Etoposid

Etoposid ist ein halbsynthetisches Derivat des Podophyllotoxins (ein Epipodophyllotoxin) mit antineoplastischer Wirkung. Es wirkt hauptsächlich in der späten S- und frühen G2-Phase des Zellzyklus, indem es die DNA-Topoisomerase II hemmt, und beeinträchtigt den Aufbau der Mikrotubuli nicht.

Wirkmechanismus

• Hemmung der Topoisomerase II: Etoposid verhindert, dass die DNA-Topoisomerase II DNA-Stränge wieder verbindet. Die entstehenden Strangbrüche (möglicherweise auch durch die Bildung freier Radikale) verursachen kritische Fehler in der DNA-Synthese vor der Mitose und können zur Apoptose führen. Die Hemmung der Isoform alpha der Topoisomerase II liegt der Antitumorwirkung zugrunde.
• Dosisabhängige Wirkungen: Bei hohen Konzentrationen (10 µg/ml oder mehr) werden Zellen, die in die Mitose eintreten, lysiert; bei niedrigen Konzentrationen (0,3 bis 10 µg/ml) wird der Eintritt der Zellen in die Prophase blockiert. Die Mikrotubulibildung wird nicht beeinträchtigt.

Pharmakokinetik

• Resorption (Kapseln): Die orale Bioverfügbarkeit ist variabel und beträgt im Mittel etwa 76 % bei einer Dosis von 100 mg und 48 % bei 400 mg; die Spitzenkonzentrationen werden nach etwa 1–1,5 Stunden erreicht. Es gibt keinen Hinweis auf einen hepatischen First-Pass-Effekt. Eine orale Dosis von 100 mg ist mit einer intravenösen Dosis von 75 mg vergleichbar und 400 mg oral mit 200 mg intravenös. Cmax und AUC variieren innerhalb eines Patienten und zwischen den Patienten erheblich.
• Verteilung: Mittleres Verteilungsvolumen im Steady State 18–29 l (7–17 l/m²); geringe Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit; zu etwa 97 % an Plasmaproteine gebunden. Bei Krebspatienten korreliert die Bindung mit dem Serumalbumin und die ungebundene Fraktion mit dem Bilirubin.
• Metabolismus: Die CYP3A4-vermittelte O-Demethylierung des Dimethoxyphenol-Rings bildet das entsprechende Catechol. Ein Hydroxysäure-Metabolit (durch Öffnung des Lactonrings) findet sich in Urin und Plasma, und Glucuronid- und/oder Sulfatkonjugate werden im Urin ausgeschieden.
• Elimination: Nach intravenöser Anwendung verläuft die Disposition biphasisch, mit einer Verteilungshalbwertszeit von etwa 1,5 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 4–11 Stunden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt 33–48 ml/min (16–36 ml/min/m²) und ist zwischen 100 und 600 mg/m² dosisunabhängig. Nach einer intravenösen Dosis wurden etwa 44 % im Stuhl und 56 % im Urin wiedergefunden, 45 % dieser Urinfraktion als unverändertes Etoposid.
• Besondere Patientengruppen: Bei Nierenfunktionsstörung ist die Clearance geringer; deshalb wird die Dosis reduziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegt (siehe Verabreichung und Dosierung).

Etoposid wird, sofern nicht anders angegeben, immer in Kombination mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika angewendet. Die beiden nationalen Fachinformationen formulieren die Anwendungsgebiete unterschiedlich; maßgeblich ist daher die Fachinformation des jeweils verwendeten Arzneimittels.

Vepesid-Weichkapseln (Erwachsene)

• Hodenkrebs: rezidivierende oder refraktäre Erkrankung.
• Kleinzelliger Lungenkrebs.
• Hodgkin-Lymphom: Zweitlinienbehandlung der rezidivierenden oder refraktären Erkrankung.
• Non-Hodgkin-Lymphom: rezidivierende oder refraktäre Erkrankung.
• Akute myeloische Leukämie: rezidivierende oder refraktäre Erkrankung.
• Eierstockkrebs: nicht-epithelialer Eierstockkrebs in Kombination; platinresistenter oder refraktärer epithelialer Eierstockkrebs.

Etoposid 20 mg/ml Konzentrat zur Infusion

• Hodenkrebs (Erwachsene): Der Wortlaut der Fachinformation bezieht sich auf die Erstlinienbehandlung sowie auf rezidivierende oder refraktäre Erkrankung.
• Kleinzelliger Lungenkrebs (Erwachsene).
• Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom und akute myeloische Leukämie: erwachsene und pädiatrische Patienten.
• Gestationsbedingte Trophoblastneoplasie mit hohem Risiko (Erwachsene): Erst- und Zweitlinienbehandlung.
• Eierstockkrebs (Erwachsene): nicht-epithelialer Eierstockkrebs in Kombination; platinresistenter oder refraktärer epithelialer Eierstockkrebs.

• Überempfindlichkeit gegen Etoposid oder einen der sonstigen Bestandteile (bei den Kapseln gehören dazu Natriumethylparahydroxybenzoat E215 und Natriumpropylparahydroxybenzoat E217).
• Gleichzeitige Anwendung des Gelbfieber-Impfstoffs oder anderer Virus-Lebendimpfstoffe bei immungeschwächten Patienten.
• Stillzeit.

Die Knochenmarksuppression ist die dosislimitierende und bedeutsamste Toxizität. Bei Anwendung der Kapseln oder der Injektion als Einzelsubstanz waren die häufigsten Reaktionen jeden Schweregrads Leukopenie (60–91 %), Thrombozytopenie (22–41 %), Übelkeit und/oder Erbrechen (31–43 %) und Alopezie (8–66 %). Bei alleiniger Anwendung der Infusion in Gesamtdosen von 450 mg/m² oder mehr waren die häufigsten Reaktionen Leukopenie (91 %), Neutropenie (88 %), Anämie (72 %), Asthenie (39 %), Übelkeit und/oder Erbrechen (37 %), Alopezie (33 %), Schüttelfrost und/oder Fieber (24 %) und Thrombozytopenie (23 %).

Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus der Fachinformation der Kapseln.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Leukopenie, Myelosuppression, Neutropenie, Thrombozytopenie; Bauchschmerzen, Anorexie, Obstipation, Übelkeit und Erbrechen; Hepatotoxizität; Alopezie, Pigmentierung; Asthenie, Unwohlsein.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): akute Leukämie; Schwindel; Arrhythmie, Myokardinfarkt; Hypertonie; Diarrhö, Mukositis (einschließlich Stomatitis und Ösophagitis); Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): periphere Neuropathie.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): anaphylaktische Reaktionen; vorübergehende kortikale Blindheit, Neurotoxizität (zum Beispiel Somnolenz und Müdigkeit), Optikusneuritis, Krampfanfälle (gelegentlich im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen); interstitielle Pneumonitis, Lungenfibrose; Dysgeusie, Dysphagie; Radiation-Recall-Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse; Fieber.

Nicht bekannt: Infektion (einschließlich opportunistischer Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie); Angioödem, Bronchospasmus; Tumorlysesyndrom; Blutung; erhöhte Werte von Alaninaminotransferase, alkalischer Phosphatase, Aspartataminotransferase und Bilirubin; Infertilität.

In der Fachinformation der Infusion aufgeführte Unterschiede: Infektion, anaphylaktische Reaktionen und vorübergehende systolische Hypotonie nach schneller intravenöser Injektion sind häufig; Blutung ist gelegentlich; akutes Nierenversagen und Bronchospasmus haben eine unbekannte Häufigkeit; das Hand-Fuß-Syndrom ist selten; Extravasation und Phlebitis sind häufig; erhöhte Leberenzyme und erhöhtes Bilirubin werden als sehr häufig aufgeführt.

Granulozyten und Thrombozyten erreichen etwa 10–14 Tage nach einer Dosis ihren Tiefstwert, bei intravenöser Anwendung früher als bei oraler, und die Erholung des Knochenmarks ist meist bis Tag 20 ohne kumulative Toxizität abgeschlossen. Die Alopezie ist reversibel und führt manchmal zu völliger Kahlheit. Anaphylaktische Reaktionen (Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Hypotonie) können tödlich sein und bereits bei der ersten Dosis auftreten; auch über tödliche Myelosuppression, Tumorlysesyndrom und sekundäre akute Leukämie wurde berichtet.

• Ciclosporin (hochdosiert): Konzentrationen über 2.000 ng/ml erhöhten bei oral angewendetem Etoposid die Etoposid-Exposition (AUC) um 80 % und senkten die Gesamtkörper-Clearance um 38 %.
• Cisplatin: wird mit einer verminderten Gesamtkörper-Clearance von Etoposid in Verbindung gebracht.
• Phenytoin und andere enzyminduzierende Antiepileptika: erhöhen die Clearance von Etoposid und verringern seine Wirksamkeit. Umgekehrt kann die Kombination von Antiepileptika mit den Kapseln durch pharmakokinetische Wechselwirkungen die Anfallskontrolle verschlechtern.
• Verdrängung aus der Proteinbindung: Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen (die Bindung beträgt etwa 97 %).
• Warfarin (Fachinformation der Kapseln): kann die INR erhöhen; eine engmaschige INR-Kontrolle wird empfohlen.
• Lebendimpfstoffe: Gelbfieber-Impfstoff und andere Virus-Lebendimpfstoffe sind bei immungeschwächten Patienten wegen des Risikos einer tödlichen systemischen Impferkrankung kontraindiziert.
• Andere myelosuppressive Arzneimittel oder Strahlentherapie: additive oder synergistische Wirkungen sind zu erwarten, vor oder während der Behandlung.
• Anthrazykline: In präklinischen Versuchen wurde eine Kreuzresistenz mit Etoposid beobachtet.
• Ethanol im Konzentrat: Der enthaltene Alkohol kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändern.
• Nahrungsmittel und pflanzliche Produkte: Grapefruit hemmt CYP3A4 und kann den Etoposidspiegel erhöhen; Johanniskraut induziert CYP3A4 und kann ihn senken.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Etoposid darf nur unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel gegeben und überwacht werden. Das Behandlungsschema richtet sich nach der Erkrankung und der verwendeten Kombination.

Weichkapseln (Vepesid)

• Methode: auf nüchternen Magen eingenommen.
• Übliche Dosis, allein oder in Kombination: 100–200 mg/m² pro Tag an den Tagen 1–5 oder 200 mg/m² an den Tagen 1, 3 und 5, alle 3–4 Wochen. Tagesdosen über 200 mg werden aufgeteilt und zweimal täglich eingenommen.
• Alternatives Schema: 50 mg/m² pro Tag über 2–3 Wochen, wiederholt nach einer Woche Pause oder nach Erholung von der Myelosuppression.
• Dosisanpassung: Die Dosis berücksichtigt die knochenmarksuppressiven Wirkungen der anderen Arzneimittel der Kombination sowie einer vorangegangenen Strahlen- oder Chemotherapie. Spätere Dosen werden angepasst, wenn die Neutrophilen länger als 5 Tage unter 500 Zellen/mm³ liegen, wenn Fieber, Infektionen oder Thrombozytenzahlen unter 25.000 Zellen/mm³ auftreten, die nicht durch die Erkrankung bedingt sind, bei Toxizität vom Grad 3 oder 4 oder wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegt (bei 15–50 ml/min wird eine Reduktion um 25 % empfohlen).
• Neue Zyklen: werden nicht begonnen, wenn die Neutrophilen unter 1.500 Zellen/mm³ oder die Thrombozyten unter 100.000 Zellen/mm³ liegen, es sei denn, dies ist durch die Krebserkrankung bedingt.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (20 mg/ml)

• Methode: langsame intravenöse Infusion, im Allgemeinen über 30–60 Minuten, nach Verdünnung wie in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben. Es dürfen keine In-Line-Filter verwendet werden.
• Erwachsene: 50–100 mg/m² pro Tag an den Tagen 1–5 des Zyklus oder 100–120 mg/m² an den Tagen 1, 3 und 5 des Zyklus, alle 3–4 Wochen, zusammen mit den anderen für die Erkrankung angezeigten Arzneimitteln. Die Dosisanpassungen folgen denselben Kriterien wie bei den Kapseln.
• Kinder (Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, akute myeloische Leukämie): 75–150 mg/m² pro Tag über 2–5 Tage zusammen mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen, wobei das Schema nach dem lokalen Behandlungsstandard gewählt wird. Für die übrigen Anwendungsgebiete sind Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren nicht erwiesen, und es kann keine Dosis empfohlen werden.
• Handhabung: Beim Umgang mit der Lösung und bei ihrer Zubereitung ist Vorsicht geboten; nach versehentlicher Exposition können Hautreaktionen auftreten, Handschuhe werden empfohlen, und bei Haut- oder Schleimhautkontakt wird die Haut sofort mit Wasser und Seife gewaschen und werden die Schleimhäute mit Wasser gespült.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: Die Anfangsdosis richtet sich nach der gemessenen Kreatinin-Clearance: über 50 ml/min 100 % der Dosis; 15–50 ml/min 75 % der Dosis. Unter 15 ml/min und bei Dialyse ist wahrscheinlich eine weitere Reduktion erforderlich. Die weitere Dosierung richtet sich nach Verträglichkeit und klinischer Wirkung. Etoposid und seine Metaboliten sind nicht dialysierbar, sodass es vor und nach einer Hämodialyse gegeben werden kann.
• Ältere Patienten (über 65 Jahre): keine Anpassung außer im Hinblick auf die Nierenfunktion.
• Leberfunktionsstörung: Die Leberfunktion sollte wegen des Risikos einer Akkumulation regelmäßig kontrolliert werden.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit der Kapseln bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen, und es kann keine Dosis empfohlen werden.

Myelosuppression

Thrombozytenzahl, Hämoglobin und Leukozytenzahl mit Differenzialblutbild werden vor der Behandlung und vor jeder Dosis bestimmt, und die Patienten werden während und nach der Behandlung engmaschig überwacht. Nach einer früheren Strahlen- oder Chemotherapie wird dem Knochenmark Zeit zur Erholung gelassen. Etoposid sollte nicht gegeben werden, wenn die Neutrophilen unter 1.500 Zellen/mm³ oder die Thrombozyten unter 100.000 Zellen/mm³ liegen, es sei denn, die Krebserkrankung erklärt dies. Eine schwere Myelosuppression kann zu Infektionen oder Blutungen führen, und bakterielle Infektionen sollten vor der Behandlung unter Kontrolle gebracht werden.

Orale versus intravenöse Behandlung

Der Großteil der Evidenz in den Anwendungsgebieten stammt aus Studien mit der intravenösen Form. Bei den Kapseln schwankt die Exposition von einem Zyklus zum nächsten stärker (Variationskoeffizient etwa 30 % gegenüber etwa 10 % bei intravenöser Gabe; die Variabilität zwischen den Patienten beträgt bei beiden 30–40 %), wodurch Toxizität und Wirksamkeit schlechter vorhersagbar sein können. Der Nutzen der oralen Dosierung muss dagegen abgewogen werden, und die intravenöse Form wird angewendet, wenn die Behandlung mit kurativer Absicht erfolgt.

Sekundäre Leukämie

Bei Patienten, die etoposidhaltige Behandlungsschemata erhielten, ist eine akute Leukämie mit oder ohne myelodysplastisches Syndrom aufgetreten. Das kumulative Risiko und die prädisponierenden Faktoren sind unbekannt, und ein Zusammenhang mit der kumulativen Dosis wurde vermutet, ist aber nicht eindeutig definiert. In einigen Fällen wurde eine Anomalie des Chromosoms 11q23 beobachtet, und eine kurze Latenzzeit (im Mittel etwa 32 Monate) scheint nach Epipodophyllotoxinen typisch zu sein.

Überempfindlichkeit, Hypotonie und Reaktionen an der Infusionsstelle

Anaphylaktische Reaktionen können tödlich sein und werden symptomatisch behandelt: Die Infusion wird sofort abgebrochen, und Vasopressoren, Kortikosteroide, Antihistaminika und/oder Plasmaexpander werden nach Ermessen des Arztes gegeben. Überempfindlichkeitsreaktionen traten häufiger auf, wenn In-Line-Filter verwendet wurden; diese dürfen daher nicht verwendet werden. Unter schneller intravenöser Injektion wurde über Hypotonie berichtet, weshalb Etoposid langsam infundiert wird. Es können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, und wegen einer möglichen Extravasation wird die Infusionsstelle engmaschig auf Infiltration beobachtet.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom, teils mit tödlichem Verlauf, trat nach der Anwendung von Etoposid mit anderer Chemotherapie auf. Die Patienten werden engmaschig auf frühe Anzeichen überwacht, besonders bei großen, behandlungssensiblen Tumoren oder Nierenfunktionsstörung, und bei gefährdeten Patienten werden vorbeugende Maßnahmen erwogen.

Nierenfunktion, Leberfunktion und Albumin

Über ein reversibles akutes Nierenversagen wurde berichtet, hauptsächlich bei Kindern, die vor einer Stammzelltransplantation hohe Dosen (2.220 mg/m² oder 60 mg/kg) plus Ganzkörperbestrahlung erhielten; die Nierenfunktion wird vor und nach Etoposid beurteilt, bis sie sich vollständig erholt hat. Ein niedriges Serumalbumin ist mit einer höheren Etoposid-Exposition verbunden und kann das Toxizitätsrisiko erhöhen. Bei mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Dosis reduziert, und das Blutbild bestimmt das Vorgehen in den späteren Zyklen.

Schwangerschaft, Stillzeit, Empfängnisverhütung und Fertilität

• Kontrazeption: Wegen des mutagenen Potenzials von Etoposid müssen Patienten beiderlei Geschlechts während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für Patienten, die nach der Behandlung Kinder haben möchten, wird eine genetische Beratung empfohlen.
• Schwangerschaft: Daten fehlen oder sind begrenzt, und Etoposid war bei Mäusen und Ratten teratogen. Es kann den Fötus schädigen und wird daher in der Schwangerschaft nur angewendet, wenn der klinische Zustand der Frau dies erfordert, und Frauen im gebärfähigen Alter wird geraten, eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• Stillzeit: Etoposid geht in die Muttermilch über, und schwerwiegende Reaktionen bei gestillten Säuglingen sind möglich, daher ist es kontraindiziert.
• Fertilität: Infertilität ist als Nebenwirkung mit unbekannter Häufigkeit aufgeführt. Etoposid kann die männliche Fertilität verringern, und eine Spermienkonservierung kann in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Bestandteile

• Kapseln: Sie enthalten Natriumethylparahydroxybenzoat (E215) und Natriumpropylparahydroxybenzoat (E217), die allergische Reaktionen, möglicherweise verzögert, hervorrufen können (pro 100-mg-Kapsel 1,22 mg bzw. 0,61 mg; pro 50-mg-Kapsel 0,93 mg bzw. 0,47 mg).
• Konzentrat: Es enthält Ethanol (30 Vol.-%; 1,2 g in der 5-ml-Durchstechflasche bis 12 g in der 50-ml-Durchstechflasche, entsprechend 241 mg/ml). Eine Dosis von 120 mg/m² bei einem Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht ergibt etwa 37,2 mg/kg Ethanol und einen Anstieg des Blutalkohols um etwa 6,2 mg/100 ml, was bei Erwachsenen wahrscheinlich keine Wirkung hat, aber bei schwangeren Frauen und alkoholabhängigen Patienten berücksichtigt werden sollte. Bei Kindern mit einem Gewicht von 17 kg oder weniger sind Wirkungen wie Schläfrigkeit und Verhaltensänderungen wahrscheinlich, und bei Kindern mit Epilepsie oder Lebererkrankung ist Vorsicht geboten.
• Polysorbat 80 (Konzentrat): Bei Frühgeborenen wurde ein injizierbares Vitamin-E-Produkt, das Polysorbat 80 enthält, mit einem lebensbedrohlichen Syndrom aus Leber- und Nierenversagen, Verschlechterung der Lungenfunktion, niedrigen Thrombozytenzahlen und Aszites in Verbindung gebracht.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Etoposid kann Müdigkeit, Somnolenz, Übelkeit, Erbrechen, kortikale Blindheit und Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hypotonie verursachen. Patienten, bei denen dies auftritt, sollten nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.

Vepesid-Weichkapseln und das Konzentrat zur Infusion werden nicht über 25 °C gelagert und in der Originalverpackung aufbewahrt. Die Kapseln sind in PVC/Aclar-Blisterpackungen erhältlich (50 mg: Packungen mit 20 Kapseln; 100 mg: Packungen mit 10 Kapseln). Eine Kühlung ist nicht erforderlich, sodass keine Handhabung in der Kühlkette erforderlich ist.

• Kapseln: 3 Jahre.
• Konzentrat: 3 Jahre in der Verkaufspackung. Nach der Verdünnung ist die Infusion physikalisch und chemisch bis zu 120 Stunden bei 25 °C stabil, sollte aber aus mikrobiologischen Gründen in der Krankenhausapotheke zubereitet und nach 8 Stunden verworfen werden. Nach dem ersten Durchstechen des Gummistopfens bleibt das Konzentrat bis zu 72 Stunden (3 Tage) bei 25 °C stabil, sodass eine Mehrfachentnahme möglich ist.

Verschreibungspflichtig (Rx), zur Anwendung unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in antineoplastischen Arzneimitteln. Die Weichkapseln werden zu Hause auf nüchternen Magen eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Das Konzentrat zur Infusion wird im Krankenhaus zubereitet und gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen.