenreaktionen (Strahlenösophagitis, Strahlenpneumonitis, Strahlenschäden der Haut), einschließlich tödlicher Fälle, wurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommen wurde; daher ist Vorsicht geboten, wenn beide zeitlich nahe beieinander liegen. Ein Strahlen-Recall-Syndrom ist bei Patienten aufgetreten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten; eine Unterbrechung oder ein Absetzen von Everolimus sollte erwogen werden.

Neuroendokrine Tumoren (Afinitor)

• Funktionelle Karzinoidtumoren: In einer Studie mit Afinitor plus Depot-Octreotid gegen Placebo plus Depot-Octreotid wurde der primäre Endpunkt (progressionsfreies Überleben) nicht erreicht, und die Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens fiel numerisch zugunsten von Placebo aus. Sicherheit und Wirksamkeit bei funktionellen Karzinoidtumoren sind daher nicht erwiesen.
• Neuroendokrine Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs mit guten prognostischen Faktoren: Bei nicht funktionellen Tumoren mit zum Beispiel ilealem Primärsitz und normalem Chromogranin A oder ohne Knochenbeteiligung ist vor Beginn eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung erforderlich, da die Evidenz für einen Nutzen in der Subgruppe mit ilealem Primärtumor begrenzt war.

Transplantation (Certican)

• Immunsuppression: Certican wurde zusammen mit Ciclosporin-Mikroemulsion, Basiliximab oder Tacrolimus und Kortikosteroiden angewendet. Andere Kombinationen wurden nicht ausreichend untersucht, und Certican wurde bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko nicht ausreichend untersucht.
• Induktion mit Kaninchen-Antithymozytenglobulin: Bei dem Regime aus dieser Induktion plus Certican, Ciclosporin und Steroiden ist strenge Vorsicht geboten. In einer Herztransplantationsstudie waren schwerwiegende Infektionen, einschließlich tödlicher, in den ersten drei Monaten bei Patienten, die sie erhalten hatten, häufiger.
• Schwerwiegende und opportunistische Infektionen: Dazu gehören die BK-Virus-assoziierte Nephropathie und die JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie, an die bei sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen gedacht werden sollte. Tödliche Infektionen und Sepsis wurden berichtet. Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie und Cytomegalievirus wurde in Studien empfohlen, hauptsächlich für Patienten mit höherem Risiko.
• Nierenfunktion und Proteinurie: Bei Ciclosporin in voller Dosis erhöht Certican das Risiko einer Nierenfunktionsstörung, daher sind reduzierte Ciclosporin-Dosen erforderlich. Proteinurie ist bei höheren Everolimus-Spiegeln wahrscheinlicher; bei Nierentransplantationspatienten mit leichter Proteinurie verschlechterte sie sich, als ein Calcineurin-Inhibitor durch Certican ersetzt wurde, und war bei Rückkehr zum Calcineurin-Inhibitor reversibel. Sicherheit und Wirksamkeit dieses Wechsels sind nicht erwiesen.
• Thrombose des Nierentransplantats: Ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse Nierenthrombosen mit Transplantatverlust wurde berichtet, meist in den ersten 30 Tagen nach der Transplantation.
• Thrombotische Mikroangiopathie: In Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor kann Certican das Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induzierte thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura oder hämolytisch-urämisches Syndrom erhöhen.
• Lymphome und andere Malignome: Immunsuppression erhöht das Risiko, besonders für Hautkrebs. Das Risiko scheint mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen und nicht mit einem einzelnen Arzneimittel. Die Haut sollte regelmäßig kontrolliert werden, und Patienten sollten die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht begrenzen und einen geeigneten Sonnenschutz verwenden.
• Weitere Punkte: Angioödeme traten meist bei gleichzeitiger Einnahme von ACE-Hemmern auf; Immunsuppressiva können die Impfwirkung abschwächen, und Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden; männliche Infertilität ist ein potenzielles Risiko bei längerer Behandlung.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Afinitor oder Votubia und bis zu 8 Wochen danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Bei Certican wird während der Behandlung und 8 Wochen danach eine wirksame Verhütung empfohlen. Männlichen Patienten unter Afinitor oder Votubia sollte nicht untersagt werden, zu versuchen, ein Kind zu zeugen.
• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien zeigten Embryotoxizität und Fetotoxizität, und das Risiko für den Menschen ist unbekannt. Afinitor und Votubia werden in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden, nicht empfohlen; Certican sollte Schwangeren nur gegeben werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch übergeht, bei Ratten tut es dies jedoch leicht. Frauen, die Afinitor oder Votubia einnehmen, sollten während der Behandlung und 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen; Frauen, die Certican einnehmen, sollten nicht stillen.
• Fertilität: Das Potenzial, Unfruchtbarkeit zu verursachen, ist unbekannt, doch wurden sekundäre Amenorrhö mit einem Ungleichgewicht von luteinisierendem und follikelstimulierendem Hormon beobachtet, und nicht klinische Befunde legen nahe, dass die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt sein kann. Unter mTOR-Inhibitoren wurden in der Literatur reversible Oligospermie und Azoospermie berichtet.

Lactose

Die Tabletten enthalten Lactose (74 mg, 149 mg oder 297 mg pro Afinitor-Tablette zu 2,5 mg, 5 mg bzw. 10 mg). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Afinitor und Votubia haben einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen; Patienten, die sich müde fühlen, sollten vorsichtig sein. Certican hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss.

Afinitor- und Votubia-Tabletten: nicht über 25 °C lagern. Certican-Tabletten benötigen keine besonderen Temperaturbedingungen. Alle drei werden in der Originalverpackung (Blisterpackung) aufbewahrt, um sie vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, und für Kinder unzugänglich aufbewahrt. Everolimus-Tabletten werden nicht gekühlt und benötigen keine Kühlkette.

3 Jahre für Afinitor-, Votubia- und Certican-Tabletten. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Afinitor unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B seiner Fachinformation) und wird von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt begonnen und überwacht. Votubia wird von einem Arzt begonnen, der in der Behandlung des Tuberöse-Sklerose-Komplexes und im therapeutischen Arzneimittelmonitoring erfahren ist, und Certican von einem Arzt, der in der Immunsuppression nach Transplantation erfahren ist und die Everolimus-Vollblutspiegel überwachen kann. Alle drei sind Tabletten zum Einnehmen, die zu Hause eingenommen werden; sie werden daher auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik bzw. das Transplantationszentrum abgegeben.