Erlotinib

L’erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, également appelé HER1). L’EGFR est présent à la surface des cellules normales et des cellules cancéreuses. Des mutations activatrices du domaine kinase de l’EGFR peuvent maintenir activées la prolifération et la signalisation anti-apoptotique, et l’erlotinib est particulièrement efficace contre ces tumeurs avec mutation de l’EGFR.

Mécanisme d’action

• Inhibition de l’EGFR : l’erlotinib inhibe puissamment la phosphorylation intracellulaire de l’EGFR. Dans les modèles non cliniques, l’inhibition de la phosphotyrosine de l’EGFR entraîne un arrêt de la croissance cellulaire et/ou la mort cellulaire.
• EGFR muté : son efficacité dans les tumeurs avec mutation de l’EGFR est attribuée à une liaison étroite au site de liaison de l’ATP du domaine kinase muté. Le blocage de la signalisation en aval arrête la prolifération cellulaire et induit la mort cellulaire par la voie apoptotique intrinsèque. Une régression tumorale a été observée dans des modèles murins avec expression forcée de mutations activatrices de l’EGFR.

Pharmacocinétique

• Absorption : les pics de concentration plasmatique sont atteints environ 4 heures après une dose orale. La biodisponibilité absolue est d’environ 59 %, et les aliments augmentent l’exposition (jusqu’à près de 100 %), c’est pourquoi les comprimés se prennent au moins une heure avant ou deux heures après un repas. La solubilité diminue à un pH supérieur à 5.
• Distribution : volume de distribution apparent de 232 l ; l’erlotinib se distribue dans le tissu tumoral. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %, à l’albumine et à l’alpha-1 glycoprotéine acide.
• Métabolisme : hépatique, principalement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP1A2. Un métabolisme extra-hépatique par le CYP3A4 dans l’intestin, le CYP1A1 dans le poumon et le CYP1B1 dans le tissu tumoral peut également y contribuer. Les principaux métabolites, OSI-420 et OSI-413 (formés par O-déméthylation), sont à peu près aussi puissants que l’erlotinib dans les modèles non cliniques et sont présents à moins de 10 % du taux d’erlotinib.
• Élimination : excrété principalement sous forme de métabolites dans les fèces (plus de 90 %) ; l’élimination rénale représente environ 9 % d’une dose orale, et moins de 2 % sont excrétés sous forme inchangée. Dans une analyse de population portant sur 591 patients, la clairance apparente moyenne était de 4,47 l/h et la demi-vie médiane de 36,2 heures.
• Fumeurs : le tabagisme réduit l’exposition à l’erlotinib de 50–60 %.
• Populations particulières : l’exposition était similaire en cas d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh 7–9) à celle observée avec une fonction hépatique adéquate ; aucun ajustement posologique ne semble nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée.

• CBNPC, première ligne : cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR.
• CBNPC, maintenance par changement de molécule : CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR et maladie stable après une chimiothérapie de première ligne.
• CBNPC après chimiothérapie : CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d’au moins un schéma de chimiothérapie antérieur. Chez les patients dont les tumeurs ne présentent pas de mutations activatrices de l’EGFR, il est indiqué lorsque les autres options thérapeutiques ne sont pas considérées comme appropriées.
• Cancer du pancréas : en association à la gemcitabine dans le cancer du pancréas métastatique. Aucun avantage en termes de survie n’a pu être démontré chez les patients atteints d’une maladie localement avancée.
• Remarques pour la prescription : les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en compte. Aucun bénéfice en termes de survie ni autre effet cliniquement pertinent n’a été démontré chez les patients atteints de CBNPC avec des tumeurs EGFR-IHC négatives.
• Recherche de mutation de l’EGFR : pour le CBNPC, elle est réalisée conformément aux indications autorisées (voir Précautions particulières).

• Hypersensibilité à l’erlotinib ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent de plus de 1 500 patients traités par au moins une dose de 150 mg d’erlotinib en monothérapie et de plus de 300 patients ayant reçu 100 ou 150 mg en association à la gemcitabine. L’éruption cutanée et la diarrhée sont les réactions les plus fréquentes dans les études dans le cancer du poumon, le plus souvent de grade 1 ou 2 et gérables sans intervention ; dans l’étude dans le cancer du pancréas, les plus courantes étaient la fatigue, l’éruption cutanée et la diarrhée. Dans l’étude de première ligne dans le CBNPC avec mutation de l’EGFR, une éruption cutanée est survenue chez 80 % des patients (grade 3 chez 9 %) et une diarrhée chez 57 % (grade 3 chez 4 %). Le délai médian d’apparition était de 8–10 jours pour l’éruption cutanée et de 12–15 jours pour la diarrhée.

Très fréquents (≥1/10) : infection ; anorexie, perte de poids ; dépression ; neuropathie, céphalées ; kératoconjonctivite sèche ; dyspnée, toux ; diarrhée, nausées, vomissements, stomatite, douleur abdominale, dyspepsie, flatulence ; anomalies des tests de la fonction hépatique ; éruption cutanée, prurit ; fatigue, fièvre, frissons.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : kératite, conjonctivite ; épistaxis ; hémorragie gastro-intestinale ; alopécie, sécheresse cutanée, paronychie, folliculite, acné ou dermatite acnéiforme, fissures cutanées ; insuffisance rénale.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : modifications des cils ; pneumopathie interstitielle diffuse ; perforation gastro-intestinale ; hirsutisme, modifications des sourcils, ongles cassants et décollés, réactions cutanées légères telles qu’une hyperpigmentation ; néphrite, protéinurie.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : pneumatose intestinale ; insuffisance hépatique, hépatite ; syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Très rares (<1/10 000) : perforation cornéenne, ulcération cornéenne, uvéite ; syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Fréquence indéterminée : hépatite aiguë.

L’éruption cutanée est le plus souvent une éruption érythémateuse et papulo-pustuleuse légère ou modérée, qui peut apparaître ou s’aggraver sur les zones exposées au soleil ; des vêtements de protection ou un écran solaire peuvent être conseillés. Parmi les cas de pneumopathie interstitielle diffuse, d’insuffisance hépatique, d’hémorragie ou de perforation gastro-intestinale et de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, certains ont eu une issue fatale.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (antifongiques azolés tels que le kétoconazole, l’itraconazole et le voriconazole ; inhibiteurs de protéase ; érythromycine ; clarithromycine) : le kétoconazole a augmenté l’exposition à l’erlotinib de 86 % (ASC) et de 69 % (Cmax). À utiliser avec prudence et réduire la dose d’erlotinib si nécessaire, en particulier en cas de toxicité.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 : la rifampicine a diminué l’ASC médiane de l’erlotinib de 69 %. Éviter l’association. Si un inducteur puissant tel que la rifampicine est nécessaire, le RCP indique qu’une augmentation à 300 mg doit être envisagée avec une surveillance étroite de la sécurité (y compris de la fonction rénale et hépatique et des électrolytes sériques) et, si elle est bien tolérée pendant plus de 2 semaines, une nouvelle augmentation à 450 mg. La phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent également réduire l’exposition ; des alternatives sans activité inductrice puissante doivent être envisagées.
• Inhibiteurs du CYP1A2 : la ciprofloxacine a augmenté l’ASC de l’erlotinib de 39 %. Prudence avec la ciprofloxacine ou les inhibiteurs puissants du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, et réduire la dose en cas de réactions.
• Tabagisme : réduit l’exposition (ASC 2,8 fois et Cmax 1,5 fois plus faibles que chez les non-fumeurs). Une dose de 300 mg n’a apporté aucun bénéfice supplémentaire chez les fumeurs actifs ; les fumeurs sont donc encouragés à arrêter de fumer.
• Médicaments réduisant l’acidité : l’oméprazole a diminué l’ASC de l’erlotinib de 46 % et la Cmax de 61 % ; la ranitidine 300 mg les a diminuées de 33 % et 54 %. Éviter les inhibiteurs de la pompe à protons. Si des antiacides sont nécessaires, les prendre au moins 4 heures avant ou 2 heures après l’erlotinib. Si la ranitidine est utilisée, prendre l’erlotinib au moins 2 heures avant ou 10 heures après celle-ci. Augmenter la dose d’erlotinib ne compense pas cet effet.
• Anticoagulants coumariniques (warfarine) : des augmentations de l’INR et des événements hémorragiques, certains d’issue fatale, ont été rapportés ; le temps de prothrombine ou l’INR doit être surveillé régulièrement.
• Statines : l’association peut augmenter le risque de myopathie induite par les statines, y compris de rhabdomyolyse (observée rarement).
• Inhibiteurs de la glycoprotéine P (par exemple la ciclosporine, le vérapamil) : peuvent modifier la distribution ou l’élimination de l’erlotinib ; prudence.
• Substrats de l’UGT1A1 : l’erlotinib inhibe fortement la glucuronoconjugaison médiée par l’UGT1A1 in vitro ; les substrats éliminés exclusivement par cette voie peuvent donc interagir. Les patients ayant une faible expression de l’UGT1A1 ou une maladie de Gilbert peuvent présenter une bilirubine élevée. L’erlotinib est également un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteur modéré du CYP3A4 et du CYP2C8 in vitro ; il n’a pas modifié la clairance du midazolam, de l’érythromycine ou du paclitaxel.
• Autres médicaments anticancéreux : la gemcitabine et l’erlotinib n’ont pas modifié mutuellement leur pharmacocinétique ; l’erlotinib a augmenté les taux de platine d’environ 11 % avec le carboplatine et le paclitaxel (sans pertinence clinique) ; la capécitabine peut augmenter les concentrations d’erlotinib ; on peut s’attendre à ce que les inhibiteurs du protéasome tels que le bortézomib influencent l’effet des inhibiteurs de l’EGFR.
• Aliments : prendre à jeun (au moins une heure avant ou deux heures après un repas). Le pamplemousse inhibe le CYP3A4 et le millepertuis l’induit ; les deux imposent donc la prudence.

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Dans le CBNPC, la recherche de mutation de l’EGFR est réalisée conformément aux indications autorisées. Les comprimés se prennent une fois par jour, au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Dose recommandée

• CBNPC : 150 mg une fois par jour.
• Cancer du pancréas : 100 mg une fois par jour, en association à la gemcitabine (voir le RCP de la gemcitabine pour la dose dans le cancer du pancréas). Si aucune éruption cutanée n’est apparue au cours des 4–8 premières semaines, la poursuite du traitement doit être réévaluée.
• Dosages : comprimés à 25 mg, 100 mg et 150 mg.

Ajustements posologiques

• Lorsqu’une réduction est nécessaire, la dose est diminuée par paliers de 50 mg. Des paliers de 25 mg n’ont pas été étudiés.
• Les substrats et modulateurs du CYP3A4 administrés de façon concomitante peuvent nécessiter un ajustement posologique (voir Interactions médicamenteuses).
• Fumeurs : le tabagisme réduit l’exposition de 50–60 %. La dose maximale tolérée chez les patients atteints de CBNPC qui fumaient était de 300 mg, mais elle n’a pas montré de meilleure efficacité que 150 mg en traitement de deuxième ligne, avec une augmentation numérique des éruptions cutanées, de la pneumopathie interstitielle diffuse et de la diarrhée. Il convient de conseiller aux fumeurs actuels d’arrêter de fumer.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : l’exposition était similaire en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh 7–9), mais la prudence s’impose ; envisager une réduction de dose ou une interruption en cas de réactions sévères. Non étudié en cas de dysfonction hépatique sévère (ASAT et ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale), et l’utilisation n’est pas recommandée.
• Insuffisance rénale : non étudié lorsque la créatinine sérique dépasse 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Aucun ajustement ne semble nécessaire en cas d’insuffisance légère ou modérée ; l’utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies, et l’utilisation n’est pas recommandée.

Statut mutationnel de l’EGFR

Lorsque Tarceva est envisagé pour le traitement de première ligne ou de maintenance du CBNPC localement avancé ou métastatique, le statut mutationnel de l’EGFR du patient doit être déterminé. Le RCP exige un test validé, robuste, fiable et sensible, avec un seuil de positivité prédéfini, utilisant soit de l’ADN tumoral issu d’un échantillon tissulaire, soit de l’ADN libre circulant (ADNlc) issu d’un échantillon sanguin (plasma), réalisé selon la pratique médicale locale. Si un test sur plasma est négatif pour les mutations activatrices, un test sur tissu doit être réalisé dans la mesure du possible, car les tests sur plasma peuvent donner des résultats faussement négatifs.

Tabagisme

Il convient de conseiller aux fumeurs actuels d’arrêter de fumer, car leurs concentrations plasmatiques d’erlotinib sont plus faibles et la différence est probablement cliniquement significative.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Des événements de type pneumopathie interstitielle diffuse (PID), y compris d’issue fatale, ont été rapportés peu fréquemment chez des patients atteints de CBNPC, de cancer du pancréas ou d’autres tumeurs solides avancées : 0,9 % avec l’erlotinib contre 0,4 % dans les bras témoins dans une méta-analyse d’essais dans le CBNPC, 2,5 % contre 0,4 % dans l’étude dans le cancer du pancréas avec la gemcitabine, et environ 5 % (mortalité de 1,5 %) dans des études au Japon. Le traitement est interrompu dans l’attente d’une évaluation chez tout patient présentant une apparition aiguë de symptômes pulmonaires nouveaux ou progressifs et inexpliqués, tels que dyspnée, toux et fièvre, et arrêté si une PID est diagnostiquée.

Diarrhée, déshydratation, déséquilibre électrolytique et insuffisance rénale

La diarrhée (très rarement d’issue fatale) survient chez environ 50 % des patients ; une diarrhée modérée ou sévère doit être traitée, par exemple par du lopéramide, et une réduction de la dose peut être nécessaire. En cas de diarrhée sévère ou persistante, de nausées, d’anorexie ou de vomissements avec déshydratation, le traitement est interrompu et la déshydratation est traitée, par réhydratation intraveineuse dans les cas plus sévères. Une hypokaliémie et une insuffisance rénale (y compris d’issue fatale) ont été rapportées rarement ; la fonction rénale et les électrolytes sériques, dont le potassium, doivent donc être surveillés chez les patients à risque de déshydratation.

Hépatotoxicité

Des atteintes hépatiques graves d’origine médicamenteuse, notamment des hépatites, des hépatites aiguës et des insuffisances hépatiques (d’issue fatale), ont été rapportées. Une maladie hépatique préexistante et la prise concomitante de médicaments hépatotoxiques sont des facteurs de risque. La fonction hépatique est testée périodiquement, plus souvent en cas d’insuffisance hépatique ou d’obstruction biliaire, et les symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique sont rapidement évalués. L’administration est interrompue si les modifications de la fonction hépatique sont sévères, et l’utilisation n’est pas recommandée en cas de dysfonction hépatique sévère.

Perforation gastro-intestinale

La perforation gastro-intestinale est peu fréquente mais parfois d’issue fatale. Le risque est plus élevé avec les agents antiangiogéniques, les corticoïdes, les AINS ou une chimiothérapie à base de taxanes, ainsi qu’en cas d’antécédent d’ulcère peptique ou de maladie diverticulaire. Le traitement est arrêté définitivement en cas de perforation.

Atteintes cutanées bulleuses et exfoliatives

Des atteintes cutanées bulleuses, vésiculeuses et exfoliatives ont été rapportées, y compris de très rares cas évocateurs d’un syndrome de Stevens-Johnson ou d’une nécrolyse épidermique toxique, dont certains d’issue fatale. Le traitement est interrompu ou arrêté si elles sont sévères, et une infection cutanée est recherchée et traitée.

Atteintes oculaires

Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs d’une kératite (inflammation oculaire aiguë ou qui s’aggrave, larmoiement, photosensibilité, vision floue, douleur oculaire ou œil rouge) doivent être adressés rapidement à un ophtalmologiste. Si une kératite ulcéreuse est confirmée, le traitement est interrompu ou arrêté ; si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement sont soigneusement évalués. La prudence s’impose en cas d’antécédent de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère, et le port de lentilles de contact est également un facteur de risque. Des perforations ou ulcérations de la cornée ont été rapportées très rarement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates. Les études chez l’animal n’ont montré ni tératogénicité ni accouchement anormal, mais ont montré une augmentation de la létalité embryo-fœtale chez le rat et le lapin ; le risque pour l’homme est inconnu. Chez la femme enceinte, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse pendant le traitement et utiliser une contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après l’avoir terminé.
• Allaitement : on ne sait pas si l’erlotinib passe dans le lait maternel ; il est donc conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement ni pendant au moins 2 semaines après la dernière dose.
• Fertilité : les études chez l’animal n’ont pas montré d’altération de la fertilité, mais un effet délétère ne peut être exclu ; le risque pour l’homme est inconnu.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée ; l’erlotinib n’est pas associé à une altération des capacités mentales.

Les comprimés de Tarceva ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes en PVC scellées avec une feuille d’aluminium, à raison de 30 comprimés par boîte.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx), avec un traitement supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. L’erlotinib est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.