Etoposide

L’etoposide è un derivato semisintetico della podofillotossina (un’epipodofillotossina) con attività antineoplastica. Agisce principalmente nelle fasi S tardiva e G2 precoce del ciclo cellulare inibendo la DNA topoisomerasi II e non interferisce con l’assemblaggio dei microtubuli.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della topoisomerasi II: l’etoposide impedisce alla DNA topoisomerasi II di riunire i filamenti di DNA. Le rotture dei filamenti che ne derivano (possibilmente anche attraverso la formazione di radicali liberi) causano errori critici nella sintesi del DNA prima della mitosi e possono portare ad apoptosi. L’inibizione dell’isoforma alfa della topoisomerasi II sta alla base dell’effetto antitumorale.
• Effetti dose-dipendenti: a concentrazioni elevate (10 µg/ml o più) le cellule che entrano in mitosi vengono lisate; a concentrazioni basse (da 0,3 a 10 µg/ml) le cellule sono bloccate all’ingresso in profase. La formazione dei microtubuli non è influenzata.

Farmacocinetica

• Assorbimento (capsule): la biodisponibilità orale è variabile, in media circa il 76% con una dose di 100 mg e il 48% con 400 mg; le concentrazioni di picco si raggiungono dopo circa 1–1,5 ore. Non vi è evidenza di un effetto di primo passaggio epatico. Una dose orale di 100 mg è paragonabile a una dose endovenosa di 75 mg, e 400 mg per via orale a 200 mg per via endovenosa. La Cmax e l’AUC variano considerevolmente nello stesso paziente e da un paziente all’altro.
• Distribuzione: volume di distribuzione medio allo stato stazionario 18–29 l (7–17 l/m²); bassa penetrazione nel liquido cerebrospinale; circa il 97% è legato alle proteine plasmatiche. Nei pazienti con cancro, il legame è correlato all’albumina sierica e la frazione libera alla bilirubina.
• Metabolismo: la O-demetilazione dell’anello dimetossifenolico mediata dal CYP3A4 forma il corrispondente catecolo. Un metabolita idrossiacido (derivante dall’apertura dell’anello lattonico) si ritrova nelle urine e nel plasma, e i coniugati glucuronidi e/o solfati vengono escreti nelle urine.
• Eliminazione: dopo uso endovenoso, la disposizione è bifasica, con un’emivita di distribuzione di circa 1,5 ore e un’emivita terminale di 4–11 ore. La clearance corporea totale è di 33–48 ml/min (16–36 ml/min/m²) e indipendente dalla dose tra 100 e 600 mg/m². Dopo una dose endovenosa circa il 44% è stato recuperato nelle feci e il 56% nelle urine, il 45% di tale frazione urinaria come etoposide immodificato.
• Popolazioni speciali: la clearance è ridotta nella compromissione renale, motivo per cui la dose viene ridotta quando la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min (vedere Somministrazione e posologia).

L’etoposide è sempre usato in associazione ad altri agenti chemioterapici approvati, salvo ove diversamente indicato. I due RCP nazionali formulano le indicazioni in modo diverso, perciò si applica l’RCP del prodotto in uso.

Capsule molli di Vepesid (adulti)

• Tumore del testicolo: malattia recidivante o refrattaria.
• Tumore del polmone a piccole cellule.
• Linfoma di Hodgkin: trattamento di seconda linea della malattia recidivante o refrattaria.
• Linfoma non-Hodgkin: malattia recidivante o refrattaria.
• Leucemia mieloide acuta: malattia recidivante o refrattaria.
• Tumore dell’ovaio: tumore ovarico non epiteliale in associazione; tumore ovarico epiteliale resistente al platino o refrattario.

Etoposide 20 mg/ml concentrato per infusione

• Tumore del testicolo (adulti): la formulazione dell’RCP fa riferimento al trattamento di prima linea e alla malattia recidivante o refrattaria.
• Tumore del polmone a piccole cellule (adulti).
• Linfoma di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin e leucemia mieloide acuta: pazienti adulti e pediatrici.
• Neoplasia trofoblastica gestazionale ad alto rischio (adulti): trattamento di prima e seconda linea.
• Tumore dell’ovaio (adulti): tumore ovarico non epiteliale in associazione; tumore ovarico epiteliale resistente al platino o refrattario.

• Ipersensibilità all’etoposide o a uno qualsiasi degli eccipienti (per le capsule ciò include sodio etile para-idrossibenzoato E215 e sodio propile para-idrossibenzoato E217).
• Uso concomitante del vaccino contro la febbre gialla o di altri vaccini virali vivi in pazienti immunocompromessi.
• Allattamento.

La soppressione del midollo osseo è la tossicità dose-limitante e più significativa. Con le capsule o l’iniezione usate come agente singolo, le reazioni più frequenti di qualsiasi gravità sono state leucopenia (60–91%), trombocitopenia (22–41%), nausea e/o vomito (31–43%) e alopecia (8–66%). Con l’infusione usata da sola a dosi totali di 450 mg/m² o più, le più frequenti sono state leucopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), astenia (39%), nausea e/o vomito (37%), alopecia (33%), brividi e/o febbre (24%) e trombocitopenia (23%).

Le frequenze riportate di seguito provengono dall’RCP delle capsule.

Molto comuni (≥1/10): anemia, leucopenia, mielosoppressione, neutropenia, trombocitopenia; dolore addominale, anoressia, stipsi, nausea e vomito; epatotossicità; alopecia, pigmentazione; astenia, malessere.

Comuni (≥1/100, <1/10): leucemia acuta; capogiro; aritmia, infarto del miocardio; ipertensione; diarrea, mucosite (incluse stomatite ed esofagite); prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neuropatia periferica.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): reazioni anafilattiche; cecità corticale transitoria, neurotossicità (ad esempio sonnolenza e affaticamento), neurite ottica, convulsioni (occasionalmente associate a reazioni allergiche); polmonite interstiziale, fibrosi polmonare; disgeusia, disfagia; dermatite da richiamo da radiazioni, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica; piressia.

Non nota: infezione (incluse infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii); angioedema, broncospasmo; sindrome da lisi tumorale; emorragia; aumento di alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi e bilirubina; infertilità.

Differenze riportate nell’RCP dell’infusione: infezione, reazioni anafilattiche e ipotensione sistolica transitoria dopo iniezione endovenosa rapida sono comuni; l’emorragia è non comune; l’insufficienza renale acuta e il broncospasmo hanno frequenza non nota; la sindrome mano-piede è rara; stravaso e flebite sono comuni; l’aumento degli enzimi epatici e della bilirubina è riportato come molto comune.

I granulociti e le piastrine raggiungono il livello più basso circa 10–14 giorni dopo una dose, prima con l’uso endovenoso che con quello orale, e il recupero del midollo è di solito completo entro il giorno 20 senza tossicità cumulativa. L’alopecia è reversibile e a volte progredisce fino alla calvizie totale. Le reazioni anafilattiche (brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, ipotensione) possono essere fatali e possono verificarsi con la prima dose; sono stati segnalati anche mielosoppressione fatale, sindrome da lisi tumorale e leucemia acuta secondaria.

• Ciclosporina (dose elevata): concentrazioni superiori a 2.000 ng/ml con etoposide orale hanno aumentato l’esposizione all’etoposide (AUC) dell’80% e ridotto la sua clearance corporea totale del 38%.
• Cisplatino: associato a una ridotta clearance corporea totale dell’etoposide.
• Fenitoina e altri antiepilettici induttori enzimatici: aumentano la clearance dell’etoposide e ne riducono l’efficacia. Viceversa, l’associazione di antiepilettici con le capsule può ridurre il controllo delle crisi attraverso interazioni farmacocinetiche.
• Spiazzamento dal legame proteico: fenilbutazone, salicilato di sodio e acido acetilsalicilico possono spiazzare l’etoposide dalle proteine plasmatiche (il legame è di circa il 97%).
• Warfarin (RCP delle capsule): può aumentare l’INR; si raccomanda uno stretto monitoraggio dell’INR.
• Vaccini vivi: il vaccino contro la febbre gialla e altri vaccini virali vivi sono controindicati nei pazienti immunocompromessi a causa del rischio di malattia vaccinale sistemica fatale.
• Altri medicinali mielosoppressivi o radioterapia: sono attesi effetti additivi o sinergici, prima o durante il trattamento.
• Antracicline: negli esperimenti preclinici è stata osservata resistenza crociata con l’etoposide.
• Etanolo nel concentrato: l’alcol che contiene può alterare gli effetti di altri medicinali.
• Alimenti e prodotti erboristici: il pompelmo inibisce il CYP3A4 e può aumentare i livelli di etoposide; l’erba di San Giovanni induce il CYP3A4 e può ridurli.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

L’etoposide deve essere somministrato e monitorato solo sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell’uso di medicinali antineoplastici. Il regime dipende dalla malattia e dall’associazione utilizzata.

Capsule molli (Vepesid)

• Metodo: da assumere a stomaco vuoto.
• Dose abituale, da sola o in associazione: 100–200 mg/m² al giorno nei giorni 1–5, oppure 200 mg/m² nei giorni 1, 3 e 5, ogni 3–4 settimane. Le dosi giornaliere superiori a 200 mg vengono suddivise e assunte due volte al giorno.
• Schema alternativo: 50 mg/m² al giorno per 2–3 settimane, ripetuti dopo una settimana di pausa o al recupero dalla mielosoppressione.
• Aggiustamento della dose: la dose tiene conto degli effetti mielosoppressivi degli altri medicinali dell’associazione e di precedenti radioterapia o chemioterapia. Le dosi successive vengono aggiustate se i neutrofili sono inferiori a 500 cellule/mm³ per più di 5 giorni, se compaiono febbre, infezione o piastrine inferiori a 25.000 cellule/mm³ non causate dalla malattia, in caso di tossicità di grado 3 o 4, oppure se la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min (si raccomanda una riduzione del 25% per 15–50 ml/min).
• Nuovi cicli: non vengono iniziati se i neutrofili sono inferiori a 1.500 cellule/mm³ o le piastrine inferiori a 100.000 cellule/mm³, a meno che ciò non sia dovuto al cancro.

Concentrato per infusione (20 mg/ml)

• Metodo: infusione endovenosa lenta, in genere in 30–60 minuti, dopo diluizione come descritto nel paragrafo 6.6 dell’RCP. Non devono essere usati filtri in linea.
• Adulti: 50–100 mg/m² al giorno nei giorni 1–5 del ciclo, oppure 100–120 mg/m² nei giorni 1, 3 e 5 del ciclo, ogni 3–4 settimane, con gli altri medicinali indicati per la malattia. Gli aggiustamenti della dose seguono gli stessi criteri delle capsule.
• Bambini (linfoma di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin, leucemia mieloide acuta): 75–150 mg/m² al giorno per 2–5 giorni con altri agenti antineoplastici, con il regime scelto in base allo standard di cura locale. Per le altre indicazioni la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e non si può raccomandare alcuna dose.
• Manipolazione: è necessaria cautela nella manipolazione e nella preparazione della soluzione; possono verificarsi reazioni cutanee dopo esposizione accidentale, si raccomandano i guanti, e il contatto con la pelle o le mucose si tratta lavando immediatamente la pelle con acqua e sapone e sciacquando le mucose con acqua.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: la dose iniziale si basa sulla clearance della creatinina misurata: sopra 50 ml/min, 100% della dose; 15–50 ml/min, 75% della dose. Sotto 15 ml/min e in dialisi è probabilmente necessaria un’ulteriore riduzione. Il dosaggio successivo segue la tollerabilità e l’effetto clinico. L’etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili, per cui può essere somministrato prima e dopo l’emodialisi.
• Anziani (oltre 65 anni): nessun aggiustamento oltre a quello per la funzionalità renale.
• Compromissione epatica: la funzionalità epatica deve essere controllata regolarmente a causa del rischio di accumulo.
• Bambini: la sicurezza e l’efficacia delle capsule al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e non si può raccomandare alcuna dose.

Mielosoppressione

La conta piastrinica, l’emoglobina e la conta dei globuli bianchi con formula leucocitaria vengono misurate prima del trattamento e prima di ogni dose, e i pazienti vengono monitorati attentamente durante e dopo il trattamento. Si lascia tempo per il recupero del midollo dopo precedenti radioterapia o chemioterapia. L’etoposide non deve essere somministrato quando i neutrofili sono inferiori a 1.500 cellule/mm³ o le piastrine inferiori a 100.000 cellule/mm³, a meno che il cancro non lo spieghi. Una mielosoppressione grave può portare a infezione o sanguinamento, e le infezioni batteriche devono essere controllate prima del trattamento.

Trattamento orale versus endovenoso

La maggior parte delle evidenze nelle indicazioni proviene da studi sulla forma endovenosa. Con le capsule, l’esposizione varia di più da un ciclo all’altro (coefficiente di variazione di circa il 30% contro circa il 10% per via endovenosa; la variabilità tra pazienti è del 30–40% per entrambe), il che può rendere la tossicità e l’efficacia meno prevedibili. Il beneficio della somministrazione orale deve essere valutato rispetto a questo, e la forma endovenosa viene usata quando il trattamento è somministrato con intento curativo.

Leucemia secondaria

Leucemia acuta, con o senza sindrome mielodisplastica, si è verificata in pazienti trattati con regimi contenenti etoposide. Il rischio cumulativo e i fattori predisponenti sono sconosciuti, ed è stato suggerito un legame con la dose cumulativa, ma non è chiaramente definito. In alcuni casi è stata osservata un’anomalia del cromosoma 11q23, e un breve periodo di latenza (in media circa 32 mesi) sembra tipico dopo le epipodofillotossine.

Ipersensibilità, ipotensione e reazioni al sito di infusione

Le reazioni anafilattiche possono essere fatali e vengono trattate sintomaticamente: l’infusione viene interrotta subito e vengono somministrati agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici e/o espansori del volume plasmatico a giudizio del medico. Le reazioni di ipersensibilità sono state più frequenti quando venivano usati filtri in linea, pertanto non devono essere usati. È stata segnalata ipotensione con l’iniezione endovenosa rapida, motivo per cui l’etoposide viene infuso lentamente. Possono verificarsi reazioni al sito di iniezione e, a causa di un possibile stravaso, il sito di infusione viene osservato attentamente per rilevare infiltrazioni.

Sindrome da lisi tumorale

Una sindrome da lisi tumorale, talvolta fatale, ha fatto seguito all’uso di etoposide con altra chemioterapia. I pazienti vengono monitorati attentamente per i segni precoci, soprattutto in presenza di tumori voluminosi sensibili al trattamento o di compromissione renale, e nei pazienti a rischio si considerano misure preventive.

Funzionalità renale, funzionalità epatica e albumina

È stata segnalata insufficienza renale acuta reversibile, principalmente nei bambini, con dosi elevate (2.220 mg/m² o 60 mg/kg) più irradiazione corporea totale prima del trapianto di cellule staminali; la funzionalità renale viene valutata prima e dopo l’etoposide fino al completo recupero. Un’albumina sierica bassa è associata a una maggiore esposizione all’etoposide e può aumentare il rischio di tossicità. Nella compromissione renale moderata o grave la dose viene ridotta e l’emocromo guida i cicli successivi.

Gravidanza, allattamento, contraccezione e fertilità

• Contraccezione: a causa del potenziale mutageno dell’etoposide, i pazienti di entrambi i sessi devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo. Si raccomanda la consulenza genetica per chi desidera avere figli dopo il trattamento.
• Gravidanza: i dati sono assenti o limitati, e l’etoposide è risultato teratogeno nei topi e nei ratti. Può causare danni al feto, pertanto non viene usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna lo richiedano, e alle donne in età fertile si consiglia di evitare la gravidanza.
• Allattamento: l’etoposide passa nel latte materno e sono possibili reazioni gravi nei lattanti, pertanto è controindicato.
• Fertilità: l’infertilità è riportata come reazione avversa di frequenza non nota. L’etoposide può ridurre la fertilità maschile, e si può considerare la conservazione dello sperma.

Eccipienti

• Capsule: contengono sodio etile para-idrossibenzoato (E215) e sodio propile para-idrossibenzoato (E217), che possono causare reazioni allergiche, possibilmente ritardate (per capsula da 100 mg 1,22 mg e 0,61 mg rispettivamente; per capsula da 50 mg 0,93 mg e 0,47 mg).
• Concentrato: contiene etanolo (30% vol.; 1,2 g nel flaconcino da 5 ml fino a 12 g nel flaconcino da 50 ml, equivalenti a 241 mg/ml). Una dose di 120 mg/m² in un adulto di 70 kg corrisponde a circa 37,2 mg/kg di etanolo e a un aumento dell’alcolemia di circa 6,2 mg/100 ml, che è improbabile abbia un effetto negli adulti, ma che deve essere considerato nelle donne in gravidanza e nei pazienti dipendenti dall’alcol. Nei bambini di peso pari o inferiore a 17 kg sono probabili effetti come sonnolenza e modifiche del comportamento, e si applica cautela nei bambini con epilessia o malattia epatica.
• Polisorbato 80 (concentrato): nei neonati prematuri, un prodotto iniettabile a base di vitamina E contenente polisorbato 80 è stato associato a una sindrome pericolosa per la vita con insufficienza epatica e renale, deterioramento polmonare, piastrine basse e ascite.

Effetti sulla guida

L’etoposide può causare affaticamento, sonnolenza, nausea, vomito, cecità corticale e reazioni di ipersensibilità con ipotensione. I pazienti che manifestano questi effetti devono evitare di guidare e di usare macchinari.

Le capsule molli di Vepesid e il concentrato per infusione non vengono conservati a temperatura superiore a 25 °C e sono tenuti nella confezione originale. Le capsule sono confezionate in blister di PVC/Aclar (50 mg: confezioni da 20 capsule; 100 mg: confezioni da 10 capsule). Non è necessaria la refrigerazione, pertanto non si applica alcuna gestione a catena del freddo.

• Capsule: 3 anni.
• Concentrato: 3 anni nella confezione come venduta. Dopo la diluizione l’infusione è fisicamente e chimicamente stabile fino a 120 ore a 25 °C, ma per motivi microbiologici deve essere preparata nella farmacia ospedaliera ed eliminata dopo 8 ore. Dopo la prima perforazione del tappo di gomma, il concentrato rimane stabile fino a 72 ore (3 giorni) a 25 °C, per cui è possibile l’uso multidose.

Solo su prescrizione medica (Rx), per l’uso sotto la supervisione di un medico esperto in medicinali antineoplastici. Le capsule molli vengono assunte a casa a stomaco vuoto, perciò sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Il concentrato per infusione viene preparato e somministrato in ospedale, perciò è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.