Этопозид

Этопозид — полусинтетическое производное подофиллотоксина (эпиподофиллотоксин) с противоопухолевой активностью. Он действует главным образом в поздней S- и ранней G2-фазах клеточного цикла, ингибируя ДНК-топоизомеразу II, и не нарушает сборку микротрубочек.

Механизм действия

• Ингибирование топоизомеразы II: этопозид препятствует повторному соединению цепей ДНК топоизомеразой II. Возникающие разрывы цепей (возможно, также вследствие образования свободных радикалов) вызывают критические ошибки синтеза ДНК перед митозом и могут приводить к апоптозу. В основе противоопухолевого действия лежит ингибирование изоформы альфа топоизомеразы II.
• Дозозависимые эффекты: при высоких концентрациях (10 мкг/мл и более) клетки, вступающие в митоз, подвергаются лизису; при низких концентрациях (от 0,3 до 10 мкг/мл) клетки блокируются на входе в профазу. Образование микротрубочек не нарушается.

Фармакокинетика

• Всасывание (капсулы): пероральная биодоступность вариабельна и в среднем составляет около 76 % при дозе 100 мг и 48 % при дозе 400 мг; пиковые концентрации достигаются примерно через 1–1,5 часа. Данных об эффекте первого прохождения через печень нет. Пероральная доза 100 мг сопоставима с внутривенной дозой 75 мг, а 400 мг внутрь — с 200 мг внутривенно. Cmax и AUC значительно варьируют у одного и того же пациента и между пациентами.
• Распределение: средний объём распределения в равновесном состоянии 18–29 л (7–17 л/м²); низкое проникновение в спинномозговую жидкость; около 97 % связывается с белками плазмы. У онкологических пациентов связывание коррелирует с уровнем альбумина в сыворотке, а несвязанная фракция — с билирубином.
• Метаболизм: O-деметилирование диметоксифенольного кольца при участии CYP3A4 приводит к образованию соответствующего катехола. Метаболит гидроксикислоты (в результате раскрытия лактонного кольца) обнаруживается в моче и плазме, а глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты выводятся с мочой.
• Выведение: после внутривенного применения фармакокинетический профиль двухфазный, с периодом полураспределения около 1,5 часа и терминальным периодом полувыведения 4–11 часов. Общий клиренс составляет 33–48 мл/мин (16–36 мл/мин/м²) и не зависит от дозы в диапазоне от 100 до 600 мг/м². После внутривенной дозы около 44 % было обнаружено в кале и 56 % — в моче, причём 45 % этой мочевой фракции приходилось на неизменённый этопозид.
• Особые группы пациентов: клиренс снижен при почечной недостаточности, поэтому дозу уменьшают, когда клиренс креатинина ниже 50 мл/мин (см. Применение и дозировка).

Этопозид всегда применяется в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими препаратами, за исключением случаев, где указано иное. В двух национальных SmPC показания сформулированы по-разному, поэтому действует SmPC применяемого препарата.

Мягкие капсулы Vepesid (взрослые)

• Рак яичка: рецидивирующее или рефрактерное заболевание.
• Мелкоклеточный рак лёгкого.
• Лимфома Ходжкина: терапия второй линии при рецидивирующем или рефрактерном заболевании.
• Неходжкинская лимфома: рецидивирующее или рефрактерное заболевание.
• Острый миелоидный лейкоз: рецидивирующее или рефрактерное заболевание.
• Рак яичников: неэпителиальный рак яичников в комбинации; платинорезистентный или рефрактерный эпителиальный рак яичников.

Этопозид, концентрат для инфузий 20 мг/мл

• Рак яичка (взрослые): формулировка SmPC касается терапии первой линии и рецидивирующего или рефрактерного заболевания.
• Мелкоклеточный рак лёгкого (взрослые).
• Лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома и острый миелоидный лейкоз: взрослые и педиатрические пациенты.
• Гестационная трофобластическая неоплазия высокого риска (взрослые): терапия первой и второй линии.
• Рак яичников (взрослые): неэпителиальный рак яичников в комбинации; платинорезистентный или рефрактерный эпителиальный рак яичников.

• Гиперчувствительность к этопозиду или к любому из вспомогательных веществ (для капсул сюда относятся этилпарагидроксибензоат натрия E215 и пропилпарагидроксибензоат натрия E217).
• Одновременное применение вакцины против жёлтой лихорадки или других живых вирусных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом.
• Грудное вскармливание.

Угнетение костного мозга — дозолимитирующая и наиболее значимая токсичность. При применении капсул или инъекций в качестве монотерапии наиболее частыми реакциями любой степени тяжести были лейкопения (60–91 %), тромбоцитопения (22–41 %), тошнота и/или рвота (31–43 %) и алопеция (8–66 %). При применении инфузии в монотерапии в суммарных дозах 450 мг/м² и более наиболее частыми были лейкопения (91 %), нейтропения (88 %), анемия (72 %), астения (39 %), тошнота и/или рвота (37 %), алопеция (33 %), озноб и/или лихорадка (24 %) и тромбоцитопения (23 %).

Приведённые ниже частоты взяты из SmPC капсул.

Очень частые (≥1/10): анемия, лейкопения, миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения; боль в животе, анорексия, запор, тошнота и рвота; гепатотоксичность; алопеция, пигментация; астения, недомогание.

Частые (≥1/100 до <1/10): острый лейкоз; головокружение; аритмия, инфаркт миокарда; артериальная гипертензия; диарея, мукозит (включая стоматит и эзофагит); кожный зуд, сыпь, крапивница.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): периферическая нейропатия.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): анафилактические реакции; преходящая корковая слепота, нейротоксичность (например, сонливость и утомляемость), неврит зрительного нерва, судороги (иногда связанные с аллергическими реакциями); интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких; дисгевзия, дисфагия; лучевой дерматит по типу «recall», синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; лихорадка.

Частота неизвестна: инфекция (включая оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii); ангионевротический отёк, бронхоспазм; синдром лизиса опухоли; кровотечение; повышение аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и билирубина; бесплодие.

Различия, указанные в SmPC для инфузии: инфекция, анафилактические реакции и преходящая систолическая гипотензия после быстрой внутривенной инъекции относятся к частым; кровотечение — к нечастым; острая почечная недостаточность и бронхоспазм имеют неизвестную частоту; ладонно-подошвенный синдром — редкий; экстравазация и флебит — частые; повышение печёночных ферментов и билирубина указано как очень частое.

Гранулоциты и тромбоциты достигают минимального уровня примерно через 10–14 дней после дозы, раньше при внутривенном применении, чем при пероральном, а восстановление костного мозга обычно завершается к 20-му дню без кумулятивной токсичности. Алопеция обратима, иногда прогрессирует до полного облысения. Анафилактические реакции (озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, гипотензия) могут быть смертельными и возникать уже при первой дозе; также сообщалось о смертельной миелосупрессии, синдроме лизиса опухоли и вторичном остром лейкозе.

• Циклоспорин (высокая доза): концентрации выше 2 000 нг/мл при пероральном приёме этопозида повышали экспозицию этопозида (AUC) на 80 % и снижали его общий клиренс на 38 %.
• Цисплатин: связан со снижением общего клиренса этопозида.
• Фенитоин и другие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты: повышают клиренс этопозида и снижают его эффективность. И наоборот, сочетание противоэпилептических препаратов с капсулами может ухудшать контроль над судорогами вследствие фармакокинетических взаимодействий.
• Вытеснение из связи с белками: фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота могут вытеснять этопозид из связи с белками плазмы (связывание составляет около 97 %).
• Варфарин (SmPC капсул): может повышать МНО; рекомендуется тщательный контроль МНО.
• Живые вакцины: вакцина против жёлтой лихорадки и другие живые вирусные вакцины противопоказаны пациентам с ослабленным иммунитетом из-за риска смертельного системного вакцинального заболевания.
• Другие миелосупрессивные препараты или лучевая терапия: ожидаются аддитивные или синергические эффекты, до или во время лечения.
• Антрациклины: в доклинических экспериментах наблюдалась перекрёстная резистентность с этопозидом.
• Этанол в концентрате: содержащийся в нём спирт может изменять действие других лекарственных средств.
• Пища и растительные продукты: грейпфрут ингибирует CYP3A4 и может повышать уровни этопозида; зверобой индуцирует CYP3A4 и может их снижать.

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Этопозид должен вводиться и контролироваться только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Схема зависит от заболевания и используемой комбинации.

Мягкие капсулы (Vepesid)

• Способ: принимают натощак.
• Обычная доза, отдельно или в комбинации: 100–200 мг/м² в сутки в дни 1–5 или 200 мг/м² в дни 1, 3 и 5, каждые 3–4 недели. Суточные дозы выше 200 мг делят и принимают два раза в день.
• Альтернативная схема: 50 мг/м² в сутки в течение 2–3 недель, повторяют после недельного перерыва или после восстановления от миелосупрессии.
• Коррекция дозы: доза учитывает миелосупрессивное действие других препаратов комбинации и предшествующей лучевой терапии или химиотерапии. Последующие дозы корректируют, если нейтрофилы ниже 500 клеток/мм³ более 5 дней, при возникновении лихорадки, инфекции или тромбоцитов ниже 25 000 клеток/мм³, не вызванных заболеванием, при токсичности 3-й или 4-й степени или если клиренс креатинина ниже 50 мл/мин (при 15–50 мл/мин рекомендуется снижение на 25 %).
• Новые циклы: не начинают, если нейтрофилы ниже 1 500 клеток/мм³ или тромбоциты ниже 100 000 клеток/мм³, если только это не обусловлено злокачественной опухолью.

Концентрат для инфузий (20 мг/мл)

• Способ: медленная внутривенная инфузия, как правило, в течение 30–60 минут, после разведения, описанного в разделе 6.6 SmPC. Нельзя использовать фильтры, встроенные в инфузионную линию.
• Взрослые: 50–100 мг/м² в сутки в дни 1–5 цикла или 100–120 мг/м² в дни 1, 3 и 5 цикла, каждые 3–4 недели, вместе с другими препаратами, показанными при данном заболевании. Коррекция дозы проводится по тем же критериям, что и для капсул.
• Дети (лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, острый миелоидный лейкоз): 75–150 мг/м² в сутки в течение 2–5 дней вместе с другими противоопухолевыми препаратами; схему выбирают в соответствии с местным стандартом лечения. Для остальных показаний безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены, и дозу рекомендовать нельзя.
• Обращение с препаратом: при обращении с раствором и его приготовлении необходима осторожность; случайный контакт может вызвать кожные реакции, рекомендуется использовать перчатки, а при попадании на кожу или слизистые оболочки кожу немедленно промывают водой с мылом, а слизистые оболочки промывают водой.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: начальная доза зависит от измеренного клиренса креатинина: выше 50 мл/мин — 100 % дозы; 15–50 мл/мин — 75 % дозы. При значениях ниже 15 мл/мин и при диализе, вероятно, необходимо дальнейшее снижение. Последующее дозирование определяется переносимостью и клиническим эффектом. Этопозид и его метаболиты не удаляются диализом, поэтому его можно вводить до и после гемодиализа.
• Пожилые пациенты (старше 65 лет): коррекция не требуется, кроме связанной с функцией почек.
• Печёночная недостаточность: функцию печени следует регулярно проверять из-за риска накопления.
• Дети: безопасность и эффективность капсул в возрасте до 18 лет не установлены, и дозу рекомендовать нельзя.

Миелосупрессия

Количество тромбоцитов, гемоглобин и количество лейкоцитов с лейкоцитарной формулой определяют перед началом лечения и перед каждой дозой, а за пациентами тщательно наблюдают во время и после лечения. После предшествующей лучевой терапии или химиотерапии оставляют время для восстановления костного мозга. Этопозид не следует вводить, если нейтрофилы ниже 1 500 клеток/мм³ или тромбоциты ниже 100 000 клеток/мм³, если только это не объясняется злокачественной опухолью. Тяжёлая миелосупрессия может приводить к инфекции или кровотечению, а бактериальные инфекции следует взять под контроль до начала лечения.

Пероральное и внутривенное лечение

Большая часть данных по показаниям получена в исследованиях внутривенной формы. При применении капсул экспозиция от цикла к циклу варьирует сильнее (коэффициент вариации около 30 % против около 10 % при внутривенном введении; межиндивидуальная вариабельность составляет 30–40 % в обоих случаях), из-за чего токсичность и эффективность могут быть менее предсказуемыми. Пользу перорального приёма необходимо сопоставлять с этим, а внутривенная форма применяется, когда лечение проводится с целью излечения.

Вторичный лейкоз

У пациентов, получавших схемы с этопозидом, развивался острый лейкоз с миелодиспластическим синдромом или без него. Кумулятивный риск и предрасполагающие факторы неизвестны; связь с кумулятивной дозой предполагалась, но чётко не определена. В некоторых случаях наблюдалась аномалия хромосомы 11q23, а короткий латентный период (в среднем около 32 месяцев), по-видимому, типичен после применения эпиподофиллотоксинов.

Гиперчувствительность, гипотензия и реакции в месте инфузии

Анафилактические реакции могут быть смертельными и лечатся симптоматически: инфузию немедленно прекращают, а прессорные средства, кортикостероиды, антигистаминные препараты и/или плазмозамещающие растворы вводят по усмотрению врача. Реакции гиперчувствительности возникали чаще при использовании фильтров, встроенных в инфузионную линию, поэтому их использовать нельзя. При быстрой внутривенной инъекции сообщалось о гипотензии, поэтому этопозид вводят медленно. Возможны реакции в месте инъекции, а из-за возможной экстравазации место инфузии тщательно наблюдают на предмет инфильтрации.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли, иногда смертельный, развивался после применения этопозида с другой химиотерапией. За пациентами тщательно наблюдают для выявления ранних признаков, особенно при объёмных опухолях, чувствительных к лечению, или при почечной недостаточности, а у пациентов группы риска рассматривают профилактические меры.

Функция почек, функция печени и альбумин

Об обратимой острой почечной недостаточности сообщалось главным образом у детей при применении высоких доз (2 220 мг/м² или 60 мг/кг) в сочетании с тотальным облучением тела перед трансплантацией стволовых клеток; функцию почек оценивают до и после применения этопозида до её полного восстановления. Низкий уровень альбумина в сыворотке связан с более высокой экспозицией этопозида и может повышать риск токсичности. При умеренной или тяжёлой почечной недостаточности дозу снижают, а показатели крови определяют тактику последующих циклов.

Беременность, грудное вскармливание, контрацепция и фертильность

• Контрацепция: из-за мутагенного потенциала этопозида пациенты обоих полов должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и до 6 месяцев после него. Тем, кто хочет иметь детей после лечения, рекомендуется генетическая консультация.
• Беременность: данные отсутствуют или ограничены, а у мышей и крыс этопозид обладал тератогенным действием. Он может причинить вред плоду, поэтому не применяется во время беременности, если только этого не требует клиническое состояние женщины, а женщинам с сохранённой способностью к деторождению рекомендуется избегать беременности.
• Грудное вскармливание: этопозид проникает в грудное молоко, и возможны серьёзные реакции у грудных детей, поэтому он противопоказан.
• Фертильность: бесплодие указано как нежелательная реакция неизвестной частоты. Этопозид может снижать мужскую фертильность, и можно рассмотреть сохранение спермы.

Вспомогательные вещества

• Капсулы: содержат этилпарагидроксибензоат натрия (E215) и пропилпарагидроксибензоат натрия (E217), которые могут вызывать аллергические реакции, возможно, замедленные (в капсуле 100 мг — 1,22 мг и 0,61 мг соответственно; в капсуле 50 мг — 0,93 мг и 0,47 мг).
• Концентрат: содержит этанол (30 % об.; 1,2 г во флаконе 5 мл и до 12 г во флаконе 50 мл, что эквивалентно 241 мг/мл). Доза 120 мг/м² у взрослого с массой тела 70 кг даёт около 37,2 мг/кг этанола и повышение концентрации алкоголя в крови примерно на 6,2 мг/100 мл, что маловероятно окажет действие у взрослых, но это следует учитывать у беременных женщин и пациентов с алкогольной зависимостью. У детей с массой тела 17 кг и менее вероятны такие эффекты, как сонливость и изменения поведения, а у детей с эпилепсией или заболеванием печени необходима осторожность.
• Полисорбат 80 (концентрат): у недоношенных детей инъекционный препарат витамина Е, содержащий полисорбат 80, связывали с угрожающим жизни синдромом печёночной и почечной недостаточности, ухудшения состояния лёгких, низкого уровня тромбоцитов и асцита.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Этопозид может вызывать утомляемость, сонливость, тошноту, рвоту, корковую слепоту и реакции гиперчувствительности с гипотензией. Пациентам, у которых возникают эти явления, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Мягкие капсулы Vepesid и концентрат для инфузий хранят при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Капсулы выпускаются в блистерах из ПВХ/Aclar (50 мг: упаковки по 20 капсул; 100 мг: упаковки по 10 капсул). Охлаждение не требуется, поэтому особые условия холодовой цепи не применяются.

• Капсулы: 3 года.
• Концентрат: 3 года в упаковке в том виде, в каком он поставляется. После разведения инфузия физически и химически стабильна до 120 часов при 25 °C, но по микробиологическим причинам её следует готовить в больничной аптеке и выбросить через 8 часов. После первого прокалывания резиновой пробки концентрат остаётся стабильным до 72 часов (3 дней) при 25 °C, поэтому возможно его многократное использование.

Только по рецепту (Rx), для применения под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Мягкие капсулы принимают дома натощак, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Концентрат для инфузий готовят и вводят в больнице, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят.