Etopósido

O etopósido é um derivado semissintético da podofilotoxina (uma epipodofilotoxina) com atividade antineoplásica. Atua principalmente nas fases S tardia e G2 precoce do ciclo celular, inibindo a topoisomerase II do ADN, e não interfere com a montagem dos microtúbulos.

Mecanismo de ação

• Inibição da topoisomerase II: o etopósido impede que a topoisomerase II do ADN volte a unir as cadeias de ADN. As quebras de cadeia resultantes (possivelmente também através da formação de radicais livres) causam erros críticos na síntese de ADN antes da mitose e podem conduzir à apoptose. A inibição da isoforma alfa da topoisomerase II está na base do efeito antitumoral.
• Efeitos dependentes da dose: a concentrações elevadas (10 µg/ml ou mais), as células que entram em mitose são lisadas; a concentrações baixas (0,3 a 10 µg/ml), as células são bloqueadas à entrada da prófase. A formação dos microtúbulos não é afetada.

Farmacocinética

• Absorção (cápsulas): a biodisponibilidade oral é variável, com uma média de cerca de 76% com uma dose de 100 mg e 48% com 400 mg; as concentrações máximas são atingidas após cerca de 1–1,5 horas. Não existe evidência de um efeito de primeira passagem hepática. Uma dose oral de 100 mg é comparável a uma dose intravenosa de 75 mg, e 400 mg por via oral a 200 mg por via intravenosa. A Cmax e a AUC variam consideravelmente no mesmo doente e entre doentes.
• Distribuição: volume de distribuição médio no estado estacionário 18–29 l (7–17 l/m²); baixa penetração no líquido cefalorraquidiano; cerca de 97% ligado às proteínas plasmáticas. Nos doentes com cancro, a ligação correlaciona-se com a albumina sérica e a fração livre com a bilirrubina.
• Metabolismo: a O-desmetilação do anel dimetoxifenol mediada pelo CYP3A4 forma o catecol correspondente. Um metabolito hidroxiácido (resultante da abertura do anel de lactona) encontra-se na urina e no plasma, e os conjugados de glucuronido e/ou sulfato são excretados na urina.
• Eliminação: após utilização intravenosa, a disposição é bifásica, com uma semivida de distribuição de cerca de 1,5 horas e uma semivida terminal de 4–11 horas. A depuração corporal total é de 33–48 ml/min (16–36 ml/min/m²) e independente da dose entre 100 e 600 mg/m². Após uma dose intravenosa, cerca de 44% foram recuperados nas fezes e 56% na urina, sendo 45% dessa fração urinária etopósido inalterado.
• Populações especiais: a depuração é menor no compromisso renal, razão pela qual a dose é reduzida quando a depuração da creatinina é inferior a 50 ml/min (ver Administração e posologia).

O etopósido é sempre utilizado em associação com outros agentes quimioterápicos aprovados, exceto quando indicado em contrário. Os dois RCM nacionais formulam as indicações de forma diferente, pelo que se aplica o RCM do produto em utilização.

Cápsulas moles Vepesid (adultos)

• Cancro do testículo: doença recidivante ou refratária.
• Cancro do pulmão de pequenas células.
• Linfoma de Hodgkin: tratamento de segunda linha da doença recidivante ou refratária.
• Linfoma não-Hodgkin: doença recidivante ou refratária.
• Leucemia mieloide aguda: doença recidivante ou refratária.
• Cancro do ovário: cancro do ovário não epitelial em associação; cancro do ovário epitelial resistente à platina ou refratário.

Etopósido 20 mg/ml concentrado para perfusão

• Cancro do testículo (adultos): a redação do RCM refere-se ao tratamento de primeira linha e à doença recorrente ou refratária.
• Cancro do pulmão de pequenas células (adultos).
• Linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin e leucemia mieloide aguda: doentes adultos e pediátricos.
• Neoplasia trofoblástica gestacional de alto risco (adultos): tratamento de primeira e segunda linha.
• Cancro do ovário (adultos): cancro do ovário não epitelial em associação; cancro do ovário epitelial resistente à platina ou refratário.

• Hipersensibilidade ao etopósido ou a qualquer um dos excipientes (para as cápsulas, isto inclui o parahidroxibenzoato de etilo sódico E215 e o parahidroxibenzoato de propilo sódico E217).
• Utilização concomitante da vacina contra a febre amarela ou de outras vacinas de vírus vivos em doentes imunocomprometidos.
• Amamentação.

A supressão da medula óssea é a toxicidade limitante da dose e a mais significativa. Com as cápsulas ou a injeção utilizadas como agente único, as reações mais frequentes de qualquer gravidade foram leucopenia (60–91%), trombocitopenia (22–41%), náuseas e/ou vómitos (31–43%) e alopecia (8–66%). Com a perfusão utilizada isoladamente em doses totais de 450 mg/m² ou mais, as mais frequentes foram leucopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), astenia (39%), náuseas e/ou vómitos (37%), alopecia (33%), arrepios e/ou febre (24%) e trombocitopenia (23%).

As frequências abaixo provêm do RCM das cápsulas.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, leucopenia, mielossupressão, neutropenia, trombocitopenia; dor abdominal, anorexia, obstipação, náuseas e vómitos; hepatotoxicidade; alopecia, pigmentação; astenia, mal-estar.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): leucemia aguda; tonturas; arritmia, enfarte do miocárdio; hipertensão; diarreia, mucosite (incluindo estomatite e esofagite); prurido, erupção cutânea, urticária.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neuropatia periférica.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): reações anafiláticas; cegueira cortical transitória, neurotoxicidade (por exemplo, sonolência e fadiga), nevrite ótica, convulsões (ocasionalmente associadas a reações alérgicas); pneumonite intersticial, fibrose pulmonar; disgeusia, disfagia; dermatite de recordação da radiação, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica; pirexia.

Desconhecido: infeção (incluindo infeções oportunistas como a pneumonia por Pneumocystis jirovecii); angioedema, broncospasmo; síndrome de lise tumoral; hemorragia; aumento da alanina aminotransferase, da fosfatase alcalina, da aspartato aminotransferase e da bilirrubina; infertilidade.

Diferenças indicadas no RCM da perfusão: a infeção, as reações anafiláticas e a hipotensão sistólica transitória após injeção intravenosa rápida são frequentes; a hemorragia é pouco frequente; a insuficiência renal aguda e o broncospasmo têm frequência desconhecida; a síndrome mão-pé é rara; o extravasamento e a flebite são frequentes; o aumento das enzimas hepáticas e da bilirrubina é indicado como muito frequente.

Os granulócitos e as plaquetas atingem o nível mais baixo cerca de 10–14 dias após uma dose, mais cedo com a utilização intravenosa do que com a oral, e a recuperação da medula é geralmente completa ao dia 20 sem toxicidade cumulativa. A alopecia é reversível, progredindo por vezes para calvície total. As reações anafiláticas (arrepios, febre, taquicardia, broncospasmo, hipotensão) podem ser fatais e ocorrer com a primeira dose; foram também notificadas mielossupressão fatal, síndrome de lise tumoral e leucemia aguda secundária.

• Ciclosporina (dose elevada): concentrações superiores a 2000 ng/ml com etopósido oral aumentaram a exposição ao etopósido (AUC) em 80% e diminuíram a sua depuração corporal total em 38%.
• Cisplatina: associada a uma redução da depuração corporal total do etopósido.
• Fenitoína e outros antiepiléticos indutores enzimáticos: aumentam a depuração do etopósido e reduzem a sua eficácia. Inversamente, a associação de antiepiléticos com as cápsulas pode reduzir o controlo das convulsões através de interações farmacocinéticas.
• Deslocação da ligação às proteínas: a fenilbutazona, o salicilato de sódio e o ácido acetilsalicílico podem deslocar o etopósido das proteínas plasmáticas (a ligação é de cerca de 97%).
• Varfarina (RCM das cápsulas): pode aumentar o INR; recomenda-se uma monitorização rigorosa do INR.
• Vacinas vivas: a vacina contra a febre amarela e outras vacinas de vírus vivos estão contraindicadas em doentes imunocomprometidos devido ao risco de doença vacinal sistémica fatal.
• Outros medicamentos mielossupressores ou radioterapia: são esperados efeitos aditivos ou sinérgicos, antes ou durante o tratamento.
• Antraciclinas: foi observada resistência cruzada com o etopósido em experiências pré-clínicas.
• Etanol no concentrado: o álcool que contém pode alterar os efeitos de outros medicamentos.
• Alimentos e produtos à base de plantas: a toranja inibe o CYP3A4 e pode aumentar os níveis de etopósido; o hipericão induz o CYP3A4 e pode diminuí-los.

Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

O etopósido só deve ser administrado e monitorizado sob a supervisão de um médico qualificado com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. O regime depende da doença e da associação utilizada.

Cápsulas moles (Vepesid)

• Método: tomadas em jejum.
• Dose habitual, isolada ou em associação: 100–200 mg/m² por dia nos dias 1–5, ou 200 mg/m² nos dias 1, 3 e 5, a cada 3–4 semanas. As doses diárias superiores a 200 mg são divididas e tomadas duas vezes por dia.
• Esquema alternativo: 50 mg/m² por dia durante 2–3 semanas, repetido após uma semana de descanso ou após a recuperação da mielossupressão.
• Ajuste da dose: a dose tem em conta os efeitos supressores da medula dos outros medicamentos da associação e de radioterapia ou quimioterapia anteriores. As doses seguintes são ajustadas se os neutrófilos estiverem abaixo de 500 células/mm³ durante mais de 5 dias, se ocorrerem febre, infeção ou plaquetas abaixo de 25 000 células/mm³ não causadas pela doença, com toxicidade de grau 3 ou 4, ou se a depuração da creatinina for inferior a 50 ml/min (recomenda-se uma redução de 25% para 15–50 ml/min).
• Novos ciclos: não são iniciados se os neutrófilos estiverem abaixo de 1500 células/mm³ ou as plaquetas abaixo de 100 000 células/mm³, a menos que seja causado pelo cancro.

Concentrado para perfusão (20 mg/ml)

• Método: perfusão intravenosa lenta, geralmente durante 30–60 minutos, após diluição conforme descrito na secção 6.6 do RCM. Não devem ser utilizados filtros em linha.
• Adultos: 50–100 mg/m² por dia nos dias 1–5 do ciclo, ou 100–120 mg/m² nos dias 1, 3 e 5 do ciclo, a cada 3–4 semanas, com os outros medicamentos indicados para a doença. Os ajustes de dose seguem os mesmos critérios que para as cápsulas.
• Crianças (linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, leucemia mieloide aguda): 75–150 mg/m² por dia durante 2–5 dias com outros agentes antineoplásicos, sendo o regime escolhido de acordo com a norma de cuidados local. Para as outras indicações, a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas e não pode ser recomendada nenhuma dose.
• Manuseamento: é necessária precaução ao manusear e preparar a solução; podem ocorrer reações cutâneas após exposição acidental, recomendam-se luvas, e o contacto com a pele ou as mucosas é tratado lavando imediatamente a pele com água e sabão e enxaguando as mucosas com água.

Populações especiais

• Compromisso renal: a dose inicial baseia-se na depuração da creatinina medida: acima de 50 ml/min, 100% da dose; 15–50 ml/min, 75% da dose. Abaixo de 15 ml/min e em diálise, é provavelmente necessária uma redução adicional. A posologia posterior segue a tolerância e o efeito clínico. O etopósido e os seus metabolitos não são dialisáveis, pelo que pode ser administrado antes e depois da hemodiálise.
• Idosos (com mais de 65 anos): nenhum ajuste para além do relativo à função renal.
• Compromisso hepático: a função hepática deve ser verificada regularmente devido ao risco de acumulação.
• Crianças: a segurança e a eficácia das cápsulas abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas e não pode ser recomendada nenhuma dose.

Mielossupressão

A contagem de plaquetas, a hemoglobina e a contagem de leucócitos com fórmula leucocitária são medidas antes do tratamento e antes de cada dose, e os doentes são monitorizados de perto durante e após o tratamento. É deixado tempo para a recuperação da medula após radioterapia ou quimioterapia anteriores. O etopósido não deve ser administrado quando os neutrófilos estiverem abaixo de 1500 células/mm³ ou as plaquetas abaixo de 100 000 células/mm³, a menos que o cancro o explique. A mielossupressão grave pode levar a infeção ou hemorragia, e as infeções bacterianas devem ser controladas antes do tratamento.

Tratamento oral versus intravenoso

A maior parte da evidência nas indicações provém de estudos da forma intravenosa. Com as cápsulas, a exposição varia mais de um ciclo para o seguinte (coeficiente de variação de cerca de 30% versus cerca de 10% por via intravenosa; a variabilidade entre doentes é de 30–40% para ambas), o que pode tornar a toxicidade e a eficácia menos previsíveis. O benefício da administração oral deve ser ponderado face a isto, e a forma intravenosa é utilizada quando o tratamento é administrado com intenção curativa.

Leucemia secundária

Ocorreu leucemia aguda, com ou sem síndrome mielodisplásica, em doentes que receberam regimes contendo etopósido. O risco cumulativo e os fatores predisponentes são desconhecidos, e foi sugerida uma relação com a dose cumulativa, mas não está claramente definida. Em alguns casos foi observada uma anomalia do cromossoma 11q23, e uma latência curta (média de cerca de 32 meses) parece típica após as epipodofilotoxinas.

Hipersensibilidade, hipotensão e reações no local da perfusão

As reações anafiláticas podem ser fatais e são tratadas sintomaticamente: a perfusão é interrompida de imediato, e são administrados agentes vasopressores, corticosteroides, anti-histamínicos e/ou expansores do volume plasmático conforme o critério do médico. As reações de hipersensibilidade foram mais frequentes quando foram utilizados filtros em linha, pelo que não devem ser utilizados. Foi notificada hipotensão com a injeção intravenosa rápida, razão pela qual o etopósido é perfundido lentamente. Podem ocorrer reações no local da injeção e, devido a um possível extravasamento, o local da perfusão é vigiado de perto quanto a infiltração.

Síndrome de lise tumoral

Ocorreu síndrome de lise tumoral, por vezes fatal, após a utilização de etopósido com outra quimioterapia. Os doentes são monitorizados de perto quanto a sinais precoces, especialmente com tumores volumosos sensíveis ao tratamento ou compromisso renal, e são consideradas medidas preventivas nos doentes em risco.

Função renal, função hepática e albumina

Foi notificada insuficiência renal aguda reversível, principalmente em crianças, com doses elevadas (2220 mg/m² ou 60 mg/kg) mais irradiação corporal total antes do transplante de células estaminais; a função renal é avaliada antes e depois do etopósido até à recuperação completa. Uma albumina sérica baixa está associada a uma maior exposição ao etopósido e pode aumentar o risco de toxicidade. No compromisso renal moderado ou grave, a dose é reduzida e os hemogramas orientam os ciclos seguintes.

Gravidez, amamentação, contraceção e fertilidade

• Contraceção: devido ao potencial mutagénico do etopósido, os doentes de ambos os sexos têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 6 meses depois. É recomendado aconselhamento genético para quem deseje ter filhos após o tratamento.
• Gravidez: os dados são inexistentes ou limitados, e o etopósido foi teratogénico em ratinhos e ratos. Pode causar lesão fetal, pelo que não é utilizado na gravidez a menos que o estado clínico da mulher o exija, e é aconselhado às mulheres com potencial para engravidar que evitem a gravidez.
• Amamentação: o etopósido passa para o leite materno e são possíveis reações graves em lactentes amamentados, pelo que está contraindicado.
• Fertilidade: a infertilidade está listada como reação adversa de frequência desconhecida. O etopósido pode reduzir a fertilidade masculina, e pode ser considerada a preservação de esperma.

Excipientes

• Cápsulas: contêm parahidroxibenzoato de etilo sódico (E215) e parahidroxibenzoato de propilo sódico (E217), que podem causar reações alérgicas, possivelmente retardadas (por cápsula de 100 mg, 1,22 mg e 0,61 mg respetivamente; por cápsula de 50 mg, 0,93 mg e 0,47 mg).
• Concentrado: contém etanol (30% vol.; 1,2 g no frasco para injetáveis de 5 ml até 12 g no frasco para injetáveis de 50 ml, equivalente a 241 mg/ml). Uma dose de 120 mg/m² num adulto de 70 kg dá cerca de 37,2 mg/kg de etanol e um aumento da alcoolemia de cerca de 6,2 mg/100 ml, pouco provável de ter efeito em adultos, mas que deve ser considerado em mulheres grávidas e doentes com dependência do álcool. Em crianças com peso igual ou inferior a 17 kg, são prováveis efeitos como sonolência e alterações do comportamento, e é necessária precaução em crianças com epilepsia ou doença hepática.
• Polissorbato 80 (concentrado): em lactentes prematuros, um produto injetável de vitamina E contendo polissorbato 80 foi associado a uma síndrome potencialmente fatal de insuficiência hepática e renal, deterioração pulmonar, plaquetas baixas e ascite.

Efeitos sobre a condução

O etopósido pode causar fadiga, sonolência, náuseas, vómitos, cegueira cortical e reações de hipersensibilidade com hipotensão. Os doentes que apresentem estes efeitos devem evitar conduzir e utilizar máquinas.

As cápsulas moles Vepesid e o concentrado para perfusão não são conservados acima de 25 °C e são mantidos na embalagem de origem. As cápsulas apresentam-se em blísteres de PVC/Aclar (50 mg: embalagens de 20 cápsulas; 100 mg: embalagens de 10 cápsulas). Não é necessária refrigeração, pelo que não se aplica qualquer manuseamento em cadeia de frio.

• Cápsulas: 3 anos.
• Concentrado: 3 anos na embalagem tal como é vendida. Após a diluição, a perfusão é física e quimicamente estável até 120 horas a 25 °C, mas, por razões microbiológicas, deve ser preparada na farmácia hospitalar e rejeitada após 8 horas. Após a primeira perfuração da rolha de borracha, o concentrado permanece estável até 72 horas (3 dias) a 25 °C, pelo que é possível a utilização multidose.

Apenas mediante receita médica (Rx), para utilização sob a supervisão de um médico com experiência em medicamentos antineoplásicos. As cápsulas moles são tomadas em casa em jejum, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. O concentrado para perfusão é preparado e administrado no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra.