Эверолимус

Эверолимус — селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих), серин-треониновой киназы, которая гиперактивна при многих видах рака и запускает пролиферацию иммунных клеток. Это производное рапамицина. Одно и то же действующее вещество выпускается в виде трёх лекарственных препаратов с разными показаниями, дозами и контролем: Afinitor (рак), Votubia (комплекс туберозного склероза) и Certican (трансплантация). Они описаны ниже отдельно.

Механизм действия

• Комплекс с FKBP-12: эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12. Комплекс ингибирует комплекс 1 mTOR (mTORC1), управляющий ростом клеток.
• Синтез белка и клеточный цикл: блокада mTORC1 снижает активность рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и белка, связывающего эукариотический фактор элонгации 4E (4EBP-1). Они регулируют белки, участвующие в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе, поэтому клетки перестают переходить из фазы G1 в фазу S, и рост останавливается.
• Кровоснабжение опухоли: эверолимус снижает экспрессию гипоксия-индуцируемого фактора и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Он подавляет рост и пролиферацию опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов, а в лабораторных исследованиях и исследованиях на животных уменьшал гликолиз в солидных опухолях.
• Рак молочной железы: считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 функции активации эстрогенового рецептора, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.
• Комплекс туберозного склероза: утрата функции TSC1 или TSC2 оставляет сигнальный путь mTOR гиперактивным. Показания к применению Votubia основаны на изменении объёма ангиомиолипомы или СЭГА.
• Трансплантация: та же блокада mTOR подавляет цитокин-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов. Поэтому Certican применяют вместе с ингибитором кальциневрина (циклоспорином или такролимусом) и кортикостероидами.
• Метаболиты: основные циркулирующие метаболиты примерно в 100 раз менее активны, чем эверолимус, на долю которого приходится большая часть фармакологической активности.

Фармакокинетика

• Всасывание: пиковые концентрации в крови достигаются примерно через 1–2 часа после приёма (медиана 1 час у онкологических пациентов, принимавших 5 или 10 мг натощак или после лёгкой закуски без жира). Пиковая концентрация и экспозиция пропорциональны дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Равновесное состояние у онкологических пациентов достигается в течение 2 недель при приёме один раз в сутки; у пациентов после трансплантации при приёме два раза в сутки оно достигается к 4-му дню, при этом концентрации в крови в 2–3 раза выше, чем после первой дозы.
• Приём пищи: у здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жира снижала AUC для дозы 10 мг на 22% и пиковую концентрацию на 54%, а пища с низким содержанием жира — на 32% и 42%; поздняя часть кривой концентрации не менялась. Для таблеток Certican пища с высоким содержанием жира снижала пиковую концентрацию на 60% и AUC на 16%, поэтому таблетки принимают одинаково — всегда с пищей или всегда без неё.
• Распределение: соотношение концентраций в крови и плазме зависит от концентрации (17–73% в диапазоне 5–5 000 нг/мл), и около 20% концентрации в цельной крови приходится на плазму у онкологических пациентов, принимающих 10 мг в сутки. Связывание с белками плазмы составляет около 74% у здоровых добровольцев и при умеренном нарушении функции печени. При распространённых солидных опухолях кажущийся объём распределения составил 191 л (центральный) и 517 л (периферический); у пациентов после трансплантации почки на поддерживающем лечении в терминальной фазе он составил 342 ± 107 л.
• Метаболизм: эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина и основным циркулирующим компонентом в крови. Обнаружено шесть основных метаболитов: три моногидроксилированных, два гидролитических продукта с раскрытым кольцом и конъюгат фосфатидилхолина.
• Выведение: средний период полувыведения около 30 часов у онкологических пациентов (пероральный клиренс 24,5 л/ч при 10 мг в сутки) и 28 ± 7 часов у пациентов после трансплантации (пероральный клиренс 8,8 л/ч). После приёма меченой дозы пациентами после трансплантации, получавшими циклоспорин, 80% радиоактивности обнаруживалось в кале и 5% в моче; неизменённый препарат не был обнаружен ни там, ни там.
• Печёночная недостаточность: экспозиция растёт с классом по Чайлд-Пью. В одном исследовании AUC была выше в 1,6; 3,3 и 3,6 раза при лёгкой, умеренной и тяжёлой степени нарушения; по данным трансплантации период полувыведения составил 52, 59 и 78 часов, что замедляет достижение равновесного состояния. Дозы соответственно снижают (см. Применение и дозировка).
• Функция почек, возраст и этническая принадлежность: клиренс креатинина (25–178 мл/мин у онкологических пациентов, 11–107 мл/мин после трансплантации) и возраст (27–85 лет у онкологических пациентов) существенно не влияли на клиренс. Клиренс сходен у японских и европеоидных онкологических пациентов со сходной функцией печени и в среднем на 20% выше у пациентов негроидной расы после трансплантации.

Afinitor — рак (централизованная регистрация)

• Распространённый рак молочной железы с положительными гормональными рецепторами: HER2/neu-отрицательное заболевание, в комбинации с эксеместаном, у женщин в постменопаузе без симптомного висцерального поражения после рецидива или прогрессирования на фоне нестероидного ингибитора ароматазы.
• Нейроэндокринные опухоли панкреатического происхождения: неоперабельные или метастатические высоко- или умеренно дифференцированные опухоли у взрослых с прогрессирующим заболеванием.
• Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного или лёгочного происхождения: неоперабельные или метастатические высокодифференцированные (степень 1 или степень 2) нефункциональные опухоли у взрослых с прогрессирующим заболеванием.
• Почечно-клеточный рак: пациенты с распространённым почечно-клеточным раком, у которых заболевание прогрессировало на фоне или после терапии, направленной на VEGF.

Votubia — комплекс туберозного склероза (КТС) (централизованная регистрация)

• Ангиомиолипома почки, ассоциированная с КТС: взрослые с риском осложнений (с учётом таких факторов, как размер опухоли, наличие аневризмы, множественные или двусторонние опухоли), которым не требуется немедленное хирургическое вмешательство. Данные основаны на изменении суммарного объёма ангиомиолипомы.
• Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА), ассоциированная с КТС: взрослые и дети, нуждающиеся в терапевтическом вмешательстве, но не подлежащие хирургическому лечению. Данные основаны на изменении объёма СЭГА; дополнительная клиническая польза, например улучшение симптомов заболевания, не показана.

Certican — трансплантация (национальная регистрация)

• Трансплантация почки и сердца: профилактика отторжения органа у взрослых с низким или умеренным иммунологическим риском, получающих аллогенный почечный или сердечный трансплантат. Certican применяют в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и кортикостероидами.
• Трансплантация печени: профилактика отторжения органа у взрослых, получающих трансплантат печени. Certican применяют в комбинации с такролимусом и кортикостероидами.

• Гиперчувствительность к эверолимусу, к другим производным рапамицина (например, сиролимусу) или к любому из вспомогательных веществ (Afinitor, Votubia и Certican).

Профиль побочных эффектов различается в зависимости от препарата и заболевания. Приведённые ниже частоты взяты из SmPC препарата Afinitor (объединённые данные 2 879 пациентов из одиннадцати онкологических исследований), SmPC препарата Votubia (612 пациентов в исследованиях при комплексе туберозного склероза, 409 из них младше 18 лет) и SmPC препарата Certican (12-месячные контролируемые исследования у взрослых реципиентов трансплантатов).

Afinitor (рак)

Наиболее частыми реакциями (≥1/10) были, в порядке убывания, стоматит, сыпь, утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, периферические отёки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль. Наиболее частыми реакциями 3–4 степени (≥1/100 до <1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение АЛТ и АСТ и сахарный диабет.

Очень частые (≥1/10): инфекции, анемия, снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия, дисгевзия, головная боль, пневмонит, носовое кровотечение, кашель, стоматит, диарея, тошнота, сыпь, зуд, утомляемость, астения, периферические отёки, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, обезвоживание, гипокальциемия, бессонница, отёк век, кровотечение, артериальная гипертензия, лимфедема, одышка, рвота, сухость во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль во рту, диспепсия, дисфагия, повышение АСТ и АЛТ, сухость кожи, поражение ногтей, лёгкая алопеция, акне, эритема, онихоклазия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, шелушение кожи, поражение кожи, артралгия, протеинурия, повышение креатинина в крови, почечная недостаточность, нерегулярные менструации, лихорадка.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): панцитопения, гиперчувствительность, агевзия, конъюнктивит, застойная сердечная недостаточность, приливы, тромбоз глубоких вен, кровохарканье, тромбоэмболия лёгочной артерии, учащённое мочеиспускание в дневное время, острая почечная недостаточность, аменорея, внесердечная боль в груди, нарушение заживления ран.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): парциальная красноклеточная аплазия, острый респираторный дистресс-синдром, ангионевротический отёк.

Частота неизвестна: синдром повторного проявления лучевой реакции и усиление лучевой реакции.

Важными серьёзными реакциями являются неинфекционный пневмонит (иногда тяжёлый, редко с летальным исходом), серьёзные и оппортунистические инфекции, включая реактивацию гепатита B (иногда с летальным исходом), почечная недостаточность, включая острые и летальные случаи, гиперчувствительность, включая анафилаксию, ангионевротический отёк и тяжёлые лучевые реакции.

Votubia (комплекс туберозного склероза)

Наиболее частыми реакциями (≥1/10) были, в порядке убывания, стоматит, лихорадка, назофарингит, диарея, инфекция верхних дыхательных путей, рвота, кашель, сыпь, головная боль, аменорея, акне, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, синусит, нерегулярные менструации, фарингит, снижение аппетита, утомляемость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия. Реакциями 3–4 степени не менее чем у 1% пациентов были пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярные менструации, гипофосфатемия, диарея и целлюлит.

Очень частые (≥1/10): назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, синусит, фарингит, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, головная боль, артериальная гипертензия, кашель, стоматит, диарея, рвота, сыпь, акне, аменорея, нерегулярные менструации, лихорадка, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): средний отит, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, гиперчувствительность, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия, бессонница, агрессия, раздражительность, лимфедема, носовое кровотечение, пневмонит, запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль во рту, гастрит, сухость кожи, акнеформный дерматит, зуд, алопеция, протеинурия, меноррагия, киста яичника, вагинальное кровотечение, повышение лактатдегидрогеназы, повышение лютеинизирующего гормона, снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): опоясывающий герпес, сепсис, вирусный бронхит, дисгевзия, ангионевротический отёк, рабдомиолиз, задержка менструации, повышение фолликулостимулирующего гормона.

Частота неизвестна: синдром повторного проявления лучевой реакции и усиление лучевой реакции (выявлены после выхода препарата на рынок).

Частоты нарушений менструального цикла основаны на данных женщин в возрасте от 10 до 55 лет, получавших лечение. Инфекции были чаще и тяжелее у детей младше 6 лет: инфекции 3–4 степени возникли у 36% (49 из 137) детей младше 6 лет, у 19% (53 из 272) в возрасте от 6 лет и младше 18 лет и у 13% (27 из 203) в возрасте 18 лет и старше, а среди 409 пациентов младше 18 лет отмечены две инфекции с летальным исходом. Серьёзная реактивация гепатита B (включая летальные случаи), почечная недостаточность, кровотечения и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, также связывались с приёмом эверолимуса.

Certican (трансплантация)

Наиболее частыми реакциями являются инфекции, анемия, гиперлипидемия, впервые возникший сахарный диабет, бессонница, головная боль, артериальная гипертензия, кашель, запор, тошнота, периферические отёки и нарушение заживления ран (включая плевральный и перикардиальный выпот). Концентрация креатинина в сыворотке повышалась чаще при применении циклоспорина в полной дозе, чем в сниженных дозах.

Очень частые (≥1/10): вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, инфекции верхних и нижних дыхательных путей и лёгких, включая пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, лейкопения, анемия или эритропения, тромбоцитопения, гиперлипидемия (холестерин и триглицериды), впервые возникший сахарный диабет, гипокалиемия, бессонница, тревожность, головная боль, перикардиальный выпот, артериальная гипертензия, венозные тромбоэмболические события, плевральный выпот, кашель, одышка, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, периферические отёки, боль, нарушение заживления ран, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, раневая инфекция, злокачественные или неуточнённые опухоли, злокачественные и неуточнённые новообразования кожи, панцитопения, тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром), тахикардия, лимфоцеле, носовое кровотечение, тромбоз почечного трансплантата, панкреатит, стоматит или изъязвление слизистой рта, боль в ротоглотке, ангионевротический отёк, акне, сыпь, миалгия, артралгия, протеинурия, некроз почечных канальцев, эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла (включая аменорею и меноррагию), послеоперационная грыжа, отклонения печёночных ферментов (гамма-глутамилтрансфераза, АСТ, АЛТ).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): лимфомы и посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, мужской гипогонадизм (снижение тестостерона, повышение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов), интерстициальное заболевание лёгких, неинфекционный гепатит, желтуха, киста яичника.

Частота неизвестна (после выхода препарата на рынок): дефицит железа, лейкоцитокластический васкулит, лимфедема, лёгочный альвеолярный протеиноз, эритродермия.

Некоторые реакции зависят от вида трансплантата: перикардиальный выпот наблюдался при трансплантации сердца, лимфоцеле — при трансплантации почки и сердца, а некроз почечных канальцев — при трансплантации почки, тогда как ангионевротический отёк возникал в основном у пациентов, одновременно принимавших ингибиторы АПФ. Среди 3 256 пациентов, наблюдавшихся не менее года в контролируемых исследованиях, злокачественное новообразование развилось у 3,1% (1,0% — рак кожи и 0,60% — лимфома или лимфопролиферативное заболевание). Отмечалось интерстициальное заболевание лёгких с пневмонитом или фиброзом, в некоторых случаях с летальным исходом.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp) и умеренным ингибитором P-gp, поэтому лекарственные средства и пищевые продукты, влияющие на любой из них, могут изменять его концентрации. Приведённые ниже данные взяты главным образом из SmPC препарата Afinitor; для Certican действуют те же принципы с контролем концентрации в крови, а дозирование Votubia требует проверки минимальных концентраций после любого изменения приёма ингибиторов или индукторов CYP3A4.

• Мощные ингибиторы CYP3A4/P-gp: кетоконазол повышал AUC эверолимуса в 15,3 раза, а пиковую концентрацию — в 4,1 раза. Ожидается, что итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ингибиторы протеазы ВИЧ ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир и нелфинавир сильно повышают концентрации. Afinitor не следует сочетать с мощными ингибиторами; Certican — только если польза превышает риск, с контролем минимальных концентраций.
• Умеренные ингибиторы: эритромицин повышал AUC в 4,4 раза, иматиниб — в 3,7 раза, верапамил — в 3,5 раза, пероральный циклоспорин — в 2,7 раза и каннабидиол — в 2,5 раза. Ожидается, что флуконазол, дилтиазем, дронедарон, ампренавир и фосампренавир повышают экспозицию. При применении Afinitor следует соблюдать осторожность; можно рассмотреть снижение дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки, хотя клинических данных, подтверждающих это, нет. После отмены ингибитора перед возвратом к прежней дозе необходим период вымывания не менее 2–3 дней.
• Индукторы CYP3A4: рифампицин снижал AUC на 63% и пиковую концентрацию на 58%. Ожидается, что дексаметазон, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и невирапин снижают экспозицию. При применении Afinitor мощных индукторов следует избегать; если они необходимы, дозу можно повысить с 10 мг до 20 мг в сутки шагами по 5 мг или менее на 4-й и 8-й дни после начала приёма индуктора (клинических данных нет) с периодом вымывания не менее 3–5 дней после его отмены. Для Certican рифампицин, рифабутин, карбамазепин и фенитоин не рекомендуются, если польза не превышает риск.
• Зверобой: ожидается значительное снижение экспозиции; препараты, содержащие его, не следует применять.
• Противоэпилептические препараты при туберозном склерозе: сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и на дозу, которую переносит пациент. Минимальные концентрации проверяют через 2–4 недели после начала или изменения приёма индуктора CYP3A4 и не менее чем через 1 неделю после начала или изменения приёма ингибитора.
• Грейпфрут: ожидается, что грейпфрутовый сок и другие продукты, влияющие на CYP3A4 или P-gp, повышают экспозицию в сильно варьирующей степени; их следует избегать.
• Циклоспорин и такролимус (Certican): Certican сочетают с циклоспорином в форме микроэмульсии (почка, сердце) или с такролимусом (печень). В сочетании с циклоспорином в полной дозе он повышает риск нарушения функции почек, поэтому используют сниженные дозы циклоспорина; клинически на концентрации циклоспорина он влияет мало. Концентрации эверолимуса могут снижаться, если экспозиция циклоспорина сильно уменьшена.
• Статины и фибраты: однократные дозы аторвастатина или правастатина не изменяли концентрации ни одного из препаратов в клинически значимой степени, но это нельзя распространять на другие статины. За пациентами, принимающими статины или фибраты, следует наблюдать на предмет рабдомиолиза.
• Пероральные субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, производные алкалоидов спорыньи): в одном исследовании эверолимус незначительно повышал экспозицию чувствительного субстрата CYP3A, принятого внутрь (пиковая концентрация на 25%, AUC на 30%), вероятно, за счёт CYP3A4 в кишечнике. Следует наблюдать за побочными эффектами другого лекарственного средства.
• Октреотид и эксеместан: эверолимус повышал минимальную концентрацию депо-октреотида в 1,47 раза, а концентрации эксеместана — на 45% (минимальная) и 64% (через 2 часа после приёма) без изменения концентраций эстрадиола и без увеличения числа реакций, связанных с эксеместаном; считается, что ни то, ни другое не имеет клинического значения.
• Ингибиторы АПФ (например, рамиприл): повышенный риск ангионевротического отёка.
• Вакцины: ответ на вакцинацию может быть слабее; живых вакцин следует избегать.
• Лучевая терапия: эверолимус может усиливать лучевую токсичность и вызывать повторное проявление лучевой реакции.
• Пища: принимать в одно и то же время каждый день, запивая полным стаканом воды, всегда с пищей или всегда без неё.

Лечение начинает специалист, и три препарата различаются. Afinitor начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Votubia начинает врач, имеющий опыт лечения комплекса туберозного склероза и терапевтического лекарственного мониторинга. Certican начинают и ведут под руководством врачи, имеющие опыт иммуносупрессии после трансплантации органов и способные контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови. Все препараты принимают внутрь в одно и то же время каждый день. Таблетки Afinitor и Votubia проглатывают целиком, запивая стаканом воды, всегда с пищей или всегда без неё; их не жуют и не измельчают.

Afinitor: показания при раке

• Доза: 10 мг один раз в сутки в одно и то же время каждый день (доступны таблетки по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг). При раке молочной железы его сочетают с эксеместаном.
• Продолжительность: пока наблюдается клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности.

Afinitor: коррекция дозы при побочных эффектах

Реакции 1 степени обычно не требуют коррекции. Если необходимо снижение, доза составляет 5 мг в сутки, и ниже её снижать нельзя.

• Неинфекционный пневмонит: 2 степень — рассмотреть перерыв до улучшения симптомов до 1 степени, возобновить с 5 мг в сутки и отменить, если за 4 недели улучшения нет. 3 степень — прервать до 1 степени, рассмотреть возобновление с 5 мг в сутки и рассмотреть отмену, если 3 степень повторится. 4 степень — отменить.
• Стоматит: 2 степень — прервать до 1 степени и возобновить в прежней дозе, но с 5 мг в сутки, если 2 степень повторится. 3 степень — прервать до 1 степени и возобновить с 5 мг в сутки. 4 степень — отменить.
• Другие негематологические токсические реакции (кроме метаболических событий): 2 степень — без изменений, если переносится; если не переносится, прервать до 1 степени и возобновить в прежней дозе, но с 5 мг в сутки, если повторится. 3 степень — прервать до 1 степени, рассмотреть возобновление с 5 мг в сутки и рассмотреть отмену, если 3 степень повторится. 4 степень — отменить.
• Метаболические события (например, гипергликемия, дислипидемия): 2 степень — без изменений. 3 степень — прервать и возобновить с 5 мг в сутки. 4 степень — отменить.
• Тромбоцитопения: 2 степень (тромбоциты от 50 до менее 75 × 10⁹/л) — прервать до достижения не менее 75 × 10⁹/л и возобновить в прежней дозе. 3–4 степень (менее 50 × 10⁹/л) — прервать до достижения не менее 75 × 10⁹/л и возобновить с 5 мг в сутки.
• Нейтропения: 2 степень (не менее 1 × 10⁹/л) — без изменений. 3 степень (от 0,5 до менее 1 × 10⁹/л) — прервать до достижения не менее 1 × 10⁹/л и возобновить в прежней дозе. 4 степень (менее 0,5 × 10⁹/л) — прервать до достижения не менее 1 × 10⁹/л и возобновить с 5 мг в сутки.
• Фебрильная нейтропения: 3 степень — прервать до достижения нейтрофилами не менее 1,25 × 10⁹/л и отсутствия лихорадки, затем возобновить с 5 мг в сутки. 4 степень — отменить.

Afinitor: особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется.
• Печёночная недостаточность: лёгкая (класс A по Чайлд-Пью) — 7,5 мг в сутки; умеренная (класс B по Чайлд-Пью) — 5 мг в сутки; тяжёлая (класс C по Чайлд-Пью) — только если польза превышает риск, и тогда не более 2,5 мг в сутки. Дозу корректируют при изменении класса по Чайлд-Пью.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Votubia: ангиомиолипома почки

10 мг один раз в сутки, продолжая, пока наблюдается клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности. Определение концентраций эверолимуса в крови возможно после начала или изменения приёма индуктора или ингибитора CYP3A4 либо после любого изменения состояния печени.

Votubia: СЭГА

• Начальная доза: дозирование подбирают индивидуально по площади поверхности тела (ППТ, рассчитываемой по формуле Дюбуа). Рекомендуемая начальная доза составляет 4,5 мг/м² один раз в сутки и 7 мг/м² для пациентов в возрасте от 1 года до младше 3 лет. Для достижения дозы можно сочетать таблетки разной дозировки.
• Титрование: минимальную концентрацию в цельной крови измеряют не менее чем через 1 неделю после начала, и дозу титруют до минимальной концентрации 5–15 нг/мл шагами по 2,5 мг. Новая доза равна текущей дозе, умноженной на целевую концентрацию и делённой на текущую концентрацию, с округлением до ближайшей доступной дозировки таблеток.
• Наблюдение: объём СЭГА оценивают примерно через 3 месяца после начала. После стабилизации дозы минимальные концентрации проверяют каждые 3–6 месяцев у пациентов с меняющейся ППТ или каждые 6–12 месяцев у пациентов со стабильной ППТ. Лечение продолжают, пока наблюдается клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности.
• Необходим терапевтический лекарственный мониторинг: минимальные концентрации проверяют также не менее чем через 1 неделю после любого изменения дозы или лекарственной формы, после начала или изменения приёма ингибиторов CYP3A4 или после любого изменения состояния печени, а также через 2–4 недели после начала или изменения приёма индукторов CYP3A4. По возможности следует использовать один и тот же метод анализа и одну и ту же лабораторию.

Votubia: коррекция, лекарственные формы и особые группы пациентов

• Побочные эффекты: правила, основанные на степени тяжести, те же, что указаны для Afinitor, за исключением того, что лечение возобновляют в дозе примерно на 50% ниже предыдущей суточной дозы. Если она оказывается ниже наименьшей дозировки, можно рассмотреть приём через день.
• Лекарственные формы: Votubia выпускается в виде таблеток и диспергируемых таблеток. Они не взаимозаменяемы и не должны сочетаться для достижения дозы; при переходе с одной формы на другую дозу устанавливают на ближайшую по миллиграммам дозировку, а минимальную концентрацию проверяют не менее чем через 1 неделю. Пациенты с СЭГА, которые не могут проглатывать таблетки, могут размешать таблетки примерно в 30 мл воды до полного диспергирования (около 7 минут) и сразу выпить, затем ополоснуть остатки таким же объёмом воды.
• Печёночная недостаточность, ангиомиолипома почки: лёгкая (класс A по Чайлд-Пью) — 7,5 мг в сутки; умеренная (B) — 5 мг в сутки; тяжёлая (C) — только если польза превышает риск, и не более 2,5 мг в сутки.
• Печёночная недостаточность, СЭГА: не рекомендуется в возрасте до 18 лет. С 18 лет — 75% (лёгкая), 50% (умеренная) или не более 25% (тяжёлая, только если польза превышает риск) от начальной дозы, рассчитанной по ППТ.
• Пожилые пациенты и почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется.
• Дети: безопасность, эффективность и фармакокинетика у детей младше 1 года с СЭГА не установлены, как и эффективность и безопасность у детей с ангиомиолипомой без СЭГА. Клинические исследования не выявили влияния на рост или половое созревание.
• Пропущенная доза (Afinitor и Votubia): не принимать дополнительную дозу; следующую назначенную дозу принять как обычно.

Certican: трансплантация

• Трансплантация почки и сердца: начальная доза 0,75 мг два раза в сутки вместе с циклоспорином в форме микроэмульсии, назначаемая как можно скорее после трансплантации.
• Трансплантация печени: 1,0 мг два раза в сутки вместе с такролимусом, первая доза — примерно через 4 недели после трансплантации.
• Способ приёма: только для приёма внутрь; суточную дозу делят на два приёма, с пищей или без неё, но всегда одинаково, и в одно время с циклоспорином в форме микроэмульсии или такролимусом. Таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды, и не разламывают перед применением. Для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, существуют диспергируемые таблетки (см. их SmPC).

Certican: контроль концентрации в крови и коррекция дозы

• Дозы корректируют с интервалом 4–5 дней в зависимости от концентраций в крови, переносимости, индивидуального ответа, изменений сопутствующей терапии и клинического состояния.
• Certican имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется регулярный контроль минимальных концентраций эверолимуса в цельной крови. У пациентов с минимальной концентрацией не менее 3,0 нг/мл подтверждённых биопсией острых отторжений при трансплантации почки, сердца и печени было меньше, чем у пациентов с концентрацией ниже 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел составляет 8 нг/мл, а экспозиция выше 12 нг/мл не изучалась (диапазоны основаны на хроматографическом методе).
• Контроль особенно важен при печёночной недостаточности, при применении мощных ингибиторов или индукторов CYP3A4, при смене лекарственной формы и при заметном снижении дозы циклоспорина. Концентрации эверолимуса могут снижаться, если минимальные концентрации циклоспорина падают ниже 50 нг/мл.
• Трансплантация почки: Certican не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают сразу после трансплантации с целевыми минимальными концентрациями в цельной крови 100–200 нг/мл в 1-й месяц, 75–150 нг/мл во 2–3-й месяцы, 50–100 нг/мл в 4–5-й месяцы и 25–50 нг/мл в 6–12-й месяцы. Перед каждым снижением минимальная концентрация эверолимуса в равновесном состоянии должна быть не менее 3 нг/мл. Данных при концентрациях ниже 50 нг/мл мало; если пациент не переносит сниженную дозу циклоспорина, следует пересмотреть целесообразность продолжения Certican.
• Трансплантация сердца: в период поддерживающей терапии дозу циклоспорина снижают до наименьшей переносимой для улучшения функции почек. Схему пересматривают, если функция почек прогрессивно ухудшается или расчётный клиренс креатинина падает ниже 60 мл/мин. Минимальная концентрация эверолимуса перед снижением дозы циклоспорина должна быть не менее 3 нг/мл.
• Трансплантация печени: экспозицию такролимуса снижают, чтобы ограничить почечную токсичность ингибитора кальциневрина, начиная примерно через 3 недели после начала приёма Certican, с целевыми минимальными концентрациями такролимуса 3–5 нг/мл. Полная отмена такролимуса была связана с увеличением числа острых отторжений в контролируемом исследовании, а Certican не оценивался с такролимусом в полной дозе в контролируемых исследованиях.

Certican: особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность: минимальные концентрации тщательно контролируют, а дозы снижают примерно до двух третей обычной дозы при лёгкой (класс A по Чайлд-Пью), примерно до половины при умеренной (B) и примерно до одной трети при тяжёлой (C) степени нарушения. Сниженные дозы два раза в сутки при трансплантации почки и сердца составляют 0,75 мг (нормальная функция печени), 0,5 мг (лёгкая), 0,5 мг (умеренная) и 0,25 мг (тяжёлая); при трансплантации печени — 1 мг, 0,75 мг, 0,5 мг и 0,5 мг. После начала или коррекции дозы минимальные концентрации проверяют каждые 4–5 дней до тех пор, пока два последовательных значения не станут стабильными, поскольку более длительный период полувыведения замедляет достижение равновесного состояния; минимальные концентрации предпочтительно должны находиться в верхней части диапазона 3–8 нг/мл.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется.
• Пожилые пациенты (65 лет и старше): клинический опыт ограничен; явных различий в фармакокинетике в возрасте 65–70 лет нет.
• Пациенты негроидной расы: подтверждённое биопсией острое отторжение значительно чаще встречалось у пациентов негроидной расы после трансплантации почки, и есть мало данных о том, что может потребоваться более высокая доза. Данных недостаточно для конкретных рекомендаций.
• Дети: Certican не следует применять при трансплантации почки и печени у детей. Безопасность и эффективность при трансплантации сердца у детей не установлены.

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание лёгких) — это класс-эффект производных рапамицина, о котором часто сообщалось при применении Afinitor; некоторые случаи были тяжёлыми и редко заканчивались летально. О нём следует думать у пациентов с неспецифическими респираторными признаками, такими как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, после исключения инфекционных, опухолевых и других причин, а оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (PJP), следует исключить. Пациентам следует незамедлительно сообщать о новых или усиливающихся респираторных симптомах. Пациенты с рентгенологическими изменениями при слабых симптомах или их отсутствии могут продолжать лечение без изменения дозы; при умеренных (2 степень) или тяжёлых (3 степень) симптомах могут быть показаны кортикостероиды, а при необходимости кортикостероидов можно рассмотреть профилактику PJP. Интерстициальное заболевание лёгких отмечалось и при применении Certican; обычно оно проходит после отмены препарата, но встречались и летальные случаи.

Инфекции

Эверолимус обладает иммуносупрессивным действием и может предрасполагать к бактериальным, грибковым, вирусным и протозойным инфекциям, включая инфекции, вызванные оппортунистическими возбудителями. Описаны локальные и системные инфекции, включая пневмонию, инвазивные грибковые инфекции (аспергиллёз, кандидоз, PJP) и реактивацию гепатита B; некоторые из них были тяжёлыми и приводили к сепсису или дыхательной или печёночной недостаточности, а некоторые закончились летально. Существующие инфекции следует пролечить и добиться их разрешения до начала терапии. Пациентам и врачам следует следить за признаками инфекции, незамедлительно её лечить и рассматривать возможность прерывания или отмены эверолимуса. Инвазивная системная грибковая инфекция требует немедленной и окончательной отмены и противогрибкового лечения. Профилактику PJP следует рассматривать, если вместе с эверолимусом применяются кортикостероиды или другие иммунодепрессанты.

Гиперчувствительность и ангионевротический отёк

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, одышку, приливы, боль в груди и ангионевротический отёк (отёк дыхательных путей или языка). У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, риск ангионевротического отёка может быть выше.

Стоматит

Стоматит, включая язвы во рту и оральный мукозит, — наиболее часто регистрируемая реакция при применении Afinitor, и в основном он возникает в течение первых 8 недель. Одногрупповое исследование у женщин в постменопаузе с раком молочной железы показало, что полоскание рта кортикостероидным раствором без спирта в течение первых 8 недель может снизить его частоту и тяжесть. Следует избегать средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод или производные тимьяна, так как они могут усугубить стоматит. Грибковую инфекцию следует выявлять и лечить, особенно у пациентов, принимающих препараты на основе стероидов; противогрибковые средства не следует применять, если грибковая инфекция не диагностирована.

Контроль: функция почек, глюкоза, липиды и показатели крови

При применении Afinitor функцию почек (азот мочевины крови, белок в моче или креатинин сыворотки), глюкозу крови натощак, холестерин и триглицериды, а также общий анализ крови проверяют перед началом лечения и периодически в дальнейшем. Глюкозу проверяют чаще при приёме других лекарственных средств, повышающих её уровень, а гликемический контроль по возможности следует оптимизировать заранее. Отмечалась почечная недостаточность, включая острые и летальные случаи, особенно у пациентов с другими факторами риска нарушения функции почек. При трансплантации функцию почек, глюкозу крови и липиды сыворотки контролируют регулярно; Certican повышает риск впервые возникшего сахарного диабета, а также высокого уровня холестерина и триглицеридов, а за пациентами, принимающими статины или фибраты, наблюдают на предмет рабдомиолиза.

Печёночная недостаточность

Экспозиция эверолимуса выше при лёгкой, умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности. Afinitor при тяжёлой недостаточности (класс C по Чайлд-Пью) рекомендуется, только если польза превышает риск, а клинических данных по безопасности или эффективности, подтверждающих коррекцию доз для управления нежелательными реакциями у этих пациентов, нет. Votubia не рекомендуется при тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью) с 18 лет, если польза не превышает риск, а также у пациентов младше 18 лет с СЭГА при любой степени печёночной недостаточности.

Вакцинация

Во время лечения следует избегать живых вакцин, а вакцинация может быть менее эффективной. Примерами живых вакцин являются интраназальная вакцина против гриппа, а также вакцины против кори, паротита, краснухи, оральная полиомиелитная вакцина, БЦЖ, вакцины против жёлтой лихорадки, ветряной оспы и оральная брюшнотифозная вакцина (Ty21a). Детям с СЭГА, которым немедленное лечение не требуется, перед началом приёма Votubia рекомендуется завершить рекомендованную серию живых вирусных вакцин детского возраста в соответствии с местными рекомендациями.

Заживление ран и хирургические вмешательства

Нарушение заживления ран — класс-эффект производных рапамицина, поэтому эверолимус применяют с осторожностью в периоперационном периоде. У пациентов после трансплантации Certican может ухудшать заживление ран, приводя к расхождению краёв раны, скоплению жидкости и раневой инфекции, которые могут потребовать повторного хирургического вмешательства. Лимфоцеле — наиболее часто регистрируемый эффект у реципиентов почечного трансплантата, и он встречается чаще при более высоком индексе массы тела; перикардиальный и плевральный выпот чаще встречаются у реципиентов сердца, а послеоперационные грыжи — у реципиентов печени.

Лучевая терапия

О серьёзных и тяжёлых лучевых реакциях (лучевой эзофагит, лучевой пневмонит, лучевое поражение кожи), включая летальные случаи, сообщалось при приёме эверолимуса во время лучевой терапии или вскоре после неё, поэтому при близком по времени применении обоих методов необходима осторожность. Синдром повторного проявления лучевой реакции возникал у пациентов, ранее получавших лучевую терапию; следует рассмотреть прерывание или отмену эверолимуса.

Нейроэндокринные опухоли (Afinitor)

• Функциональные карциноидные опухоли: в исследовании Afinitor плюс депо-октреотид по сравнению с плацебо плюс депо-октреотид первичная конечная точка (выживаемость без прогрессирования) достигнута не была, а промежуточный анализ общей выживаемости численно говорил в пользу плацебо. Поэтому безопасность и эффективность при функциональных карциноидных опухолях не установлены.
• Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного или лёгочного происхождения с хорошими прогностическими факторами: при нефункциональных опухолях, например, с подвздошнокишечной локализацией первичной опухоли и нормальным уровнем хромогранина A или без поражения костей перед началом лечения необходима индивидуальная оценка соотношения пользы и риска, поскольку данные о пользе в подгруппе с поражением подвздошной кишки были ограниченными.

Трансплантация (Certican)

• Иммуносупрессия: Certican применяли с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом или такролимусом и кортикостероидами. Другие комбинации адекватно не изучались, а у пациентов с высоким иммунологическим риском Certican адекватно не изучался.
• Индукция кроличьим антитимоцитарным глобулином: при схеме, включающей такую индукцию плюс Certican, циклоспорин и стероиды, рекомендуется строгая осторожность. В исследовании при трансплантации сердца серьёзные инфекции, в том числе летальные, в первые три месяца встречались чаще у пациентов, получивших его.
• Серьёзные и оппортунистические инфекции: к ним относятся нефропатия, ассоциированная с вирусом BK, и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC, которые следует иметь в виду при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов. Сообщалось о летальных инфекциях и сепсисе. В исследованиях рекомендовалась профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и цитомегаловирусной инфекции, главным образом у пациентов с более высоким риском.
• Функция почек и протеинурия: в сочетании с циклоспорином в полной дозе Certican повышает риск нарушения функции почек, поэтому необходимы сниженные дозы циклоспорина. Протеинурия более вероятна при более высоких концентрациях эверолимуса; у пациентов после трансплантации почки с лёгкой протеинурией она усиливалась при замене ингибитора кальциневрина на Certican и была обратимой при возврате к ингибитору. Безопасность и эффективность такой замены не установлены.
• Тромбоз почечного трансплантата: сообщалось о повышенном риске артериального и венозного тромбоза почки с потерей трансплантата, преимущественно в первые 30 дней после трансплантации.
• Тромботическая микроангиопатия: при применении с ингибитором кальциневрина Certican может повышать риск тромботической микроангиопатии, тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитико-уремического синдрома, вызванных ингибитором кальциневрина.
• Лимфомы и другие злокачественные новообразования: иммуносупрессия повышает риск, особенно рака кожи. Риск, по-видимому, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с каким-либо одним препаратом. Кожу следует регулярно осматривать, а пациентам следует ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолета и использовать подходящее солнцезащитное средство.
• Другие аспекты: ангионевротический отёк возникал в основном при одновременном приёме ингибиторов АПФ; иммунодепрессанты могут ослаблять ответ на вакцинацию, а живых вакцин следует избегать; мужское бесплодие — потенциальный риск при длительном лечении.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения Afinitor или Votubia и в течение 8 недель после его окончания. При применении Certican эффективная контрацепция рекомендуется во время лечения и в течение 8 недель после него. Пациентам-мужчинам, принимающим Afinitor или Votubia, не следует запрещать пытаться стать отцами.
• Беременность: адекватных данных нет. Исследования на животных показали эмбриотоксичность и фетотоксичность, а риск для человека неизвестен. Afinitor и Votubia не рекомендуются при беременности и женщинам с сохранённым детородным потенциалом, не использующим контрацепцию; Certican не следует назначать беременным женщинам, если потенциальная польза не превышает возможный риск для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко человека, но у крыс он проникает легко. Женщинам, принимающим Afinitor или Votubia, не следует кормить грудью во время лечения и в течение 2 недель после последней дозы; женщинам, принимающим Certican, кормить грудью не следует.
• Фертильность: потенциал вызывать бесплодие неизвестен, но наблюдалась вторичная аменорея с дисбалансом лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а доклинические данные указывают на возможное нарушение мужской и женской фертильности. При применении ингибиторов mTOR в литературе описаны обратимые олигоспермия и азооспермия.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу (74 мг, 149 мг или 297 мг в одной таблетке Afinitor 2,5 мг, 5 мг или 10 мг соответственно). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Afinitor и Votubia оказывают незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; пациентам, ощущающим утомляемость, следует соблюдать осторожность. Certican не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние.

Таблетки Afinitor и Votubia: не хранить при температуре выше 25 °C. Таблетки Certican особых температурных условий не требуют. Все три препарата хранят в оригинальной упаковке (блистере), чтобы защитить от света и влаги, в местах, недоступных для детей. Таблетки эверолимуса не хранят в холодильнике, и холодовая цепь им не нужна.

3 года для таблеток Afinitor, Votubia и Certican. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Afinitor подлежит ограниченному отпуску по рецепту врача (приложение II B к его SmPC), и лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Votubia начинает врач, имеющий опыт лечения комплекса туберозного склероза и терапевтического лекарственного мониторинга, а Certican — врач, имеющий опыт иммуносупрессии после трансплантации и способный контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови. Все три препарата — таблетки для приёма внутрь, которые принимают дома, поэтому их поставляют пациенту либо лечащей клинике или трансплантационному центру по рецепту.