Erlotynib

Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, znanego także jako HER1). EGFR znajduje się na powierzchni komórek prawidłowych i komórek nowotworowych. Aktywujące mutacje w domenie kinazowej EGFR mogą utrzymywać włączoną proliferację i przekazywanie sygnałów antyapoptotycznych, a erlotynib jest szczególnie skuteczny wobec tych nowotworów z mutacją EGFR.

Mechanizm działania

• Hamowanie EGFR: erlotynib silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. W modelach nieklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania wzrostu komórek i (lub) ich śmierci.
• Zmutowany EGFR: jego skuteczność w nowotworach z mutacją EGFR przypisuje się silnemu wiązaniu z miejscem wiązania ATP zmutowanej domeny kinazowej. Zablokowanie dalszego przekazywania sygnału zatrzymuje proliferację komórek i indukuje śmierć komórek na drodze wewnętrznego szlaku apoptozy. Regresję nowotworu obserwowano w modelach mysich z wymuszoną ekspresją aktywujących mutacji EGFR.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po około 4 godzinach od podania doustnego. Bezwzględna biodostępność wynosi około 59%, a pokarm zwiększa ekspozycję (do niemal 100%), dlatego tabletki przyjmuje się co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po nim. Rozpuszczalność zmniejsza się przy pH powyżej 5.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji wynosi 232 l; erlotynib przenika do tkanki nowotworowej. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%, z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną.
• Metabolizm: wątrobowy, głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Do metabolizmu mogą też przyczyniać się procesy pozawątrobowe z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkance nowotworowej. Główne metabolity, OSI-420 i OSI-413 (powstające w wyniku O-demetylacji), mają w modelach nieklinicznych porównywalną siłę działania z erlotynibem i występują w stężeniu poniżej 10% stężenia erlotynibu.
• Eliminacja: wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem (ponad 90%); wydalanie nerkowe odpowiada za około 9% dawki doustnej, a mniej niż 2% jest wydalane w postaci niezmienionej. W analizie populacyjnej obejmującej 591 pacjentów średni pozorny klirens wynosił 4,47 l/godz., a mediana okresu półtrwania 36,2 godziny.
• Palacze: palenie papierosów zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja przy umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby (Child-Pugh 7–9) była podobna do ekspozycji przy wystarczającej czynności wątroby; przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek modyfikacja dawki nie wydaje się konieczna.

• NDRP, pierwszy rzut: miejscowo zaawansowany lub z przerzutami niedrobnokomórkowy rak płuca z aktywującymi mutacjami EGFR.
• NDRP, leczenie podtrzymujące ze zmianą leku: miejscowo zaawansowany lub z przerzutami NDRP z aktywującymi mutacjami EGFR i stabilizacją choroby po chemioterapii pierwszego rzutu.
• NDRP po chemioterapii: miejscowo zaawansowany lub z przerzutami NDRP po niepowodzeniu co najmniej jednego wcześniejszego schematu chemioterapii. U pacjentów z nowotworami bez aktywujących mutacji EGFR jest wskazany, gdy inne opcje leczenia nie są uważane za odpowiednie.
• Rak trzustki: w skojarzeniu z gemcytabiną w raku trzustki z przerzutami. U pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną nie wykazano korzyści w zakresie przeżycia.
• Uwagi dotyczące przepisywania: należy uwzględnić czynniki związane z wydłużonym przeżyciem. U pacjentów z NDRP z guzami EGFR-IHC-ujemnymi nie wykazano korzyści w zakresie przeżycia ani innego istotnego klinicznie działania.
• Badanie w kierunku mutacji EGFR: w NDRP wykonuje się je zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz Specjalne ostrzeżenia).

• Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg erlotynibu w monoterapii oraz od ponad 300 pacjentów, którym podawano 100 lub 150 mg w skojarzeniu z gemcytabiną. Wysypka i biegunka są najczęstszymi reakcjami w badaniach w raku płuca, w większości stopnia 1. lub 2. i możliwymi do opanowania bez interwencji; w badaniu w raku trzustki najczęstsze były zmęczenie, wysypka i biegunka. W badaniu pierwszego rzutu w NDRP z mutacją EGFR wysypka wystąpiła u 80% pacjentów (stopnia 3. u 9%), a biegunka u 57% (stopnia 3. u 4%). Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 8–10 dni dla wysypki i 12–15 dni dla biegunki.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie; jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała; depresja; neuropatia, ból głowy; suche zapalenie rogówki i spojówki; duszność, kaszel; biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, niestrawność, wzdęcia; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; wysypka, świąd; zmęczenie, gorączka, dreszcze.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie rogówki, zapalenie spojówek; krwawienie z nosa; krwawienie z przewodu pokarmowego; łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych, trądzik lub trądzikopodobne zapalenie skóry, pęknięcia skóry; niewydolność nerek.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zmiany rzęs; śródmiąższowa choroba płuc; perforacja przewodu pokarmowego; hirsutyzm, zmiany brwi, łamliwe i luźne paznokcie, łagodne reakcje skórne, takie jak hiperpigmentacja; zapalenie nerek, białkomocz.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): pneumatoza jelit; niewydolność wątroby, zapalenie wątroby; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): perforacja rogówki, owrzodzenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka; zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka.

Częstość nieznana: ostre zapalenie wątroby.

Wysypka ma najczęściej postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowej, grudkowo-krostkowej, która może pojawiać się lub nasilać w miejscach eksponowanych na słońce; wskazane może być noszenie odzieży ochronnej lub stosowanie kremu z filtrem. Wśród przypadków śródmiąższowej choroby płuc, niewydolności wątroby, krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego oraz zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka były także przypadki zakończone zgonem.

• Silne inhibitory CYP3A4 (azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol, itrakonazol i worykonazol; inhibitory proteazy; erytromycyna; klarytromycyna): ketokonazol zwiększył ekspozycję na erlotynib o 86% (AUC) i 69% (Cmax). Stosować ostrożnie i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę erlotynibu, szczególnie w razie wystąpienia toksyczności.
• Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna zmniejszyła medianę AUC erlotynibu o 69%. Należy unikać tego skojarzenia. Jeśli konieczne jest zastosowanie silnego induktora, takiego jak ryfampicyna, w SmPC wskazano, że należy rozważyć zwiększenie dawki do 300 mg przy ścisłym monitorowaniu bezpieczeństwa (w tym czynności nerek i wątroby oraz elektrolitów w surowicy) i, jeśli jest dobrze tolerowana przez ponad 2 tygodnie, dalsze zwiększenie do 450 mg. Fenytoina, karbamazepina, barbiturany i ziele dziurawca (Hypericum perforatum) mogą również zmniejszać ekspozycję; należy rozważyć alternatywy bez silnego działania indukującego.
• Inhibitory CYP1A2: cyprofloksacyna zwiększyła AUC erlotynibu o 39%. Zachować ostrożność w przypadku cyprofloksacyny lub silnych inhibitorów CYP1A2, takich jak fluwoksamina, i zmniejszyć dawkę w razie wystąpienia reakcji.
• Palenie: zmniejsza ekspozycję (AUC 2,8 razy, Cmax 1,5 razy mniejsze niż u osób niepalących). Dawka 300 mg nie przyniosła dodatkowej korzyści u aktywnych palaczy, dlatego zachęca się palaczy do zaprzestania palenia.
• Leki zmniejszające kwasowość: omeprazol zmniejszył AUC erlotynibu o 46% i Cmax o 61%; ranitydyna w dawce 300 mg zmniejszyła je o 33% i 54%. Należy unikać inhibitorów pompy protonowej. Jeśli konieczne są leki zobojętniające, należy je przyjmować co najmniej 4 godziny przed erlotynibem lub 2 godziny po nim. Jeśli stosowana jest ranitydyna, erlotynib należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed nią lub 10 godzin po niej. Zwiększenie dawki erlotynibu tego nie rekompensuje.
• Antykoagulanty kumarynowe (warfaryna): zgłaszano zwiększenie INR i zdarzenia krwotoczne, niektóre zakończone zgonem; należy regularnie kontrolować czas protrombinowy lub INR.
• Statyny: skojarzenie może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej przez statyny, w tym rabdomiolizy (obserwowanej rzadko).
• Inhibitory glikoproteiny P (na przykład cyklosporyna, werapamil): mogą zmieniać dystrybucję lub eliminację erlotynibu; zachować ostrożność.
• Substraty UGT1A1: erlotynib silnie hamuje glukuronidację zależną od UGT1A1 in vitro, dlatego substraty usuwane wyłącznie tą drogą mogą wchodzić w interakcje. U pacjentów z niską ekspresją UGT1A1 lub chorobą Gilberta stężenie bilirubiny może być zwiększone. Erlotynib jest również silnym inhibitorem CYP1A1 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8 in vitro; nie zmieniał klirensu midazolamu, erytromycyny ani paklitakselu.
• Inne leki przeciwnowotworowe: gemcytabina i erlotynib nie zmieniały wzajemnie swojej farmakokinetyki; erlotynib zwiększał stężenie platyny o około 11% w przypadku karboplatyny i paklitakselu (bez znaczenia klinicznego); kapecytabina może zwiększać stężenie erlotynibu; można oczekiwać, że inhibitory proteasomu, takie jak bortezomib, wpływają na działanie inhibitorów EGFR.
• Pokarm: przyjmować na czczo (co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po nim). Grejpfrut hamuje CYP3A4, a ziele dziurawca go indukuje, dlatego oba wymagają ostrożności.

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. W NDRP badanie w kierunku mutacji EGFR wykonuje się zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami. Tabletki przyjmuje się raz na dobę co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po nim.

Zalecana dawka

• NDRP: 150 mg raz na dobę.
• Rak trzustki: 100 mg raz na dobę, w skojarzeniu z gemcytabiną (dawkę w raku trzustki podano w SmPC gemcytabiny). Jeśli w ciągu pierwszych 4–8 tygodni nie pojawi się wysypka, należy ponownie ocenić celowość kontynuowania leczenia.
• Moce: tabletki 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Modyfikacje dawki

• Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, obniża się ją co 50 mg. Zmniejszanie co 25 mg nie było badane.
• Jednocześnie stosowane substraty i modulatory CYP3A4 mogą wymagać dostosowania dawki (patrz Interakcje lekowe).
• Palacze: palenie zmniejsza ekspozycję o 50–60%. Maksymalna tolerowana dawka u pacjentów z NDRP, którzy palili, wynosiła 300 mg, ale nie wykazała lepszej skuteczności niż 150 mg w leczeniu drugiego rzutu, przy liczbowym wzroście częstości wysypki, śródmiąższowej choroby płuc i biegunki. Obecnym palaczom należy zalecić zaprzestanie palenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja była podobna przy umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh 7–9), ale konieczna jest ostrożność; w razie ciężkich reakcji należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Nie badano w ciężkiej dysfunkcji wątroby (AspAT i AlAT powyżej 5-krotności górnej granicy normy), a stosowanie nie jest zalecane.
• Zaburzenia czynności nerek: nie badano, gdy stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 1,5-krotność górnej granicy normy. Przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach modyfikacja nie wydaje się konieczna; stosowanie nie jest zalecane przy ciężkich zaburzeniach.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u osób poniżej 18 lat, a stosowanie nie jest zalecane.

Status mutacji EGFR

Gdy rozważa się zastosowanie leku Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu lub podtrzymującym miejscowo zaawansowanego albo z przerzutami NDRP, należy określić status mutacji EGFR u pacjenta. SmPC wymaga zwalidowanego, solidnego, wiarygodnego i czułego testu z wcześniej określonym progiem dodatniości, wykorzystującego albo DNA guza z próbki tkanki, albo krążące wolne DNA (cfDNA) z próbki krwi (osocza), wykonanego zgodnie z lokalną praktyką medyczną. Jeśli test oparty na osoczu jest ujemny w kierunku mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać badanie tkanki, ponieważ testy osoczowe mogą dawać wyniki fałszywie ujemne.

Palenie

Obecnym palaczom należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenia erlotynibu w ich osoczu są mniejsze, a różnica jest prawdopodobnie istotna klinicznie.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zdarzenia przypominające śródmiąższową chorobę płuc (ILD), w tym zakończone zgonem, zgłaszano niezbyt często u pacjentów z NDRP, rakiem trzustki lub innymi zaawansowanymi guzami litymi: 0,9% przy stosowaniu erlotynibu wobec 0,4% w grupach kontrolnych w metaanalizie badań w NDRP, 2,5% wobec 0,4% w badaniu w raku trzustki z gemcytabiną oraz około 5% (śmiertelność 1,5%) w badaniach w Japonii. Leczenie przerywa się do czasu oceny u każdego pacjenta z ostrym początkiem nowych lub postępujących niewyjaśnionych objawów płucnych, takich jak duszność, kaszel i gorączka, i odstawia, jeśli rozpoznano ILD.

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek

Biegunka (bardzo rzadko zakończona zgonem) występuje u około 50% pacjentów; umiarkowaną lub ciężką biegunkę należy leczyć, na przykład loperamidem, i może być konieczne zmniejszenie dawki. W ciężkiej lub utrzymującej się biegunce, nudnościach, jadłowstręcie lub wymiotach z odwodnieniem leczenie przerywa się, a odwodnienie leczy, w cięższych przypadkach nawadnianiem dożylnym. Hipokaliemię i niewydolność nerek (w tym zakończone zgonem) zgłaszano rzadko, dlatego u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy kontrolować czynność nerek i elektrolity w surowicy, w tym potas.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano ciężkie polekowe uszkodzenie wątroby, w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (z przypadkami zakończonymi zgonem). Czynnikami ryzyka są wcześniej istniejąca choroba wątroby oraz jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych. Czynność wątroby bada się okresowo, częściej w razie zaburzeń czynności wątroby lub niedrożności dróg żółciowych, a objawy sugerujące uszkodzenie wątroby ocenia się niezwłocznie. Podawanie przerywa się, jeśli zmiany czynności wątroby są ciężkie, a stosowanie nie jest zalecane w ciężkiej dysfunkcji wątroby.

Perforacja przewodu pokarmowego

Perforacja przewodu pokarmowego występuje niezbyt często, ale bywa śmiertelna. Ryzyko jest większe przy stosowaniu leków antyangiogennych, kortykosteroidów, NLPZ lub chemioterapii opartej na taksanach oraz w razie choroby wrzodowej lub choroby uchyłkowej w wywiadzie. W razie wystąpienia perforacji leczenie odstawia się na stałe.

Pęcherzowe i złuszczające choroby skóry

Zgłaszano pęcherzowe, pęcherzykowe i złuszczające choroby skóry, w tym bardzo rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczną nekrolizę naskórka, niektóre zakończone zgonem. Leczenie przerywa się lub odstawia, jeśli są ciężkie, a zakażenie skóry się wykrywa i leczy.

Zaburzenia oka

Pacjentów z objawami lub oznakami sugerującymi zapalenie rogówki (ostre lub nasilające się zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból oka lub zaczerwienione oko) należy niezwłocznie skierować do okulisty. Jeśli potwierdzi się wrzodziejące zapalenie rogówki, leczenie przerywa się lub odstawia; jeśli rozpoznano zapalenie rogówki, dokładnie waży się korzyści i ryzyko kontynuowania leczenia. Ostrożność jest konieczna w razie zapalenia rogówki, wrzodziejącego zapalenia rogówki lub ciężkiej suchości oka w wywiadzie, a noszenie soczewek kontaktowych również jest czynnikiem ryzyka. Perforację lub owrzodzenie rogówki zgłaszano bardzo rzadko.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak odpowiednich danych. Badania na zwierzętach nie wykazały teratogenności ani nieprawidłowego porodu, ale wykazały zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów u szczurów i królików; ryzyko dla ludzi nie jest znane. U kobiet w ciąży leczenie należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać ciąży w trakcie leczenia i stosować odpowiednią antykoncepcję podczas terapii oraz przez co najmniej 2 tygodnie po jej zakończeniu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka ludzkiego, dlatego matkom odradza się karmienie piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności, ale nie można wykluczyć działania niepożądanego; ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Laktoza i sód

Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; erlotynib nie jest kojarzony z pogorszeniem sprawności umysłowej.

Tabletki Tarceva nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w blistrach z PVC zamkniętych folią aluminiową, po 30 tabletek w opakowaniu.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z leczeniem nadzorowanym przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Erlotynib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.