Etoposide

Etoposide is een semisynthetisch derivaat van podofyllotoxine (een epipodofyllotoxine) met antineoplastische werking. Het werkt vooral in de late S- en vroege G2-fase van de celcyclus door DNA-topoisomerase II te remmen en interfereert niet met de assemblage van microtubuli.

Werkingsmechanisme

• Remming van topoisomerase II: etoposide voorkomt dat DNA-topoisomerase II DNA-strengen weer aan elkaar koppelt. De ontstane strengbreuken (mogelijk ook door de vorming van vrije radicalen) veroorzaken kritieke fouten in de DNA-synthese vóór de mitose en kunnen tot apoptose leiden. Remming van de alfa-isovorm van topoisomerase II ligt ten grondslag aan het antitumoreffect.
• Dosisafhankelijke effecten: bij hoge concentraties (10 µg/ml of meer) worden cellen die de mitose ingaan gelyseerd; bij lage concentraties (0,3 tot 10 µg/ml) worden cellen geblokkeerd bij het ingaan van de profase. De vorming van microtubuli wordt niet beïnvloed.

Farmacokinetiek

• Absorptie (capsules): de orale biologische beschikbaarheid is variabel en bedraagt gemiddeld ongeveer 76% bij een dosis van 100 mg en 48% bij 400 mg; piekconcentraties worden na ongeveer 1–1,5 uur bereikt. Er is geen bewijs voor een hepatisch first-pass-effect. Een orale dosis van 100 mg is vergelijkbaar met een intraveneuze dosis van 75 mg, en 400 mg oraal met 200 mg intraveneus. De Cmax en AUC variëren aanzienlijk binnen en tussen patiënten.
• Distributie: gemiddeld distributievolume bij steady state 18–29 l (7–17 l/m²); lage penetratie in de cerebrospinale vloeistof; ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwitten. Bij kankerpatiënten correleert de binding met serumalbumine en de ongebonden fractie met bilirubine.
• Metabolisme: CYP3A4-gemedieerde O-demethylering van de dimethoxyfenolring vormt de overeenkomstige catechol. Een hydroxyzuurmetaboliet (door opening van de lactonring) wordt aangetroffen in urine en plasma, en glucuronide- en/of sulfaatconjugaten worden in de urine uitgescheiden.
• Eliminatie: na intraveneus gebruik is de dispositie bifasisch, met een distributiehalfwaardetijd van ongeveer 1,5 uur en een terminale halfwaardetijd van 4–11 uur. De totale lichaamsklaring is 33–48 ml/min (16–36 ml/min/m²) en onafhankelijk van de dosis tussen 100 en 600 mg/m². Na een intraveneuze dosis werd ongeveer 44% teruggevonden in de feces en 56% in de urine, waarvan 45% van die urinefractie als onveranderd etoposide.
• Speciale populaties: de klaring is lager bij nierfunctiestoornis, daarom wordt de dosis verlaagd wanneer de creatinineklaring lager is dan 50 ml/min (zie Toediening en dosering).

Etoposide wordt, tenzij anders vermeld, altijd gebruikt in combinatie met andere goedgekeurde chemotherapeutische middelen. De twee nationale SmPC’s formuleren hun indicaties verschillend, dus de SmPC van het gebruikte product is van toepassing.

Vepesid zachte capsules (volwassenen)

• Testiskanker: recidiverende of refractaire ziekte.
• Kleincellige longkanker.
• Hodgkin-lymfoom: tweedelijnsbehandeling van recidiverende of refractaire ziekte.
• Non-hodgkinlymfoom: recidiverende of refractaire ziekte.
• Acute myeloïde leukemie: recidiverende of refractaire ziekte.
• Eierstokkanker: niet-epitheliale eierstokkanker in combinatie; platinaresistente of refractaire epitheliale eierstokkanker.

Etoposide 20 mg/ml concentraat voor infusie

• Testiskanker (volwassenen): de SmPC-formulering verwijst naar eerstelijnsbehandeling en naar recidiverende of refractaire ziekte.
• Kleincellige longkanker (volwassenen).
• Hodgkin-lymfoom, non-hodgkinlymfoom en acute myeloïde leukemie: volwassen en pediatrische patiënten.
• Gestationele trofoblastneoplasie met hoog risico (volwassenen): eerste- en tweedelijnsbehandeling.
• Eierstokkanker (volwassenen): niet-epitheliale eierstokkanker in combinatie; platinaresistente of refractaire epitheliale eierstokkanker.

• Overgevoeligheid voor etoposide of voor een van de hulpstoffen (voor de capsules omvat dit natriumethylparahydroxybenzoaat E215 en natriumpropylparahydroxybenzoaat E217).
• Gelijktijdig gebruik van het gelekoortsvaccin of andere levende virusvaccins bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem.
• Borstvoeding.

Beenmergsuppressie is de dosisbeperkende en belangrijkste toxiciteit. Met de capsules of de injectie als enkelvoudig middel waren de meest voorkomende reacties van elke ernst leukopenie (60–91%), trombocytopenie (22–41%), misselijkheid en/of braken (31–43%) en alopecia (8–66%). Met het infuus als monotherapie bij totale doses van 450 mg/m² of meer waren de meest voorkomende leukopenie (91%), neutropenie (88%), anemie (72%), asthenie (39%), misselijkheid en/of braken (37%), alopecia (33%), koude rillingen en/of koorts (24%) en trombocytopenie (23%).

De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit de SmPC van de capsules.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, leukopenie, myelosuppressie, neutropenie, trombocytopenie; buikpijn, anorexie, constipatie, misselijkheid en braken; hepatotoxiciteit; alopecia, pigmentatie; asthenie, malaise.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): acute leukemie; duizeligheid; aritmie, myocardinfarct; hypertensie; diarree, mucositis (waaronder stomatitis en oesofagitis); pruritus, uitslag, urticaria.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): perifere neuropathie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): anafylactische reacties; voorbijgaande corticale blindheid, neurotoxiciteit (bijvoorbeeld somnolentie en vermoeidheid), optische neuritis, convulsies (soms samenhangend met allergische reacties); interstitiële pneumonitis, longfibrose; dysgeusie, dysfagie; radiation-recall-dermatitis, syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse; pyrexie.

Niet bekend: infectie (waaronder opportunistische infecties zoals Pneumocystis jirovecii-pneumonie); angio-oedeem, bronchospasme; tumorlysissyndroom; bloeding; verhoogde waarden van alanineaminotransferase, alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase en bilirubine; infertiliteit.

Verschillen vermeld in de SmPC van het infuus: infectie, anafylactische reacties en voorbijgaande systolische hypotensie na snelle intraveneuze injectie komen vaak voor; bloeding komt soms voor; acuut nierfalen en bronchospasme hebben een niet bekende frequentie; hand-voetsyndroom komt zelden voor; extravasatie en flebitis komen vaak voor; verhoogde leverenzymen en bilirubine worden vermeld als zeer vaak voorkomend.

Granulocyten en bloedplaatjes bereiken hun laagste niveau ongeveer 10–14 dagen na een dosis, eerder bij intraveneus dan bij oraal gebruik, en het beenmerg is meestal op dag 20 volledig hersteld zonder cumulatieve toxiciteit. Alopecia is reversibel en leidt soms tot volledige kaalheid. Anafylactische reacties (koude rillingen, koorts, tachycardie, bronchospasme, hypotensie) kunnen fataal zijn en kunnen al bij de eerste dosis optreden; ook fatale myelosuppressie, tumorlysissyndroom en secundaire acute leukemie zijn gemeld.

• Ciclosporine (hoge dosis): concentraties boven 2.000 ng/ml met oraal etoposide verhoogden de blootstelling aan etoposide (AUC) met 80% en verlaagden de totale lichaamsklaring met 38%.
• Cisplatine: geassocieerd met een verminderde totale lichaamsklaring van etoposide.
• Fenytoïne en andere enzyminducerende anti-epileptica: verhogen de klaring van etoposide en verminderen de werkzaamheid. Omgekeerd kan het combineren van anti-epileptica met de capsules de controle van aanvallen verminderen door farmacokinetische interacties.
• Verdringing uit de eiwitbinding: fenylbutazon, natriumsalicylaat en acetylsalicylzuur kunnen etoposide verdringen van plasma-eiwitten (de binding is ongeveer 97%).
• Warfarine (SmPC van de capsules): kan de INR verhogen; nauwgezette controle van de INR wordt aanbevolen.
• Levende vaccins: het gelekoortsvaccin en andere levende virusvaccins zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem vanwege het risico op fatale systemische vaccinziekte.
• Andere myelosuppressieve geneesmiddelen of radiotherapie: additieve of synergistische effecten worden verwacht, vóór of tijdens de behandeling.
• Anthracyclines: kruisresistentie met etoposide werd gezien in preklinische experimenten.
• Ethanol in het concentraat: de alcohol die het bevat kan de effecten van andere geneesmiddelen veranderen.
• Voeding en kruidenproducten: grapefruit remt CYP3A4 en kan de etoposidespiegels verhogen; sint-janskruid induceert CYP3A4 en kan ze verlagen.

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Etoposide mag alleen worden gegeven en gecontroleerd onder toezicht van een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Het schema hangt af van de ziekte en de gebruikte combinatie.

Zachte capsules (Vepesid)

• Methode: ingenomen op een lege maag.
• Gebruikelijke dosis, alleen of in combinatie: 100–200 mg/m² per dag op dag 1–5, of 200 mg/m² op dag 1, 3 en 5, elke 3–4 weken. Dagdoses boven 200 mg worden verdeeld en tweemaal per dag ingenomen.
• Alternatief schema: 50 mg/m² per dag gedurende 2–3 weken, herhaald na een week rust of bij herstel van myelosuppressie.
• Dosisaanpassing: de dosis houdt rekening met de beenmergonderdrukkende effecten van de andere geneesmiddelen in de combinatie en van eerdere radiotherapie of chemotherapie. Latere doses worden aangepast als de neutrofielen langer dan 5 dagen onder 500 cellen/mm³ liggen, als koorts, infectie of bloedplaatjes onder 25.000 cellen/mm³ optreden die niet door de ziekte worden veroorzaakt, bij toxiciteit van graad 3 of 4, of als de creatinineklaring lager is dan 50 ml/min (een verlaging van 25% wordt aanbevolen bij 15–50 ml/min).
• Nieuwe cycli: worden niet gestart als de neutrofielen onder 1.500 cellen/mm³ of de bloedplaatjes onder 100.000 cellen/mm³ liggen, tenzij dit door de kanker wordt veroorzaakt.

Concentraat voor infusie (20 mg/ml)

• Methode: langzaam intraveneus infuus, in het algemeen gedurende 30–60 minuten, na verdunning zoals beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC. Er mogen geen in-linefilters worden gebruikt.
• Volwassenen: 50–100 mg/m² per dag op dag 1–5 van de cyclus, of 100–120 mg/m² op dag 1, 3 en 5 van de cyclus, elke 3–4 weken, samen met de andere voor de ziekte geïndiceerde geneesmiddelen. Dosisaanpassingen volgen dezelfde criteria als voor de capsules.
• Kinderen (Hodgkin-lymfoom, non-hodgkinlymfoom, acute myeloïde leukemie): 75–150 mg/m² per dag gedurende 2–5 dagen met andere antineoplastische middelen, waarbij het schema wordt gekozen volgens de plaatselijke standaardzorg. Voor de overige indicaties zijn de veiligheid en werkzaamheid beneden 18 jaar niet vastgesteld en kan geen dosis worden aanbevolen.
• Hantering: voorzichtigheid is geboden bij het hanteren en bereiden van de oplossing; huidreacties kunnen volgen op accidentele blootstelling, handschoenen worden aanbevolen, en contact met de huid of slijmvliezen wordt behandeld door de huid onmiddellijk met water en zeep te wassen en de slijmvliezen met water te spoelen.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: de startdosis is gebaseerd op de gemeten creatinineklaring: boven 50 ml/min 100% van de dosis; 15–50 ml/min 75% van de dosis. Beneden 15 ml/min en bij dialyse is waarschijnlijk een verdere verlaging nodig. De latere dosering volgt de verdraagbaarheid en het klinische effect. Etoposide en zijn metabolieten zijn niet dialyseerbaar, zodat het vóór en na hemodialyse kan worden gegeven.
• Ouderen (ouder dan 65 jaar): geen aanpassing anders dan voor de nierfunctie.
• Leverfunctiestoornis: de leverfunctie moet regelmatig worden gecontroleerd vanwege het risico op accumulatie.
• Kinderen: de veiligheid en werkzaamheid van de capsules beneden 18 jaar zijn niet vastgesteld en er kan geen dosis worden aanbevolen.

Myelosuppressie

Het aantal bloedplaatjes, het hemoglobine en het aantal witte bloedcellen met differentiatie worden vóór de behandeling en vóór elke dosis gemeten, en de patiënten worden tijdens en na de behandeling nauwlettend gecontroleerd. Er wordt tijd gelaten voor beenmergherstel na eerdere radiotherapie of chemotherapie. Etoposide mag niet worden gegeven wanneer de neutrofielen onder 1.500 cellen/mm³ of de bloedplaatjes onder 100.000 cellen/mm³ liggen, tenzij de kanker dit verklaart. Ernstige myelosuppressie kan leiden tot infectie of bloeding, en bacteriële infecties moeten vóór de behandeling onder controle zijn.

Orale versus intraveneuze behandeling

Het meeste bewijs voor de indicaties komt uit studies met de intraveneuze vorm. Bij de capsules varieert de blootstelling meer van cyclus tot cyclus (variatiecoëfficiënt ongeveer 30% versus ongeveer 10% intraveneus; de variabiliteit tussen patiënten is bij beide 30–40%), waardoor toxiciteit en werkzaamheid minder voorspelbaar kunnen zijn. Het voordeel van orale dosering moet hiertegen worden afgewogen, en de intraveneuze vorm wordt gebruikt wanneer de behandeling met curatieve intentie wordt gegeven.

Secundaire leukemie

Acute leukemie, met of zonder myelodysplastisch syndroom, is opgetreden bij patiënten die etoposidebevattende schema’s kregen. Het cumulatieve risico en de predisponerende factoren zijn onbekend, en een verband met de cumulatieve dosis is gesuggereerd maar niet duidelijk vastgesteld. In sommige gevallen is een afwijking van chromosoom 11q23 gezien, en een korte latentietijd (gemiddeld ongeveer 32 maanden) lijkt typisch na epipodofyllotoxinen.

Overgevoeligheid, hypotensie en reacties op de infusieplaats

Anafylactische reacties kunnen fataal zijn en worden symptomatisch behandeld: het infuus wordt onmiddellijk gestopt, en vasopressoren, corticosteroïden, antihistaminica en/of plasmavolumeexpanders worden gegeven naar oordeel van de arts. Overgevoeligheidsreacties kwamen vaker voor wanneer in-linefilters werden gebruikt, dus deze mogen niet worden gebruikt. Hypotensie is gemeld bij snelle intraveneuze injectie, daarom wordt etoposide langzaam toegediend. Reacties op de injectieplaats kunnen optreden en vanwege mogelijke extravasatie wordt de infusieplaats nauwlettend gecontroleerd op infiltratie.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom, soms fataal, is opgetreden na het gebruik van etoposide met andere chemotherapie. Patiënten worden nauwlettend gecontroleerd op vroege tekenen, vooral bij omvangrijke, op de behandeling gevoelige tumoren of bij nierfunctiestoornis, en bij risicopatiënten worden preventieve maatregelen overwogen.

Nierfunctie, leverfunctie en albumine

Reversibel acuut nierfalen is gemeld, voornamelijk bij kinderen, bij hoge doses (2.220 mg/m² of 60 mg/kg) plus totale lichaamsbestraling vóór stamceltransplantatie; de nierfunctie wordt vóór en na etoposide beoordeeld totdat deze volledig is hersteld. Een laag serumalbumine is geassocieerd met een hogere blootstelling aan etoposide en kan het risico op toxiciteit verhogen. Bij matige of ernstige nierfunctiestoornis wordt de dosis verlaagd en bepaalt het bloedbeeld het verloop van latere cycli.

Zwangerschap, borstvoeding, anticonceptie en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vanwege het mutagene potentieel van etoposide moeten patiënten van beide geslachten tijdens de behandeling en tot 6 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Genetische counseling wordt aanbevolen voor wie na de behandeling kinderen wil krijgen.
• Zwangerschap: gegevens ontbreken of zijn beperkt, en etoposide was teratogeen bij muizen en ratten. Het kan foetale schade veroorzaken en wordt daarom niet tijdens de zwangerschap gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist, en vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt geadviseerd zwangerschap te vermijden.
• Borstvoeding: etoposide gaat over in de moedermelk en ernstige reacties bij zogende zuigelingen zijn mogelijk, daarom is het gecontra-indiceerd.
• Vruchtbaarheid: infertiliteit staat vermeld als bijwerking met een niet bekende frequentie. Etoposide kan de mannelijke vruchtbaarheid verminderen, en het bewaren van sperma kan worden overwogen.

Hulpstoffen

• Capsules: ze bevatten natriumethylparahydroxybenzoaat (E215) en natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217), die allergische reacties kunnen veroorzaken, mogelijk vertraagd (per capsule van 100 mg respectievelijk 1,22 mg en 0,61 mg; per capsule van 50 mg respectievelijk 0,93 mg en 0,47 mg).
• Concentraat: het bevat ethanol (30% vol.; 1,2 g in de flacon van 5 ml tot 12 g in de flacon van 50 ml, overeenkomend met 241 mg/ml). Een dosis van 120 mg/m² bij een volwassene van 70 kg geeft ongeveer 37,2 mg/kg ethanol en een stijging van het bloedalcoholgehalte van ongeveer 6,2 mg/100 ml, wat bij volwassenen waarschijnlijk geen effect heeft, maar wel in aanmerking moet worden genomen bij zwangere vrouwen en alcoholafhankelijke patiënten. Bij kinderen met een gewicht van 17 kg of minder zijn effecten zoals slaperigheid en gedragsveranderingen waarschijnlijk, en voorzichtigheid is geboden bij kinderen met epilepsie of leverziekte.
• Polysorbaat 80 (concentraat): bij premature zuigelingen is een injecteerbaar vitamine E-product dat polysorbaat 80 bevat in verband gebracht met een levensbedreigend syndroom van lever- en nierfalen, longverslechtering, lage bloedplaatjes en ascites.

Effect op rijvaardigheid

Etoposide kan vermoeidheid, somnolentie, misselijkheid, braken, corticale blindheid en overgevoeligheidsreacties met hypotensie veroorzaken. Patiënten die dit ervaren, moeten niet autorijden en geen machines bedienen.

Vepesid zachte capsules en het concentraat voor infusie worden niet boven 25 °C bewaard en in de originele verpakking gehouden. De capsules worden geleverd in PVC/Aclar-blisters (50 mg: verpakkingen van 20 capsules; 100 mg: verpakkingen van 10 capsules). Koeling is niet nodig, dus er is geen koudeketenhantering van toepassing.

• Capsules: 3 jaar.
• Concentraat: 3 jaar in de verpakking zoals verkocht. Na verdunning is het infuus fysisch en chemisch stabiel gedurende maximaal 120 uur bij 25 °C, maar om microbiologische redenen moet het in de ziekenhuisapotheek worden bereid en na 8 uur worden weggegooid. Nadat de rubberen stop voor het eerst is doorboord, blijft het concentraat tot 72 uur (3 dagen) stabiel bij 25 °C, zodat gebruik van meerdere doses mogelijk is.

Uitsluitend op recept (Rx), voor gebruik onder toezicht van een arts met ervaring in antineoplastische geneesmiddelen. De zachte capsules worden thuis op een lege maag ingenomen en worden daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Het concentraat voor infusie wordt in het ziekenhuis bereid en toegediend en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.