Etopósido

El etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina (una epipodofilotoxina) con actividad antineoplásica. Actúa principalmente en las fases S tardía y G2 temprana del ciclo celular al inhibir la ADN topoisomerasa II, y no interfiere con el ensamblaje de los microtúbulos.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la topoisomerasa II: el etopósido impide que la ADN topoisomerasa II vuelva a unir las cadenas de ADN. Las roturas de cadena resultantes (posiblemente también por la formación de radicales libres) provocan errores críticos en la síntesis de ADN antes de la mitosis y pueden conducir a la apoptosis. La inhibición de la isoforma alfa de la topoisomerasa II es la base del efecto antitumoral.
• Efectos dependientes de la dosis: a concentraciones altas (10 µg/ml o más) las células que entran en mitosis se lisan; a concentraciones bajas (0,3 a 10 µg/ml) se bloquea la entrada de las células en la profase. La formación de microtúbulos no se ve afectada.

Farmacocinética

• Absorción (cápsulas): la biodisponibilidad oral es variable, con una media de aproximadamente el 76 % con una dosis de 100 mg y el 48 % con 400 mg; las concentraciones máximas se alcanzan al cabo de aproximadamente 1–1,5 horas. No hay pruebas de un efecto de primer paso hepático. Una dosis oral de 100 mg es comparable a una dosis intravenosa de 75 mg, y 400 mg por vía oral a 200 mg por vía intravenosa. La Cmax y el AUC varían considerablemente en un mismo paciente y entre pacientes.
• Distribución: volumen de distribución medio en estado estacionario de 18–29 l (7–17 l/m²); baja penetración en el líquido cefalorraquídeo; unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 97 %. En pacientes con cáncer, la unión se correlaciona con la albúmina sérica y la fracción libre con la bilirrubina.
• Metabolismo: la O-desmetilación del anillo de dimetoxifenol mediada por el CYP3A4 forma el catecol correspondiente. En la orina y el plasma se encuentra un metabolito hidroxiácido (por apertura del anillo de lactona), y los conjugados de glucurónido y/o sulfato se excretan en la orina.
• Eliminación: tras el uso intravenoso, la disposición es bifásica, con una semivida de distribución de aproximadamente 1,5 horas y una semivida terminal de 4–11 horas. El aclaramiento corporal total es de 33–48 ml/min (16–36 ml/min/m²) e independiente de la dosis entre 100 y 600 mg/m². Tras una dosis intravenosa se recuperó aproximadamente el 44 % en las heces y el 56 % en la orina, el 45 % de esa fracción urinaria como etopósido sin modificar.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento es menor en la insuficiencia renal, por lo que se reduce la dosis cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml/min (véase Administración y posología).

El etopósido se utiliza siempre en combinación con otros agentes quimioterápicos aprobados, salvo cuando se indica lo contrario. Las dos fichas técnicas nacionales formulan sus indicaciones de forma diferente, por lo que se aplica la ficha técnica del producto utilizado.

Cápsulas blandas de Vepesid (adultos)

• Cáncer de testículo: enfermedad recidivante o refractaria.
• Cáncer de pulmón microcítico.
• Linfoma de Hodgkin: tratamiento de segunda línea de la enfermedad recidivante o refractaria.
• Linfoma no Hodgkin: enfermedad recidivante o refractaria.
• Leucemia mieloide aguda: enfermedad recidivante o refractaria.
• Cáncer de ovario: cáncer de ovario no epitelial en combinación; cáncer de ovario epitelial resistente al platino o refractario.

Etopósido 20 mg/ml concentrado para perfusión

• Cáncer de testículo (adultos): el texto de la ficha técnica se refiere al tratamiento de primera línea y a la enfermedad recidivante o refractaria.
• Cáncer de pulmón microcítico (adultos).
• Linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin y leucemia mieloide aguda: pacientes adultos y pediátricos.
• Neoplasia trofoblástica gestacional de alto riesgo (adultos): tratamiento de primera y segunda línea.
• Cáncer de ovario (adultos): cáncer de ovario no epitelial en combinación; cáncer de ovario epitelial resistente al platino o refractario.

• Hipersensibilidad al etopósido o a alguno de los excipientes (en el caso de las cápsulas, esto incluye el parahidroxibenzoato de etilo sódico E215 y el parahidroxibenzoato de propilo sódico E217).
• Uso concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla u otras vacunas de virus vivos en pacientes inmunodeprimidos.
• Lactancia.

La supresión de la médula ósea es la toxicidad limitante de la dosis y la más importante. Con las cápsulas o la inyección utilizadas como agente único, las reacciones más frecuentes de cualquier gravedad fueron leucopenia (60–91 %), trombocitopenia (22–41 %), náuseas y/o vómitos (31–43 %) y alopecia (8–66 %). Con la perfusión utilizada sola a dosis totales de 450 mg/m² o más, las más frecuentes fueron leucopenia (91 %), neutropenia (88 %), anemia (72 %), astenia (39 %), náuseas y/o vómitos (37 %), alopecia (33 %), escalofríos y/o fiebre (24 %) y trombocitopenia (23 %).

Las frecuencias que se indican a continuación proceden de la ficha técnica de las cápsulas.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, leucopenia, mielosupresión, neutropenia, trombocitopenia; dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, náuseas y vómitos; hepatotoxicidad; alopecia, pigmentación; astenia, malestar.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): leucemia aguda; mareo; arritmia, infarto de miocardio; hipertensión; diarrea, mucositis (incluidas estomatitis y esofagitis); prurito, erupción cutánea, urticaria.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neuropatía periférica.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): reacciones anafilácticas; ceguera cortical transitoria, neurotoxicidad (por ejemplo, somnolencia y fatiga), neuritis óptica, convulsiones (en ocasiones relacionadas con reacciones alérgicas); neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar; disgeusia, disfagia; dermatitis por recuerdo de la radiación, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica; pirexia.

Frecuencia no conocida: infección (incluidas infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jirovecii); angioedema, broncoespasmo; síndrome de lisis tumoral; hemorragia; aumento de la alanina aminotransferasa, la fosfatasa alcalina, la aspartato aminotransferasa y la bilirrubina; infertilidad.

Diferencias indicadas en la ficha técnica de la perfusión: la infección, las reacciones anafilácticas y la hipotensión sistólica transitoria tras una inyección intravenosa rápida son frecuentes; la hemorragia es poco frecuente; la insuficiencia renal aguda y el broncoespasmo son de frecuencia desconocida; el síndrome mano-pie es raro; la extravasación y la flebitis son frecuentes; el aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina figura como muy frecuente.

Los granulocitos y las plaquetas alcanzan su nivel más bajo unos 10–14 días después de una dosis, antes con el uso intravenoso que con el oral, y la recuperación de la médula suele completarse hacia el día 20 sin toxicidad acumulativa. La alopecia es reversible y a veces progresa hasta la calvicie total. Las reacciones anafilácticas (escalofríos, fiebre, taquicardia, broncoespasmo, hipotensión) pueden ser mortales y pueden aparecer con la primera dosis; también se han notificado mielosupresión mortal, síndrome de lisis tumoral y leucemia aguda secundaria.

• Ciclosporina (dosis alta): concentraciones superiores a 2.000 ng/ml con etopósido oral aumentaron la exposición al etopósido (AUC) en un 80 % y redujeron su aclaramiento corporal total en un 38 %.
• Cisplatino: se asocia con una reducción del aclaramiento corporal total del etopósido.
• Fenitoína y otros antiepilépticos inductores enzimáticos: aumentan el aclaramiento del etopósido y reducen su eficacia. A la inversa, la combinación de antiepilépticos con las cápsulas puede reducir el control de las crisis por interacciones farmacocinéticas.
• Desplazamiento de la unión a proteínas: la fenilbutazona, el salicilato de sodio y el ácido acetilsalicílico pueden desplazar al etopósido de las proteínas plasmáticas (la unión es de aproximadamente el 97 %).
• Warfarina (ficha técnica de las cápsulas): puede aumentar el INR; se recomienda una vigilancia estrecha del INR.
• Vacunas vivas: la vacuna contra la fiebre amarilla y otras vacunas de virus vivos están contraindicadas en pacientes inmunodeprimidos por el riesgo de enfermedad vacunal sistémica mortal.
• Otros medicamentos mielosupresores o radioterapia: se esperan efectos aditivos o sinérgicos, antes o durante el tratamiento.
• Antraciclinas: en experimentos preclínicos se observó resistencia cruzada con el etopósido.
• Etanol en el concentrado: el alcohol que contiene puede alterar los efectos de otros medicamentos.
• Alimentos y productos a base de plantas: el pomelo inhibe el CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones de etopósido; la hierba de San Juan induce el CYP3A4 y puede reducirlas.

Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.

El etopósido debe administrarse y controlarse únicamente bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. La pauta depende de la enfermedad y de la combinación utilizada.

Cápsulas blandas (Vepesid)

• Método: se toman con el estómago vacío.
• Dosis habitual, sola o en combinación: 100–200 mg/m² al día los días 1–5, o 200 mg/m² los días 1, 3 y 5, cada 3–4 semanas. Las dosis diarias superiores a 200 mg se dividen y se toman dos veces al día.
• Pauta alternativa: 50 mg/m² al día durante 2–3 semanas, que se repite tras una semana de descanso o tras la recuperación de la mielosupresión.
• Ajuste de la dosis: la dosis tiene en cuenta los efectos supresores de la médula ósea de los demás medicamentos de la combinación y de la radioterapia o quimioterapia previas. Las dosis posteriores se ajustan si los neutrófilos están por debajo de 500 células/mm³ durante más de 5 días, si aparecen fiebre, infección o plaquetas por debajo de 25.000 células/mm³ no causadas por la enfermedad, con toxicidad de grado 3 o 4, o si el aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml/min (se recomienda una reducción del 25 % para 15–50 ml/min).
• Nuevos ciclos: no se inician si los neutrófilos están por debajo de 1.500 células/mm³ o las plaquetas por debajo de 100.000 células/mm³, salvo que se deba al cáncer.

Concentrado para perfusión (20 mg/ml)

• Método: perfusión intravenosa lenta, generalmente durante 30–60 minutos, tras la dilución descrita en la sección 6.6 de la ficha técnica. No deben utilizarse filtros en línea.
• Adultos: 50–100 mg/m² al día los días 1–5 del ciclo, o 100–120 mg/m² los días 1, 3 y 5 del ciclo, cada 3–4 semanas, con los demás medicamentos indicados para la enfermedad. Los ajustes de la dosis siguen los mismos criterios que para las cápsulas.
• Niños (linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia mieloide aguda): 75–150 mg/m² al día durante 2–5 días con otros agentes antineoplásicos, con la pauta elegida según el estándar de atención local. Para las demás indicaciones no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años y no se puede recomendar ninguna dosis.
• Manipulación: se requiere precaución al manipular y preparar la solución; la exposición accidental puede provocar reacciones cutáneas, se recomienda el uso de guantes, y el contacto con la piel o las mucosas se trata lavando inmediatamente la piel con agua y jabón y enjuagando las mucosas con agua.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: la dosis inicial se basa en el aclaramiento de creatinina medido: por encima de 50 ml/min, el 100 % de la dosis; 15–50 ml/min, el 75 % de la dosis. Por debajo de 15 ml/min y en diálisis probablemente sea necesaria una reducción adicional. La dosificación posterior depende de la tolerancia y del efecto clínico. El etopósido y sus metabolitos no son dializables, por lo que puede administrarse antes y después de la hemodiálisis.
• Ancianos (mayores de 65 años): no se requiere ajuste salvo por la función renal.
• Insuficiencia hepática: la función hepática debe comprobarse con regularidad por el riesgo de acumulación.
• Niños: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de las cápsulas en menores de 18 años y no se puede recomendar ninguna dosis.

Mielosupresión

El recuento de plaquetas, la hemoglobina y el recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria se miden antes del tratamiento y antes de cada dosis, y los pacientes se vigilan estrechamente durante y después del tratamiento. Se deja tiempo para la recuperación de la médula ósea después de una radioterapia o quimioterapia anteriores. No debe administrarse etopósido cuando los neutrófilos estén por debajo de 1.500 células/mm³ o las plaquetas por debajo de 100.000 células/mm³, salvo que el cáncer lo explique. La mielosupresión grave puede dar lugar a infección o hemorragia, y las infecciones bacterianas deben controlarse antes del tratamiento.

Tratamiento oral frente a intravenoso

La mayor parte de la evidencia de las indicaciones procede de estudios de la forma intravenosa. Con las cápsulas, la exposición varía más de un ciclo a otro (coeficiente de variación de aproximadamente el 30 % frente a aproximadamente el 10 % por vía intravenosa; la variabilidad entre pacientes es del 30–40 % en ambos casos), lo que puede hacer que la toxicidad y la eficacia sean menos predecibles. El beneficio de la administración oral debe sopesarse frente a esto, y la forma intravenosa se utiliza cuando el tratamiento se administra con intención curativa.

Leucemia secundaria

Se ha producido leucemia aguda, con o sin síndrome mielodisplásico, en pacientes que recibieron pautas con etopósido. Se desconocen el riesgo acumulado y los factores predisponentes, y se ha sugerido una relación con la dosis acumulada, pero no está claramente definida. En algunos casos se ha observado una anomalía del cromosoma 11q23, y parece típica una latencia corta (media de aproximadamente 32 meses) tras las epipodofilotoxinas.

Hipersensibilidad, hipotensión y reacciones en el lugar de la perfusión

Las reacciones anafilácticas pueden ser mortales y se tratan de forma sintomática: se interrumpe la perfusión de inmediato y se administran agentes presores, corticosteroides, antihistamínicos y/o expansores del volumen plasmático según el criterio del médico. Las reacciones de hipersensibilidad fueron más frecuentes cuando se utilizaron filtros en línea, por lo que no deben utilizarse. Se ha notificado hipotensión con la inyección intravenosa rápida, por lo que el etopósido se perfunde lentamente. Pueden producirse reacciones en el lugar de la inyección y, por la posible extravasación, se vigila estrechamente el lugar de la perfusión por si hay infiltración.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha producido síndrome de lisis tumoral, a veces mortal, tras el uso de etopósido con otra quimioterapia. Los pacientes se vigilan estrechamente por si aparecen signos precoces, especialmente en caso de tumores voluminosos sensibles al tratamiento o de insuficiencia renal, y se consideran medidas preventivas en los pacientes en riesgo.

Función renal, función hepática y albúmina

Se ha notificado insuficiencia renal aguda reversible, principalmente en niños, con dosis altas (2.220 mg/m² o 60 mg/kg) más irradiación corporal total antes del trasplante de células madre; la función renal se evalúa antes y después del etopósido hasta que se haya recuperado por completo. Una albúmina sérica baja se asocia con una mayor exposición al etopósido y puede aumentar el riesgo de toxicidad. En la insuficiencia renal moderada o grave se reduce la dosis y los hemogramas orientan los ciclos posteriores.

Embarazo, lactancia, anticoncepción y fertilidad

• Anticoncepción: debido al potencial mutagénico del etopósido, los pacientes de ambos sexos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Se recomienda asesoramiento genético a quienes deseen tener hijos después del tratamiento.
• Embarazo: los datos son inexistentes o limitados, y el etopósido fue teratogénico en ratones y ratas. Puede causar daño fetal, por lo que no se utiliza durante el embarazo salvo que la situación clínica de la mujer lo requiera, y se aconseja a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo.
• Lactancia: el etopósido pasa a la leche materna y son posibles reacciones graves en los lactantes, por lo que está contraindicado.
• Fertilidad: la infertilidad figura como reacción adversa de frecuencia desconocida. El etopósido puede reducir la fertilidad masculina y puede considerarse la preservación de esperma.

Excipientes

• Cápsulas: contienen parahidroxibenzoato de etilo sódico (E215) y parahidroxibenzoato de propilo sódico (E217), que pueden provocar reacciones alérgicas, posiblemente retardadas (por cápsula de 100 mg, 1,22 mg y 0,61 mg respectivamente; por cápsula de 50 mg, 0,93 mg y 0,47 mg).
• Concentrado: contiene etanol (30 % vol.; 1,2 g en el vial de 5 ml hasta 12 g en el vial de 50 ml, equivalente a 241 mg/ml). Una dosis de 120 mg/m² en un adulto de 70 kg produce aproximadamente 37,2 mg/kg de etanol y un aumento de la alcoholemia de aproximadamente 6,2 mg/100 ml, poco probable que tenga un efecto en adultos, pero que debe tenerse en cuenta en mujeres embarazadas y pacientes con dependencia del alcohol. En niños que pesan 17 kg o menos, son probables efectos como somnolencia y cambios de comportamiento, y se debe tener precaución en niños con epilepsia o enfermedad hepática.
• Polisorbato 80 (concentrado): en lactantes prematuros, un producto inyectable de vitamina E que contiene polisorbato 80 se ha relacionado con un síndrome potencialmente mortal de insuficiencia hepática y renal, deterioro pulmonar, plaquetas bajas y ascitis.

Efecto sobre la conducción

El etopósido puede causar fatiga, somnolencia, náuseas, vómitos, ceguera cortical y reacciones de hipersensibilidad con hipotensión. Los pacientes que presenten estos efectos deben evitar conducir y utilizar máquinas.

Las cápsulas blandas de Vepesid y el concentrado para perfusión no se conservan por encima de 25 °C y se mantienen en el envase original. Las cápsulas se presentan en blísteres de PVC/Aclar (50 mg: envases de 20 cápsulas; 100 mg: envases de 10 cápsulas). No se necesita refrigeración, por lo que no se aplica ninguna manipulación en cadena de frío.

• Cápsulas: 3 años.
• Concentrado: 3 años en el envase tal como se vende. Tras la dilución, la perfusión es física y químicamente estable hasta 120 horas a 25 °C, pero por motivos microbiológicos debe prepararse en la farmacia del hospital y desecharse a las 8 horas. Tras la primera perforación del tapón de goma, el concentrado permanece estable hasta 72 horas (3 días) a 25 °C, por lo que es posible su uso multidosis.

Solo con receta médica (Rx), para su uso bajo la supervisión de un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Las cápsulas blandas se toman en casa con el estómago vacío, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta. El concentrado para perfusión se prepara y se administra en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra.