Étoposide

L’étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine (une épipodophyllotoxine) à activité antinéoplasique. Il agit principalement dans les phases S tardive et G2 précoce du cycle cellulaire en inhibant l’ADN topoisomérase II, et n’interfère pas avec l’assemblage des microtubules.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la topoisomérase II : l’étoposide empêche l’ADN topoisomérase II de réassembler les brins d’ADN. Les cassures de brins qui en résultent (éventuellement aussi par la formation de radicaux libres) provoquent des erreurs critiques dans la synthèse de l’ADN avant la mitose et peuvent conduire à l’apoptose. L’inhibition de l’isoforme alpha de la topoisomérase II sous-tend l’effet antitumoral.
• Effets dépendants de la dose : à fortes concentrations (10 µg/ml ou plus), les cellules entrant en mitose sont lysées ; à faibles concentrations (0,3 à 10 µg/ml), les cellules sont bloquées à l’entrée en prophase. La formation des microtubules n’est pas affectée.

Pharmacocinétique

• Absorption (capsules) : la biodisponibilité orale est variable, en moyenne d’environ 76 % à la dose de 100 mg et de 48 % à 400 mg ; les concentrations maximales sont atteintes après environ 1–1,5 heure. Il n’y a pas de preuve d’un effet de premier passage hépatique. Une dose orale de 100 mg est comparable à une dose intraveineuse de 75 mg, et 400 mg par voie orale à 200 mg par voie intraveineuse. La Cmax et l’ASC varient considérablement chez un même patient et d’un patient à l’autre.
• Distribution : volume de distribution moyen à l’état d’équilibre de 18–29 l (7–17 l/m²) ; faible pénétration dans le liquide céphalo-rachidien ; environ 97 % liés aux protéines plasmatiques. Chez les patients atteints de cancer, la liaison est corrélée à l’albumine sérique et la fraction libre à la bilirubine.
• Métabolisme : la O-déméthylation du cycle diméthoxyphénol médiée par le CYP3A4 forme le catéchol correspondant. Un métabolite hydroxy-acide (issu de l’ouverture du cycle lactone) est retrouvé dans l’urine et le plasma, et des conjugués glucuronides et/ou sulfates sont excrétés dans l’urine.
• Élimination : après administration intraveineuse, la disposition est biphasique, avec une demi-vie de distribution d’environ 1,5 heure et une demi-vie terminale de 4–11 heures. La clairance corporelle totale est de 33–48 ml/min (16–36 ml/min/m²) et indépendante de la dose entre 100 et 600 mg/m². Après une dose intraveineuse, environ 44 % ont été retrouvés dans les selles et 56 % dans l’urine, dont 45 % de cette fraction urinaire sous forme d’étoposide inchangé.
• Populations particulières : la clairance est plus faible en cas d’insuffisance rénale, ce qui explique que la dose soit réduite lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min (voir Administration et posologie).

L’étoposide est toujours utilisé en association avec d’autres agents de chimiothérapie autorisés, sauf indication contraire. Les deux RCP nationaux formulent leurs indications différemment ; c’est donc le RCP du produit utilisé qui s’applique.

Capsules molles de Vepesid (adultes)

• Cancer du testicule : maladie en rechute ou réfractaire.
• Cancer bronchique à petites cellules.
• Lymphome de Hodgkin : traitement de deuxième ligne de la maladie en rechute ou réfractaire.
• Lymphome non hodgkinien : maladie en rechute ou réfractaire.
• Leucémie aiguë myéloïde : maladie en rechute ou réfractaire.
• Cancer de l’ovaire : cancer de l’ovaire non épithélial en association ; cancer de l’ovaire épithélial résistant au platine ou réfractaire.

Étoposide 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

• Cancer du testicule (adultes) : le libellé du RCP fait référence au traitement de première ligne et à la maladie récidivante ou réfractaire.
• Cancer bronchique à petites cellules (adultes).
• Lymphome de Hodgkin, lymphome non hodgkinien et leucémie aiguë myéloïde : patients adultes et pédiatriques.
• Tumeur trophoblastique gestationnelle à haut risque (adultes) : traitement de première et de deuxième ligne.
• Cancer de l’ovaire (adultes) : cancer de l’ovaire non épithélial en association ; cancer de l’ovaire épithélial résistant au platine ou réfractaire.

• Hypersensibilité à l’étoposide ou à l’un des excipients (pour les capsules, cela inclut le parahydroxybenzoate d’éthyle sodique E215 et le parahydroxybenzoate de propyle sodique E217).
• Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d’autres vaccins vivants à virus chez les patients immunodéprimés.
• Allaitement.

La suppression de la moelle osseuse est la toxicité dose-limitante et la plus importante. Avec les capsules ou l’injection utilisées en monothérapie, les réactions les plus fréquentes, quelle que soit leur gravité, ont été la leucopénie (60–91 %), la thrombocytopénie (22–41 %), les nausées et/ou vomissements (31–43 %) et l’alopécie (8–66 %). Avec la perfusion utilisée seule à des doses totales de 450 mg/m² ou plus, les plus fréquentes ont été la leucopénie (91 %), la neutropénie (88 %), l’anémie (72 %), l’asthénie (39 %), les nausées et/ou vomissements (37 %), l’alopécie (33 %), les frissons et/ou la fièvre (24 %) et la thrombocytopénie (23 %).

Les fréquences ci-dessous proviennent du RCP des capsules.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, leucopénie, myélosuppression, neutropénie, thrombocytopénie ; douleur abdominale, anorexie, constipation, nausées et vomissements ; hépatotoxicité ; alopécie, pigmentation ; asthénie, malaise.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : leucémie aiguë ; sensations vertigineuses ; arythmie, infarctus du myocarde ; hypertension ; diarrhée, mucite (y compris stomatite et œsophagite) ; prurit, éruption cutanée, urticaire.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neuropathie périphérique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : réactions anaphylactiques ; cécité corticale transitoire, neurotoxicité (par exemple somnolence et fatigue), névrite optique, convulsions (parfois liées à des réactions allergiques) ; pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire ; dysgueusie, dysphagie ; dermite de rappel d’irradiation, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ; pyrexie.

Fréquence indéterminée : infection (y compris infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) ; angio-œdème, bronchospasme ; syndrome de lyse tumorale ; hémorragie ; augmentation de l’alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de l’aspartate aminotransférase et de la bilirubine ; infertilité.

Différences indiquées dans le RCP de la perfusion : l’infection, les réactions anaphylactiques et l’hypotension systolique transitoire après une injection intraveineuse rapide sont fréquentes ; l’hémorragie est peu fréquente ; l’insuffisance rénale aiguë et le bronchospasme sont de fréquence indéterminée ; le syndrome main-pied est rare ; l’extravasation et la phlébite sont fréquentes ; l’élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine est indiquée comme très fréquente.

Les granulocytes et les plaquettes atteignent leur niveau le plus bas environ 10–14 jours après une dose, plus tôt par voie intraveineuse que par voie orale, et la récupération médullaire est généralement complète au jour 20 sans toxicité cumulative. L’alopécie est réversible et évolue parfois vers une calvitie totale. Les réactions anaphylactiques (frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, hypotension) peuvent être fatales et survenir dès la première dose ; des cas de myélosuppression fatale, de syndrome de lyse tumorale et de leucémie aiguë secondaire ont également été rapportés.

• Ciclosporine (dose élevée) : des concentrations supérieures à 2 000 ng/ml avec l’étoposide oral ont augmenté l’exposition à l’étoposide (ASC) de 80 % et réduit sa clairance corporelle totale de 38 %.
• Cisplatine : associé à une réduction de la clairance corporelle totale de l’étoposide.
• Phénytoïne et autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques : augmentent la clairance de l’étoposide et réduisent son efficacité. Inversement, l’association d’antiépileptiques aux capsules peut réduire le contrôle des crises par des interactions pharmacocinétiques.
• Déplacement de la liaison aux protéines : la phénylbutazone, le salicylate de sodium et l’acide acétylsalicylique peuvent déplacer l’étoposide de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques (la liaison est d’environ 97 %).
• Warfarine (RCP des capsules) : peut augmenter l’INR ; une surveillance étroite de l’INR est recommandée.
• Vaccins vivants : le vaccin contre la fièvre jaune et les autres vaccins vivants à virus sont contre-indiqués chez les patients immunodéprimés en raison du risque de maladie vaccinale systémique fatale.
• Autres médicaments myélosuppresseurs ou radiothérapie : des effets additifs ou synergiques sont attendus, avant ou pendant le traitement.
• Anthracyclines : une résistance croisée avec l’étoposide a été observée dans des expériences précliniques.
• Éthanol dans la solution à diluer : l’alcool qu’elle contient peut modifier les effets d’autres médicaments.
• Aliments et produits à base de plantes : le pamplemousse inhibe le CYP3A4 et peut augmenter les taux d’étoposide ; le millepertuis induit le CYP3A4 et peut les diminuer.

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

L’étoposide ne doit être administré et surveillé que sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques. Le schéma dépend de la maladie et de l’association utilisée.

Capsules molles (Vepesid)

• Méthode : prises à jeun.
• Dose habituelle, seule ou en association : 100–200 mg/m² par jour les jours 1–5, ou 200 mg/m² les jours 1, 3 et 5, toutes les 3–4 semaines. Les doses quotidiennes supérieures à 200 mg sont fractionnées et prises en deux fois par jour.
• Schéma alternatif : 50 mg/m² par jour pendant 2–3 semaines, répétés après une semaine de repos ou à la récupération d’une myélosuppression.
• Ajustement de la dose : la dose tient compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments de l’association et d’une radiothérapie ou chimiothérapie antérieure. Les doses ultérieures sont ajustées si les neutrophiles sont inférieurs à 500 cellules/mm³ pendant plus de 5 jours, en cas de fièvre, d’infection ou de plaquettes inférieures à 25 000 cellules/mm³ non dues à la maladie, en cas de toxicité de grade 3 ou 4, ou si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min (une réduction de 25 % est recommandée pour 15–50 ml/min).
• Nouveaux cycles : non débutés si les neutrophiles sont inférieurs à 1 500 cellules/mm³ ou les plaquettes inférieures à 100 000 cellules/mm³, sauf si cela est dû au cancer.

Solution à diluer pour perfusion (20 mg/ml)

• Méthode : perfusion intraveineuse lente, généralement sur 30–60 minutes, après dilution comme décrit à la rubrique 6.6 du RCP. Les filtres en ligne ne doivent pas être utilisés.
• Adultes : 50–100 mg/m² par jour les jours 1–5 du cycle, ou 100–120 mg/m² les jours 1, 3 et 5 du cycle, toutes les 3–4 semaines, avec les autres médicaments indiqués pour la maladie. Les ajustements de dose suivent les mêmes critères que pour les capsules.
• Enfants (lymphome de Hodgkin, lymphome non hodgkinien, leucémie aiguë myéloïde) : 75–150 mg/m² par jour pendant 2–5 jours avec d’autres agents antinéoplasiques, le schéma étant choisi selon la norme de soins locale. Pour les autres indications, la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies et aucune dose ne peut être recommandée.
• Manipulation : des précautions sont nécessaires lors de la manipulation et de la préparation de la solution ; des réactions cutanées peuvent suivre une exposition accidentelle, le port de gants est recommandé, et le contact avec la peau ou les muqueuses est traité en lavant immédiatement la peau à l’eau et au savon et en rinçant les muqueuses à l’eau.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : la dose initiale repose sur la clairance de la créatinine mesurée : au-dessus de 50 ml/min, 100 % de la dose ; 15–50 ml/min, 75 % de la dose. En dessous de 15 ml/min et sous dialyse, une réduction supplémentaire est probablement nécessaire. La posologie ultérieure suit la tolérance et l’effet clinique. L’étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables, il peut donc être administré avant et après l’hémodialyse.
• Sujets âgés (plus de 65 ans) : aucun ajustement en dehors de celui lié à la fonction rénale.
• Insuffisance hépatique : la fonction hépatique doit être vérifiée régulièrement en raison du risque d’accumulation.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité des capsules avant 18 ans n’ont pas été établies et aucune dose ne peut être recommandée.

Myélosuppression

La numération plaquettaire, l’hémoglobine et la numération leucocytaire avec formule sont mesurées avant le traitement et avant chaque dose, et les patients sont étroitement surveillés pendant et après le traitement. On laisse du temps à la moelle osseuse pour récupérer après une radiothérapie ou une chimiothérapie antérieure. L’étoposide ne doit pas être administré lorsque les neutrophiles sont inférieurs à 1 500 cellules/mm³ ou les plaquettes inférieures à 100 000 cellules/mm³, sauf si le cancer l’explique. Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou des saignements, et les infections bactériennes doivent être contrôlées avant le traitement.

Traitement oral versus intraveineux

La plupart des données relatives aux indications proviennent d’études de la forme intraveineuse. Avec les capsules, l’exposition varie davantage d’un cycle à l’autre (coefficient de variation d’environ 30 % contre environ 10 % par voie intraveineuse ; la variabilité interindividuelle est de 30–40 % dans les deux cas), ce qui peut rendre la toxicité et l’efficacité moins prévisibles. Le bénéfice de l’administration orale doit être mis en balance avec cela, et la forme intraveineuse est utilisée lorsque le traitement est administré à visée curative.

Leucémie secondaire

Une leucémie aiguë, avec ou sans syndrome myélodysplasique, est survenue chez des patients ayant reçu des schémas contenant de l’étoposide. Le risque cumulé et les facteurs prédisposants sont inconnus, et un lien avec la dose cumulée a été suggéré mais n’est pas clairement défini. Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas, et une courte période de latence (moyenne d’environ 32 mois) semble typique après les épipodophyllotoxines.

Hypersensibilité, hypotension et réactions au site de perfusion

Les réactions anaphylactiques peuvent être fatales et sont traitées de façon symptomatique : la perfusion est arrêtée immédiatement, et des agents vasopresseurs, des corticoïdes, des antihistaminiques et/ou des expanseurs plasmatiques sont administrés selon l’appréciation du médecin. Les réactions d’hypersensibilité ont été plus fréquentes lorsque des filtres en ligne étaient utilisés ; ils ne doivent donc pas l’être. Une hypotension a été rapportée lors d’une injection intraveineuse rapide, c’est pourquoi l’étoposide est perfusé lentement. Des réactions au site d’injection peuvent survenir et, en raison d’une extravasation possible, le site de perfusion est surveillé étroitement à la recherche d’une infiltration.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale, parfois fatal, a suivi l’utilisation de l’étoposide avec d’autres chimiothérapies. Les patients sont étroitement surveillés à la recherche de signes précoces, en particulier en cas de tumeurs volumineuses sensibles au traitement ou d’insuffisance rénale, et des mesures préventives sont envisagées chez les patients à risque.

Fonction rénale, fonction hépatique et albumine

Une insuffisance rénale aiguë réversible a été rapportée, principalement chez des enfants, avec des doses élevées (2 220 mg/m² ou 60 mg/kg) associées à une irradiation corporelle totale avant une greffe de cellules souches ; la fonction rénale est évaluée avant et après l’étoposide jusqu’à sa récupération complète. Un taux sérique bas d’albumine est associé à une exposition plus élevée à l’étoposide et peut augmenter le risque de toxicité. En cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère, la dose est réduite et les numérations sanguines guident les cycles suivants.

Grossesse, allaitement, contraception et fertilité

• Contraception : en raison du potentiel mutagène de l’étoposide, les patients des deux sexes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après. Une consultation de conseil génétique est recommandée pour ceux qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.
• Grossesse : les données sont absentes ou limitées, et l’étoposide s’est montré tératogène chez la souris et le rat. Il peut provoquer des lésions fœtales ; il n’est donc pas utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme l’exige, et il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse.
• Allaitement : l’étoposide passe dans le lait maternel et des réactions graves chez les nourrissons allaités sont possibles ; il est donc contre-indiqué.
• Fertilité : l’infertilité figure parmi les effets indésirables de fréquence indéterminée. L’étoposide peut réduire la fertilité masculine, et la préservation du sperme peut être envisagée.

Excipients

• Capsules : elles contiennent du parahydroxybenzoate d’éthyle sodique (E215) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217), qui peuvent provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées (par capsule de 100 mg, respectivement 1,22 mg et 0,61 mg ; par capsule de 50 mg, respectivement 0,93 mg et 0,47 mg).
• Solution à diluer : elle contient de l’éthanol (30 % vol. ; 1,2 g dans le flacon de 5 ml jusqu’à 12 g dans le flacon de 50 ml, soit 241 mg/ml). Une dose de 120 mg/m² chez un adulte de 70 kg donne environ 37,2 mg/kg d’éthanol et une élévation de l’alcoolémie d’environ 6,2 mg/100 ml, peu susceptible d’avoir un effet chez l’adulte, mais qui doit être prise en compte chez les femmes enceintes et les patients dépendants de l’alcool. Chez les enfants pesant 17 kg ou moins, des effets tels que somnolence et modifications du comportement sont probables, et la prudence s’impose chez les enfants épileptiques ou atteints d’une maladie du foie.
• Polysorbate 80 (solution à diluer) : chez les prématurés, un produit injectable à base de vitamine E contenant du polysorbate 80 a été associé à un syndrome mettant en jeu le pronostic vital, associant insuffisance hépatique et rénale, détérioration pulmonaire, taux bas de plaquettes et ascite.

Effet sur la conduite

L’étoposide peut provoquer fatigue, somnolence, nausées, vomissements, cécité corticale et réactions d’hypersensibilité avec hypotension. Les patients qui présentent ces effets doivent éviter de conduire et d’utiliser des machines.

Les capsules molles de Vepesid et la solution à diluer pour perfusion ne sont pas conservées à une température supérieure à 25 °C et sont gardées dans leur emballage d’origine. Les capsules sont présentées en plaquettes PVC/Aclar (50 mg : boîtes de 20 capsules ; 100 mg : boîtes de 10 capsules). Aucune réfrigération n’est nécessaire, de sorte qu’aucune manipulation en chaîne du froid ne s’applique.

• Capsules : 3 ans.
• Solution à diluer : 3 ans dans l’emballage tel que vendu. Après dilution, la perfusion est physiquement et chimiquement stable jusqu’à 120 heures à 25 °C, mais, pour des raisons microbiologiques, elle doit être préparée à la pharmacie de l’hôpital et jetée après 8 heures. Après la première perforation du bouchon en caoutchouc, la solution à diluer reste stable jusqu’à 72 heures (3 jours) à 25 °C, de sorte qu’une utilisation multidose est possible.

Sur ordonnance uniquement (Rx), pour une utilisation sous la supervision d’un médecin expérimenté dans les médicaments antinéoplasiques. Les capsules molles sont prises à domicile à jeun ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. La solution à diluer pour perfusion est préparée et administrée à l’hôpital ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.