Etopozyd

Etopozyd jest półsyntetyczną pochodną podofilotoksyny (epipodofilotoksyną) o działaniu przeciwnowotworowym. Działa głównie w późnej fazie S i wczesnej fazie G2 cyklu komórkowego, hamując topoizomerazę II DNA, i nie zaburza składania mikrotubul.

Mechanizm działania

• Hamowanie topoizomerazy II: etopozyd uniemożliwia topoizomerazie II DNA ponowne łączenie nici DNA. Powstające pęknięcia nici (prawdopodobnie także w wyniku powstawania wolnych rodników) powodują krytyczne błędy w syntezie DNA przed mitozą i mogą prowadzić do apoptozy. Hamowanie izoformy alfa topoizomerazy II leży u podstaw działania przeciwnowotworowego.
• Efekty zależne od dawki: przy wysokich stężeniach (10 µg/ml lub więcej) komórki wchodzące w mitozę ulegają lizie; przy niskich stężeniach (0,3 do 10 µg/ml) komórki są blokowane przed wejściem w profazę. Tworzenie mikrotubul nie jest zaburzone.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie (kapsułki): biodostępność po podaniu doustnym jest zmienna i wynosi średnio około 76% przy dawce 100 mg i 48% przy 400 mg; stężenia maksymalne osiągane są po około 1–1,5 godziny. Nie ma dowodów na efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Dawka doustna 100 mg jest porównywalna z dawką dożylną 75 mg, a 400 mg doustnie z 200 mg dożylnie. Cmax i AUC różnią się znacznie u tego samego pacjenta i między pacjentami.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 18–29 l (7–17 l/m²); niska penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego; około 97% wiąże się z białkami osocza. U chorych na nowotwory wiązanie koreluje ze stężeniem albumin w surowicy, a frakcja niezwiązana z bilirubiną.
• Metabolizm: O-demetylacja pierścienia dimetoksyfenolowego z udziałem CYP3A4 prowadzi do powstania odpowiedniego katecholu. Metabolit hydroksykwasowy (powstający w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego) znajduje się w moczu i osoczu, a koniugaty glukuronidowe i (lub) siarczanowe są wydalane z moczem.
• Eliminacja: po podaniu dożylnym dyspozycja leku ma przebieg dwufazowy, z okresem półtrwania w fazie dystrybucji około 1,5 godziny i końcowym okresem półtrwania 4–11 godzin. Całkowity klirens ustrojowy wynosi 33–48 ml/min (16–36 ml/min/m²) i nie zależy od dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m². Po dawce dożylnej około 44% odzyskano w kale, a 56% w moczu, z czego 45% tej frakcji moczowej stanowił niezmieniony etopozyd.
• Szczególne grupy pacjentów: klirens jest mniejszy w zaburzeniach czynności nerek, dlatego dawkę zmniejsza się, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 50 ml/min (patrz Podawanie i dawkowanie).

Etopozyd jest zawsze stosowany w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi, z wyjątkiem przypadków, w których zaznaczono inaczej. Dwie krajowe SmPC formułują wskazania w odmienny sposób, dlatego obowiązuje SmPC stosowanego produktu.

Kapsułki miękkie Vepesid (dorośli)

• Rak jądra: choroba nawrotowa lub oporna na leczenie.
• Drobnokomórkowy rak płuca.
• Chłoniak Hodgkina: leczenie drugiego rzutu choroby nawrotowej lub opornej na leczenie.
• Chłoniak nieziarniczy: choroba nawrotowa lub oporna na leczenie.
• Ostra białaczka szpikowa: choroba nawrotowa lub oporna na leczenie.
• Rak jajnika: nienabłonkowy rak jajnika w skojarzeniu; nabłonkowy rak jajnika oporny na platynę lub oporny na leczenie.

Etopozyd 20 mg/ml koncentrat do infuzji

• Rak jądra (dorośli): sformułowanie w SmPC odnosi się do leczenia pierwszego rzutu oraz do choroby nawrotowej lub opornej na leczenie.
• Drobnokomórkowy rak płuca (dorośli).
• Chłoniak Hodgkina, chłoniak nieziarniczy i ostra białaczka szpikowa: dorośli i pacjenci w wieku dziecięcym.
• Ciążowy nowotwór trofoblastyczny wysokiego ryzyka (dorośli): leczenie pierwszego i drugiego rzutu.
• Rak jajnika (dorośli): nienabłonkowy rak jajnika w skojarzeniu; nabłonkowy rak jajnika oporny na platynę lub oporny na leczenie.

• Nadwrażliwość na etopozyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (w przypadku kapsułek dotyczy to etylu parahydroksybenzoesanu sodowego E215 i propylu parahydroksybenzoesanu sodowego E217).
• Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej febrze lub innych żywych szczepionek wirusowych u pacjentów z niedoborem odporności.
• Karmienie piersią.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest toksycznością ograniczającą dawkę i najważniejszą. Przy stosowaniu kapsułek lub wstrzyknięcia jako jedynego leku najczęstszymi reakcjami o dowolnym nasileniu były leukopenia (60–91%), małopłytkowość (22–41%), nudności i (lub) wymioty (31–43%) oraz łysienie (8–66%). Przy stosowaniu samego wlewu w dawkach całkowitych 450 mg/m² lub większych najczęstsze były leukopenia (91%), neutropenia (88%), niedokrwistość (72%), astenia (39%), nudności i (lub) wymioty (37%), łysienie (33%), dreszcze i (lub) gorączka (24%) oraz małopłytkowość (23%).

Poniższe częstości pochodzą z SmPC kapsułek.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, leukopenia, mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość; ból brzucha, jadłowstręt, zaparcia, nudności i wymioty; hepatotoksyczność; łysienie, zaburzenia pigmentacji; astenia, złe samopoczucie.

Częste (≥1/100 do <1/10): ostra białaczka; zawroty głowy; arytmia, zawał mięśnia sercowego; nadciśnienie tętnicze; biegunka, zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej i zapalenie przełyku); świąd, wysypka, pokrzywka.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): neuropatia obwodowa.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): reakcje anafilaktyczne; przemijająca ślepota korowa, neurotoksyczność (na przykład senność i zmęczenie), zapalenie nerwu wzrokowego, drgawki (czasami związane z reakcjami alergicznymi); śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc; dysgeuzja, dysfagia; zapalenie skóry typu „radiation recall”, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka; gorączka.

Częstość nieznana: zakażenie (w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii); obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli; zespół rozpadu guza; krwawienie; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej i aminotransferazy asparaginianowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny; niepłodność.

Różnice wymienione w SmPC postaci do infuzji: zakażenie, reakcje anafilaktyczne i przemijające niedociśnienie skurczowe po szybkim wstrzyknięciu dożylnym są częste; krwawienie jest niezbyt częste; ostra niewydolność nerek i skurcz oskrzeli występują z nieznaną częstością; zespół ręka-stopa jest rzadki; wynaczynienie i zapalenie żył są częste; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny są wymienione jako bardzo częste.

Granulocyty i płytki krwi osiągają najniższy poziom około 10–14 dni po dawce, wcześniej po podaniu dożylnym niż doustnym, a odnowa szpiku jest zwykle zakończona do 20. dnia bez toksyczności kumulacyjnej. Łysienie jest odwracalne i czasem prowadzi do całkowitej utraty włosów. Reakcje anafilaktyczne (dreszcze, gorączka, tachykardia, skurcz oskrzeli, niedociśnienie) mogą być śmiertelne i mogą wystąpić już po pierwszej dawce; zgłaszano także śmiertelną mielosupresję, zespół rozpadu guza i wtórną ostrą białaczkę.

• Cyklosporyna (duża dawka): stężenia powyżej 2000 ng/ml przy doustnym etopozydzie zwiększyły ekspozycję na etopozyd (AUC) o 80% i zmniejszyły jego całkowity klirens ustrojowy o 38%.
• Cisplatyna: wiąże się ze zmniejszonym całkowitym klirensem ustrojowym etopozydu.
• Fenytoina i inne leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy: zwiększają klirens etopozydu i zmniejszają jego skuteczność. Odwrotnie, połączenie leków przeciwpadaczkowych z kapsułkami może pogarszać kontrolę napadów w wyniku interakcji farmakokinetycznych.
• Wypieranie z wiązania z białkami: fenylobutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy mogą wypierać etopozyd z wiązania z białkami osocza (wiązanie wynosi około 97%).
• Warfaryna (SmPC kapsułek): może zwiększać INR; zaleca się ścisłe monitorowanie INR.
• Żywe szczepionki: szczepionka przeciw żółtej febrze i inne żywe szczepionki wirusowe są przeciwwskazane u pacjentów z niedoborem odporności z powodu ryzyka śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.
• Inne leki mielosupresyjne lub radioterapia: oczekuje się działania addytywnego lub synergistycznego, przed leczeniem lub w jego trakcie.
• Antracykliny: w badaniach przedklinicznych obserwowano oporność krzyżową z etopozydem.
• Etanol w koncentracie: zawarty w nim alkohol może zmieniać działanie innych leków.
• Żywność i produkty ziołowe: grejpfrut hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenia etopozydu; dziurawiec indukuje CYP3A4 i może je zmniejszać.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Etopozyd może być podawany i monitorowany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Schemat zależy od choroby i stosowanego skojarzenia.

Kapsułki miękkie (Vepesid)

• Sposób podawania: przyjmowane na czczo.
• Zwykła dawka, w monoterapii lub w skojarzeniu: 100–200 mg/m² na dobę w dniach 1–5 lub 200 mg/m² w dniach 1, 3 i 5, co 3–4 tygodnie. Dawki dobowe powyżej 200 mg dzieli się i przyjmuje dwa razy na dobę.
• Schemat alternatywny: 50 mg/m² na dobę przez 2–3 tygodnie, powtarzany po tygodniowej przerwie lub po ustąpieniu mielosupresji.
• Dostosowanie dawki: dawka uwzględnia działanie hamujące czynność szpiku pozostałych leków w skojarzeniu oraz wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii. Kolejne dawki są dostosowywane, jeśli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 500 komórek/mm³ przez ponad 5 dni, jeśli występuje gorączka, zakażenie lub liczba płytek krwi poniżej 25 000 komórek/mm³ niespowodowane chorobą, przy toksyczności stopnia 3 lub 4 albo jeśli klirens kreatyniny wynosi poniżej 50 ml/min (przy 15–50 ml/min zaleca się zmniejszenie o 25%).
• Nowe cykle: nie rozpoczyna się ich, jeśli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500 komórek/mm³ lub liczba płytek krwi mniejsza niż 100 000 komórek/mm³, chyba że jest to spowodowane nowotworem.

Koncentrat do infuzji (20 mg/ml)

• Sposób podawania: powolny wlew dożylny, zazwyczaj w ciągu 30–60 minut, po rozcieńczeniu zgodnie z opisem w punkcie 6.6 SmPC. Nie wolno stosować filtrów liniowych.
• Dorośli: 50–100 mg/m² na dobę w dniach 1–5 cyklu lub 100–120 mg/m² w dniach 1, 3 i 5 cyklu, co 3–4 tygodnie, wraz z pozostałymi lekami wskazanymi w danej chorobie. Dostosowanie dawki odbywa się według tych samych kryteriów co w przypadku kapsułek.
• Dzieci (chłoniak Hodgkina, chłoniak nieziarniczy, ostra białaczka szpikowa): 75–150 mg/m² na dobę przez 2–5 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi, przy czym schemat wybiera się zgodnie z lokalnym standardem opieki. W pozostałych wskazaniach nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat i nie można zalecić dawki.
• Obsługa: podczas obsługi i przygotowywania roztworu należy zachować ostrożność; po przypadkowej ekspozycji mogą wystąpić reakcje skórne, zaleca się rękawice, a kontakt ze skórą lub błonami śluzowymi leczy się, natychmiast myjąc skórę wodą z mydłem i płucząc błony śluzowe wodą.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: dawka początkowa zależy od zmierzonego klirensu kreatyniny: powyżej 50 ml/min 100% dawki; 15–50 ml/min 75% dawki. Poniżej 15 ml/min i podczas dializ prawdopodobnie konieczne jest dalsze zmniejszenie. Dalsze dawkowanie zależy od tolerancji i efektu klinicznego. Etopozyd i jego metabolity nie podlegają dializie, dlatego można go podawać przed hemodializą i po niej.
• Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): bez dostosowania innego niż wynikające z czynności nerek.
• Zaburzenia czynności wątroby: czynność wątroby należy regularnie kontrolować z powodu ryzyka kumulacji.
• Dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności kapsułek u osób w wieku poniżej 18 lat i nie można zalecić dawki.

Mielosupresja

Liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i liczbę krwinek białych z rozmazem oznacza się przed leczeniem i przed każdą dawką, a pacjentów ściśle obserwuje się w trakcie leczenia i po nim. Po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii zostawia się czas na odbudowę szpiku. Etopozydu nie należy podawać, gdy liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500 komórek/mm³ lub liczba płytek krwi mniejsza niż 100 000 komórek/mm³, chyba że wyjaśnia to nowotwór. Ciężka mielosupresja może prowadzić do zakażenia lub krwawienia, a zakażenia bakteryjne należy opanować przed leczeniem.

Leczenie doustne a dożylne

Większość dowodów dla wskazań pochodzi z badań postaci dożylnej. W przypadku kapsułek ekspozycja zmienia się bardziej z cyklu na cykl (współczynnik zmienności około 30% w porównaniu z około 10% po podaniu dożylnym; zmienność między pacjentami wynosi 30–40% w obu przypadkach), co może sprawiać, że toksyczność i skuteczność są mniej przewidywalne. Korzyść z dawkowania doustnego trzeba zestawić z tym faktem, a postać dożylną stosuje się, gdy leczenie prowadzone jest w intencji wyleczenia.

Wtórna białaczka

U pacjentów otrzymujących schematy zawierające etopozyd wystąpiła ostra białaczka, z zespołem mielodysplastycznym lub bez niego. Ryzyko skumulowane i czynniki predysponujące są nieznane, a związek z dawką skumulowaną sugerowano, lecz nie został on jasno określony. W niektórych przypadkach obserwowano nieprawidłowość chromosomu 11q23, a krótki okres utajenia (średnio około 32 miesiące) wydaje się typowy po epipodofilotoksynach.

Nadwrażliwość, niedociśnienie i reakcje w miejscu wlewu

Reakcje anafilaktyczne mogą być śmiertelne i leczy się je objawowo: wlew przerywa się natychmiast, a leki wazopresyjne, kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i (lub) środki zwiększające objętość osocza podaje się według oceny lekarza. Reakcje nadwrażliwości były częstsze, gdy stosowano filtry liniowe, dlatego nie wolno ich stosować. Niedociśnienie zgłaszano przy szybkim wstrzyknięciu dożylnym, dlatego etopozyd podaje się we wlewie powoli. Mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia, a ze względu na możliwe wynaczynienie miejsce wlewu jest ściśle obserwowane pod kątem nacieku.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza, czasami śmiertelny, występował po zastosowaniu etopozydu z inną chemioterapią. Pacjentów ściśle obserwuje się pod kątem wczesnych objawów, zwłaszcza przy dużych guzach wrażliwych na leczenie lub zaburzeniach czynności nerek, a u osób zagrożonych rozważa się środki zapobiegawcze.

Czynność nerek, czynność wątroby i albumina

Zgłaszano odwracalną ostrą niewydolność nerek, głównie u dzieci, przy dużych dawkach (2220 mg/m² lub 60 mg/kg) wraz z napromienianiem całego ciała przed przeszczepieniem komórek macierzystych; czynność nerek ocenia się przed podaniem etopozydu i po nim, aż do pełnego jej powrotu. Małe stężenie albumin w surowicy wiąże się z większą ekspozycją na etopozyd i może zwiększać ryzyko toksyczności. W umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek dawkę się zmniejsza, a morfologia krwi wyznacza kolejne cykle.

Ciąża, karmienie piersią, antykoncepcja i płodność

• Antykoncepcja: ze względu na potencjał mutagenny etopozydu pacjenci obu płci muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po nim. Poradnictwo genetyczne zaleca się osobom, które chcą mieć dzieci po leczeniu.
• Ciąża: dane są nieobecne lub ograniczone, a etopozyd działał teratogennie u myszy i szczurów. Może powodować uszkodzenie płodu, dlatego nie jest stosowany w ciąży, chyba że wymaga tego stan kliniczny kobiety, a kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie ciąży.
• Karmienie piersią: etopozyd przenika do mleka matki i możliwe są ciężkie reakcje u karmionych piersią niemowląt, dlatego jest przeciwwskazany.
• Płodność: niepłodność jest wymieniona jako działanie niepożądane o nieznanej częstości. Etopozyd może zmniejszać płodność u mężczyzn, a można rozważyć zabezpieczenie nasienia.

Substancje pomocnicze

• Kapsułki: zawierają etylu parahydroksybenzoesan sodowy (E215) i propylu parahydroksybenzoesan sodowy (E217), które mogą powodować reakcje alergiczne, ewentualnie opóźnione (na kapsułkę 100 mg odpowiednio 1,22 mg i 0,61 mg; na kapsułkę 50 mg odpowiednio 0,93 mg i 0,47 mg).
• Koncentrat: zawiera etanol (30% obj.; 1,2 g w fiolce 5 ml do 12 g w fiolce 50 ml, co odpowiada 241 mg/ml). Dawka 120 mg/m² u dorosłego o masie ciała 70 kg daje około 37,2 mg/kg etanolu i wzrost stężenia alkoholu we krwi o około 6,2 mg/100 ml, co raczej nie wywiera działania u dorosłych, ale należy to uwzględnić u kobiet w ciąży i pacjentów uzależnionych od alkoholu. U dzieci o masie ciała 17 kg lub mniejszej prawdopodobne są takie działania jak senność i zmiany zachowania, a u dzieci z padaczką lub chorobą wątroby należy zachować ostrożność.
• Polisorbat 80 (koncentrat): u wcześniaków iniekcyjny preparat witaminy E zawierający polisorbat 80 wiązano z zagrażającym życiu zespołem niewydolności wątroby i nerek, pogorszenia czynności płuc, małej liczby płytek krwi i wodobrzusza.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Etopozyd może powodować zmęczenie, senność, nudności, wymioty, ślepotę korową i reakcje nadwrażliwości z niedociśnieniem. Pacjenci, u których one wystąpią, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Kapsułki miękkie Vepesid i koncentrat do infuzji przechowuje się w temperaturze nieprzekraczającej 25 °C, w oryginalnym opakowaniu. Kapsułki są dostarczane w blistrach PVC/Aclar (50 mg: opakowania po 20 kapsułek; 100 mg: opakowania po 10 kapsułek). Chłodzenie nie jest potrzebne, więc nie obowiązuje postępowanie w łańcuchu chłodniczym.

• Kapsułki: 3 lata.
• Koncentrat: 3 lata w opakowaniu handlowym. Po rozcieńczeniu wlew jest fizycznie i chemicznie stabilny do 120 godzin w temperaturze 25 °C, ale ze względów mikrobiologicznych należy go przygotować w aptece szpitalnej i wyrzucić po 8 godzinach. Po pierwszym przekłuciu gumowego korka koncentrat pozostaje stabilny do 72 godzin (3 dni) w temperaturze 25 °C, dzięki czemu możliwe jest użycie wielodawkowe.

Wyłącznie na receptę (Rx), do stosowania pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Kapsułki miękkie przyjmuje się w domu na czczo, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Koncentrat do infuzji jest przygotowywany i podawany w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają.