Етопозид

Етопозид — напівсинтетична похідна подофілотоксину (епіподофілотоксин) з протипухлинною активністю. Він діє переважно в пізній S- та ранній G2-фазах клітинного циклу, інгібуючи ДНК-топоізомеразу II, і не порушує збирання мікротрубочок.

Механізм дії

• Інгібування топоізомерази II: етопозид перешкоджає повторному з’єднанню ланцюгів ДНК топоізомеразою II. Розриви ланцюгів, що виникають (можливо, також унаслідок утворення вільних радикалів), спричиняють критичні помилки в синтезі ДНК перед мітозом і можуть призводити до апоптозу. В основі протипухлинної дії лежить інгібування ізоформи альфа топоізомерази II.
• Дозозалежні ефекти: при високих концентраціях (10 мкг/мл і більше) клітини, що вступають у мітоз, піддаються лізису; при низьких концентраціях (від 0,3 до 10 мкг/мл) клітини блокуються на вході в профазу. Утворення мікротрубочок не порушується.

Фармакокінетика

• Всмоктування (капсули): пероральна біодоступність варіабельна і в середньому становить близько 76 % при дозі 100 мг та 48 % при дозі 400 мг; пікові концентрації досягаються приблизно через 1–1,5 години. Даних про ефект першого проходження через печінку немає. Пероральна доза 100 мг порівнянна з внутрішньовенною дозою 75 мг, а 400 мг внутрішньо — з 200 мг внутрішньовенно. Cmax та AUC значно варіюють в одного й того самого пацієнта та між пацієнтами.
• Розподіл: середній об’єм розподілу в рівноважному стані 18–29 л (7–17 л/м²); низьке проникнення в спинномозкову рідину; близько 97 % зв’язується з білками плазми. В онкологічних пацієнтів зв’язування корелює з рівнем альбуміну в сироватці, а незв’язана фракція — з білірубіном.
• Метаболізм: O-деметилювання диметоксифенольного кільця за участі CYP3A4 призводить до утворення відповідного катехолу. Метаболіт гідроксикислоти (унаслідок розкриття лактонного кільця) виявляється в сечі та плазмі, а глюкуронідні та/або сульфатні кон’югати виводяться із сечею.
• Виведення: після внутрішньовенного застосування фармакокінетичний профіль двофазний, з періодом напіврозподілу близько 1,5 години та термінальним періодом напіввиведення 4–11 годин. Загальний кліренс становить 33–48 мл/хв (16–36 мл/хв/м²) і не залежить від дози в діапазоні від 100 до 600 мг/м². Після внутрішньовенної дози близько 44 % було виявлено в калі та 56 % — у сечі, причому 45 % цієї сечової фракції припадало на незмінений етопозид.
• Особливі групи пацієнтів: кліренс знижений при нирковій недостатності, тому дозу зменшують, коли кліренс креатиніну нижчий за 50 мл/хв (див. Застосування та дозування).

Етопозид завжди застосовують у комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними препаратами, за винятком випадків, де зазначено інше. У двох національних SmPC показання сформульовано по-різному, тому діє SmPC препарату, що застосовується.

М’які капсули Vepesid (дорослі)

• Рак яєчка: рецидивуюче або рефрактерне захворювання.
• Дрібноклітинний рак легені.
• Лімфома Ходжкіна: терапія другої лінії при рецидивуючому або рефрактерному захворюванні.
• Неходжкінська лімфома: рецидивуюче або рефрактерне захворювання.
• Гострий мієлоїдний лейкоз: рецидивуюче або рефрактерне захворювання.
• Рак яєчників: неепітеліальний рак яєчників у комбінації; платинорезистентний або рефрактерний епітеліальний рак яєчників.

Етопозид, концентрат для інфузій 20 мг/мл

• Рак яєчка (дорослі): формулювання SmPC стосується терапії першої лінії та рецидивуючого або рефрактерного захворювання.
• Дрібноклітинний рак легені (дорослі).
• Лімфома Ходжкіна, неходжкінська лімфома та гострий мієлоїдний лейкоз: дорослі та педіатричні пацієнти.
• Гестаційна трофобластична неоплазія високого ризику (дорослі): терапія першої та другої лінії.
• Рак яєчників (дорослі): неепітеліальний рак яєчників у комбінації; платинорезистентний або рефрактерний епітеліальний рак яєчників.

• Гіперчутливість до етопозиду або до будь-якої з допоміжних речовин (для капсул сюди належать етилпарагідроксибензоат натрію E215 і пропілпарагідроксибензоат натрію E217).
• Одночасне застосування вакцини проти жовтої гарячки або інших живих вірусних вакцин у пацієнтів з імунодефіцитом.
• Годування груддю.

Пригнічення кісткового мозку — дозолімітуюча й найбільш значуща токсичність. При застосуванні капсул або ін’єкцій як монотерапії найчастішими реакціями будь-якого ступеня тяжкості були лейкопенія (60–91 %), тромбоцитопенія (22–41 %), нудота та/або блювання (31–43 %) й алопеція (8–66 %). При застосуванні інфузії як монотерапії в сумарних дозах 450 мг/м² і більше найчастішими були лейкопенія (91 %), нейтропенія (88 %), анемія (72 %), астенія (39 %), нудота та/або блювання (37 %), алопеція (33 %), озноб та/або лихоманка (24 %) і тромбоцитопенія (23 %).

Наведені нижче частоти взято з SmPC капсул.

Дуже часті (≥1/10): анемія, лейкопенія, мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія; біль у животі, анорексія, запор, нудота та блювання; гепатотоксичність; алопеція, пігментація; астенія, нездужання.

Часті (≥1/100 до <1/10): гострий лейкоз; запаморочення; аритмія, інфаркт міокарда; артеріальна гіпертензія; діарея, мукозит (включно зі стоматитом та езофагітом); свербіж шкіри, висип, кропив’янка.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): периферична нейропатія.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): анафілактичні реакції; минуща коркова сліпота, нейротоксичність (наприклад, сонливість і втомлюваність), неврит зорового нерва, судоми (іноді пов’язані з алергічними реакціями); інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легень; дисгевзія, дисфагія; променевий дерматит за типом «recall», синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз; лихоманка.

Частота невідома: інфекція (включно з опортуністичними інфекціями, такими як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii); ангіоневротичний набряк, бронхоспазм; синдром лізису пухлини; кровотеча; підвищення аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, аспартатамінотрансферази та білірубіну; безпліддя.

Відмінності, зазначені в SmPC для інфузії: інфекція, анафілактичні реакції та минуща систолічна гіпотензія після швидкої внутрішньовенної ін’єкції належать до частих; кровотеча — до нечастих; гостра ниркова недостатність і бронхоспазм мають невідому частоту; долонно-підошовний синдром — рідкісний; екстравазація та флебіт — часті; підвищення печінкових ферментів і білірубіну зазначено як дуже часте.

Гранулоцити й тромбоцити досягають мінімального рівня приблизно через 10–14 днів після дози, раніше при внутрішньовенному застосуванні, ніж при пероральному, а відновлення кісткового мозку зазвичай завершується до 20-го дня без кумулятивної токсичності. Алопеція оборотна, іноді прогресує до повного облисіння. Анафілактичні реакції (озноб, лихоманка, тахікардія, бронхоспазм, гіпотензія) можуть бути смертельними та виникати вже при першій дозі; також повідомлялося про смертельну мієлосупресію, синдром лізису пухлини та вторинний гострий лейкоз.

• Циклоспорин (висока доза): концентрації понад 2 000 нг/мл при пероральному застосуванні етопозиду підвищували експозицію етопозиду (AUC) на 80 % і знижували його загальний кліренс на 38 %.
• Цисплатин: пов’язаний зі зниженням загального кліренсу етопозиду.
• Фенітоїн та інші протиепілептичні препарати, що індукують ферменти: підвищують кліренс етопозиду та знижують його ефективність. І навпаки, поєднання протиепілептичних препаратів із капсулами може погіршувати контроль над судомами внаслідок фармакокінетичних взаємодій.
• Витіснення зі зв’язку з білками: фенілбутазон, саліцилат натрію та ацетилсаліцилова кислота можуть витісняти етопозид зі зв’язку з білками плазми (зв’язування становить близько 97 %).
• Варфарин (SmPC капсул): може підвищувати МНВ; рекомендується ретельний контроль МНВ.
• Живі вакцини: вакцина проти жовтої гарячки та інші живі вірусні вакцини протипоказані пацієнтам з імунодефіцитом через ризик смертельного системного вакцинального захворювання.
• Інші мієлосупресивні препарати або променева терапія: очікуються адитивні або синергічні ефекти, до або під час лікування.
• Антрацикліни: у доклінічних експериментах спостерігалася перехресна резистентність з етопозидом.
• Етанол у концентраті: алкоголь, який він містить, може змінювати дію інших лікарських засобів.
• Їжа та рослинні продукти: грейпфрут інгібує CYP3A4 і може підвищувати рівні етопозиду; звіробій індукує CYP3A4 і може їх знижувати.

Дослідження взаємодій проводилися лише у дорослих.

Етопозид повинен вводитися та контролюватися лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Схема залежить від захворювання та використовуваної комбінації.

М’які капсули (Vepesid)

• Спосіб: приймають натще.
• Звичайна доза, окремо або в комбінації: 100–200 мг/м² на добу в дні 1–5 або 200 мг/м² у дні 1, 3 і 5, кожні 3–4 тижні. Добові дози понад 200 мг ділять і приймають двічі на день.
• Альтернативна схема: 50 мг/м² на добу протягом 2–3 тижнів, повторюють після тижневої перерви або після відновлення від мієлосупресії.
• Корекція дози: доза враховує мієлосупресивну дію інших препаратів комбінації та попередньої променевої терапії або хіміотерапії. Подальші дози коригують, якщо нейтрофіли нижчі за 500 клітин/мм³ понад 5 днів, при виникненні лихоманки, інфекції або тромбоцитів нижче 25 000 клітин/мм³, не спричинених захворюванням, при токсичності 3-го або 4-го ступеня або якщо кліренс креатиніну нижчий за 50 мл/хв (при 15–50 мл/хв рекомендується зниження на 25 %).
• Нові цикли: не починають, якщо нейтрофіли нижчі за 1 500 клітин/мм³ або тромбоцити нижчі за 100 000 клітин/мм³, якщо тільки це не зумовлено раком.

Концентрат для інфузій (20 мг/мл)

• Спосіб: повільна внутрішньовенна інфузія, як правило, протягом 30–60 хвилин, після розведення, описаного в розділі 6.6 SmPC. Не можна використовувати фільтри, вбудовані в інфузійну лінію.
• Дорослі: 50–100 мг/м² на добу в дні 1–5 циклу або 100–120 мг/м² у дні 1, 3 і 5 циклу, кожні 3–4 тижні, разом з іншими препаратами, показаними при даному захворюванні. Корекція дози проводиться за тими самими критеріями, що й для капсул.
• Діти (лімфома Ходжкіна, неходжкінська лімфома, гострий мієлоїдний лейкоз): 75–150 мг/м² на добу протягом 2–5 днів разом з іншими протипухлинними препаратами; схему обирають відповідно до місцевого стандарту лікування. Для інших показань безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені, і дозу рекомендувати не можна.
• Поводження: при поводженні з розчином і його приготуванні потрібна обережність; випадковий контакт може спричинити шкірні реакції, рекомендується використовувати рукавички, а при потраплянні на шкіру чи слизові оболонки шкіру негайно промивають водою з милом, а слизові оболонки промивають водою.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: початкова доза залежить від виміряного кліренсу креатиніну: вище 50 мл/хв — 100 % дози; 15–50 мл/хв — 75 % дози. При значеннях нижче 15 мл/хв і при діалізі, імовірно, потрібне подальше зниження. Подальше дозування визначається переносимістю та клінічним ефектом. Етопозид та його метаболіти не виводяться діалізом, тому його можна вводити до і після гемодіалізу.
• Особи літнього віку (старше 65 років): корекція не потрібна, окрім пов’язаної з функцією нирок.
• Порушення функції печінки: функцію печінки слід регулярно перевіряти через ризик накопичення.
• Діти: безпека та ефективність капсул у віці до 18 років не встановлені, і дозу рекомендувати не можна.

Мієлосупресія

Кількість тромбоцитів, гемоглобін і кількість лейкоцитів із лейкоцитарною формулою визначають перед початком лікування та перед кожною дозою, а за пацієнтами ретельно спостерігають під час лікування та після нього. Після попередньої променевої терапії або хіміотерапії залишають час для відновлення кісткового мозку. Етопозид не слід вводити, якщо нейтрофіли нижчі за 1 500 клітин/мм³ або тромбоцити нижчі за 100 000 клітин/мм³, якщо тільки це не пояснюється раком. Тяжка мієлосупресія може призводити до інфекції або кровотечі, а бактеріальні інфекції слід узяти під контроль до початку лікування.

Пероральне та внутрішньовенне лікування

Більша частина даних щодо показань отримана в дослідженнях внутрішньовенної форми. При застосуванні капсул експозиція від циклу до циклу варіює сильніше (коефіцієнт варіації близько 30 % проти близько 10 % при внутрішньовенному введенні; міжіндивідуальна варіабельність становить 30–40 % в обох випадках), через що токсичність та ефективність можуть бути менш передбачуваними. Користь перорального прийому необхідно зіставляти з цим, а внутрішньовенна форма застосовується, коли лікування проводять із метою вилікування.

Вторинний лейкоз

У пацієнтів, які отримували схеми з етопозидом, розвивався гострий лейкоз із мієлодиспластичним синдромом або без нього. Кумулятивний ризик і фактори схильності невідомі; зв’язок із кумулятивною дозою припускався, але чітко не визначений. У деяких випадках спостерігалася аномалія хромосоми 11q23, а короткий латентний період (у середньому близько 32 місяців), схоже, типовий після застосування епіподофілотоксинів.

Гіперчутливість, гіпотензія та реакції в місці інфузії

Анафілактичні реакції можуть бути смертельними й лікуються симптоматично: інфузію негайно припиняють, а пресорні засоби, кортикостероїди, антигістамінні препарати та/або плазмозамінні розчини вводять на розсуд лікаря. Реакції гіперчутливості виникали частіше при використанні фільтрів, вбудованих в інфузійну лінію, тому їх використовувати не можна. При швидкій внутрішньовенній ін’єкції повідомлялося про гіпотензію, тому етопозид вводять повільно. Можливі реакції в місці ін’єкції, а через можливу екстравазацію місце інфузії ретельно спостерігають на предмет інфільтрації.

Синдром лізису пухлини

Синдром лізису пухлини, іноді смертельний, розвивався після застосування етопозиду з іншою хіміотерапією. За пацієнтами ретельно спостерігають для виявлення ранніх ознак, особливо при об’ємних пухлинах, чутливих до лікування, або при нирковій недостатності, а у пацієнтів групи ризику розглядають профілактичні заходи.

Функція нирок, функція печінки та альбумін

Про оборотну гостру ниркову недостатність повідомлялося переважно в дітей при застосуванні високих доз (2 220 мг/м² або 60 мг/кг) разом із тотальним опроміненням тіла перед трансплантацією стовбурових клітин; функцію нирок оцінюють до і після застосування етопозиду до її повного відновлення. Низький рівень альбуміну в сироватці пов’язаний із вищою експозицією етопозиду й може підвищувати ризик токсичності. При помірній або тяжкій нирковій недостатності дозу знижують, а показники крові визначають тактику наступних циклів.

Вагітність, годування груддю, контрацепція та фертильність

• Контрацепція: через мутагенний потенціал етопозиду пацієнти обох статей повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та до 6 місяців після нього. Тим, хто бажає мати дітей після лікування, рекомендується генетична консультація.
• Вагітність: дані відсутні або обмежені, а в мишей і щурів етопозид мав тератогенну дію. Він може завдати шкоди плоду, тому не застосовується під час вагітності, якщо тільки цього не вимагає клінічний стан жінки, а жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності.
• Годування груддю: етопозид проникає в грудне молоко, і можливі серйозні реакції в немовлят, яких годують груддю, тому він протипоказаний.
• Фертильність: безпліддя зазначено як небажана реакція невідомої частоти. Етопозид може знижувати чоловічу фертильність, і можна розглянути збереження сперми.

Допоміжні речовини

• Капсули: містять етилпарагідроксибензоат натрію (E215) і пропілпарагідроксибензоат натрію (E217), які можуть спричиняти алергічні реакції, можливо, уповільнені (у капсулі 100 мг — 1,22 мг і 0,61 мг відповідно; у капсулі 50 мг — 0,93 мг і 0,47 мг).
• Концентрат: містить етанол (30 % об.; 1,2 г у флаконі 5 мл і до 12 г у флаконі 50 мл, що еквівалентно 241 мг/мл). Доза 120 мг/м² у дорослого з масою тіла 70 кг дає близько 37,2 мг/кг етанолу та підвищення концентрації алкоголю в крові приблизно на 6,2 мг/100 мл, що навряд чи матиме вплив у дорослих, але це слід враховувати у вагітних жінок і пацієнтів з алкогольною залежністю. У дітей з масою тіла 17 кг і менше ймовірні такі ефекти, як сонливість і зміни поведінки, а в дітей з епілепсією або захворюванням печінки потрібна обережність.
• Полісорбат 80 (концентрат): у недоношених немовлят ін’єкційний препарат вітаміну E, що містить полісорбат 80, пов’язували із синдромом, небезпечним для життя, — печінковою та нирковою недостатністю, погіршенням стану легень, низьким рівнем тромбоцитів і асцитом.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Етопозид може спричиняти втомлюваність, сонливість, нудоту, блювання, коркову сліпоту та реакції гіперчутливості з гіпотензією. Пацієнтам, у яких виникають ці явища, слід утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

М’які капсули Vepesid і концентрат для інфузій зберігають при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці. Капсули випускаються в блістерах із ПВХ/Aclar (50 мг: упаковки по 20 капсул; 100 мг: упаковки по 10 капсул). Охолодження не потрібне, тому особливі умови холодового ланцюга не застосовуються.

• Капсули: 3 роки.
• Концентрат: 3 роки в упаковці в тому вигляді, в якому він постачається. Після розведення інфузія фізично та хімічно стабільна до 120 годин при 25 °C, але з мікробіологічних причин її слід готувати в лікарняній аптеці й викинути через 8 годин. Після першого проколювання гумової пробки концентрат залишається стабільним до 72 годин (3 днів) при 25 °C, тому можливе його багаторазове використання.

Лише за рецептом (Rx), для застосування під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. М’які капсули приймають удома натще, тому їх постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. Концентрат для інфузій готують і вводять у лікарні, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять.