Erlotinib

Erlotinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR, auch als HER1 bezeichnet). EGFR findet sich auf der Oberfläche normaler Zellen und von Krebszellen. Aktivierende Mutationen in der EGFR-Kinasedomäne können die Proliferation und die antiapoptotische Signalübertragung dauerhaft eingeschaltet lassen, und Erlotinib ist gegen diese EGFR-mutationspositiven Tumoren besonders wirksam.

Wirkmechanismus

• EGFR-Hemmung: Erlotinib hemmt die intrazelluläre Phosphorylierung von EGFR potent. In nichtklinischen Modellen führt die Hemmung von EGFR-Phosphotyrosin zu Zellstillstand und/oder Zelltod.
• Mutiertes EGFR: Die Wirksamkeit bei EGFR-mutationspositiven Tumoren wird auf die feste Bindung an die ATP-Bindungsstelle der mutierten Kinasedomäne zurückgeführt. Die Blockade der nachgeschalteten Signalübertragung stoppt die Zellproliferation und induziert über den intrinsischen apoptotischen Signalweg den Zelltod. In Mausmodellen mit erzwungener Expression aktivierender EGFR-Mutationen wurde eine Tumorregression beobachtet.

Pharmakokinetik

• Resorption: Maximale Plasmaspiegel werden etwa 4 Stunden nach einer oralen Dosis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 59 %, und Nahrung erhöht die Exposition (auf nahezu 100 %), weshalb die Tabletten mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Löslichkeit nimmt bei einem pH-Wert über 5 ab.
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 232 l; Erlotinib verteilt sich in das Tumorgewebe. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95 %, und zwar an Albumin und an alpha-1-saures Glykoprotein.
• Metabolismus: hepatisch, hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP1A2. Ein extrahepatischer Metabolismus durch CYP3A4 im Darm, CYP1A1 in der Lunge und CYP1B1 im Tumorgewebe kann ebenfalls beitragen. Die Hauptmetaboliten, OSI-420 und OSI-413 (durch O-Demethylierung gebildet), sind in nichtklinischen Modellen etwa so potent wie Erlotinib und liegen in einer Konzentration von unter 10 % des Erlotinib-Spiegels vor.
• Elimination: Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich in Form von Metaboliten mit den Fäzes (mehr als 90 %); die renale Elimination macht etwa 9 % einer oralen Dosis aus, und weniger als 2 % werden als unveränderte Substanz ausgeschieden. In einer Populationsanalyse an 591 Patienten betrug die mittlere scheinbare Clearance 4,47 l/Std. und die mediane Halbwertszeit 36,2 Stunden.
• Raucher: Zigarettenrauchen verringert die Erlotinib-Exposition um 50–60 %.
• Besondere Patientengruppen: Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh 7–9) war die Exposition ähnlich wie bei ausreichender Leberfunktion; bei leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung scheint keine Dosisanpassung erforderlich zu sein.

• NSCLC, Erstlinie: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit aktivierenden EGFR-Mutationen.
• NSCLC, Switch-Erhaltungstherapie: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen und stabiler Erkrankung nach einer Erstlinien-Chemotherapie.
• NSCLC nach Chemotherapie: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC nach Versagen von mindestens einem vorangegangenen Chemotherapieregime. Bei Patienten mit Tumoren ohne aktivierende EGFR-Mutationen ist Erlotinib indiziert, wenn andere Behandlungsoptionen nicht als geeignet erachtet werden.
• Pankreaskarzinom: in Kombination mit Gemcitabin bei metastasiertem Pankreaskarzinom. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung konnte kein Überlebensvorteil gezeigt werden.
• Hinweise zur Verordnung: Faktoren, die mit einem verlängerten Überleben einhergehen, sollten berücksichtigt werden. Bei NSCLC-Patienten mit EGFR-IHC-negativen Tumoren wurde weder ein Überlebensvorteil noch ein anderer klinisch relevanter Effekt gezeigt.
• EGFR-Mutationstestung: Beim NSCLC wird sie entsprechend den zugelassenen Anwendungsgebieten durchgeführt (siehe Besondere Hinweise).

• Überempfindlichkeit gegen Erlotinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten stammen von mehr als 1.500 Patienten, die mit mindestens einer Dosis von 150 mg Erlotinib allein behandelt wurden, und von mehr als 300 Patienten, die 100 oder 150 mg zusammen mit Gemcitabin erhielten. Hautausschlag und Diarrhö sind die häufigsten Reaktionen in den Lungenkrebsstudien, meist vom Grad 1 oder 2 und ohne Eingreifen beherrschbar; in der Pankreaskarzinomstudie waren Fatigue, Hautausschlag und Diarrhö am häufigsten. In der Erstlinienstudie beim EGFR-mutationspositiven NSCLC trat Hautausschlag bei 80 % der Patienten auf (Grad 3 bei 9 %) und Diarrhö bei 57 % (Grad 3 bei 4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8–10 Tage bei Hautausschlag und 12–15 Tage bei Diarrhö.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion; Anorexie, Gewichtsabnahme; Depression; Neuropathie, Kopfschmerzen; Keratoconjunctivitis sicca; Dyspnoe, Husten; Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz; auffällige Leberfunktionstests; Hautausschlag, Pruritus; Fatigue, Fieber, Schüttelfrost.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Keratitis, Konjunktivitis; Epistaxis; gastrointestinale Blutung; Alopezie, trockene Haut, Paronychie, Follikulitis, Akne bzw. akneiforme Dermatitis, Hautfissuren; Niereninsuffizienz.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Wimpernveränderungen; interstitielle Lungenerkrankung; gastrointestinale Perforation; Hirsutismus, Veränderungen der Augenbrauen, brüchige und lockere Nägel, leichte Hautreaktionen wie Hyperpigmentierung; Nephritis, Proteinurie.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Pneumatosis intestinalis; Leberversagen, Hepatitis; palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.

Sehr selten (<1/10.000): Hornhautperforation, Hornhautulzeration, Uveitis; Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Nicht bekannt: akute Hepatitis.

Der Hautausschlag ist meist ein leichter oder mäßiger erythematöser, papulopustulöser Ausschlag, der in sonnenexponierten Bereichen auftreten oder sich verschlimmern kann; Schutzkleidung oder Sonnenschutzmittel können ratsam sein. Interstitielle Lungenerkrankung, Leberversagen, gastrointestinale Blutungen oder Perforationen sowie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse schlossen auch Fälle mit tödlichem Ausgang ein.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol; Proteasehemmer; Erythromycin; Clarithromycin): Ketoconazol erhöhte die Erlotinib-Exposition um 86 % (AUC) und 69 % (Cmax). Mit Vorsicht anwenden und die Erlotinib-Dosis bei Bedarf reduzieren, insbesondere wenn Toxizität auftritt.
• Potente CYP3A4-Induktoren: Rifampicin senkte die mediane AUC von Erlotinib um 69 %. Die Kombination ist zu vermeiden. Ist ein potenter Induktor wie Rifampicin erforderlich, sieht die Fachinformation vor, eine Erhöhung auf 300 mg mit engmaschiger Sicherheitsüberwachung (einschließlich Nieren- und Leberfunktion sowie Serumelektrolyten) in Betracht zu ziehen und, bei guter Verträglichkeit über mehr als 2 Wochen, eine weitere Erhöhung auf 450 mg. Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate und Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Exposition ebenfalls verringern; es sollten Alternativen ohne potente induzierende Wirkung in Betracht gezogen werden.
• CYP1A2-Inhibitoren: Ciprofloxacin erhöhte die Erlotinib-AUC um 39 %. Bei Ciprofloxacin oder potenten CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin ist Vorsicht geboten, und bei Auftreten von Reaktionen ist die Dosis zu reduzieren.
• Rauchen: senkt die Exposition (AUC um den Faktor 2,8, Cmax um den Faktor 1,5 niedriger als bei Nichtrauchern). Eine Dosis von 300 mg brachte bei aktiven Rauchern keinen zusätzlichen Nutzen, daher werden Raucher ermutigt, das Rauchen einzustellen.
• Säurehemmende Arzneimittel: Omeprazol verringerte die Erlotinib-AUC um 46 % und die Cmax um 61 %; Ranitidin 300 mg verringerte sie um 33 % und 54 %. Protonenpumpenhemmer sind zu vermeiden. Falls Antazida benötigt werden, sind sie mindestens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach Erlotinib einzunehmen. Wird Ranitidin angewendet, ist Erlotinib mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach diesem einzunehmen. Eine Erhöhung der Erlotinib-Dosis gleicht dies nicht aus.
• Cumarin-Antikoagulanzien (Warfarin): Es wurden erhöhte INR-Werte und Blutungsereignisse, teils mit tödlichem Ausgang, berichtet; Prothrombinzeit oder INR sollten regelmäßig kontrolliert werden.
• Statine: Die Kombination kann das Risiko einer Statin-induzierten Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse (selten beobachtet), erhöhen.
• P-Glykoprotein-Inhibitoren (zum Beispiel Ciclosporin, Verapamil): können die Verteilung oder Elimination von Erlotinib verändern; Vorsicht ist geboten.
• UGT1A1-Substrate: Erlotinib hemmt die UGT1A1-vermittelte Glucuronidierung in vitro stark, sodass Substrate, die ausschließlich über diesen Weg eliminiert werden, Wechselwirkungen zeigen können. Patienten mit niedriger UGT1A1-Expression oder Morbus Meulengracht können erhöhte Bilirubinwerte haben. Erlotinib ist außerdem in vitro ein potenter Inhibitor von CYP1A1 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C8; es veränderte die Clearance von Midazolam, Erythromycin oder Paclitaxel nicht.
• Andere Arzneimittel gegen Krebs: Gemcitabin und Erlotinib veränderten gegenseitig nicht ihre Pharmakokinetik; Erlotinib erhöhte die Platinspiegel bei Gabe von Carboplatin und Paclitaxel um etwa 11 % (klinisch nicht relevant); Capecitabin kann die Erlotinib-Konzentrationen erhöhen; von Proteasom-Inhibitoren wie Bortezomib ist zu erwarten, dass sie die Wirkung von EGFR-Inhibitoren beeinflussen.
• Nahrung: auf nüchternen Magen einnehmen (mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach dem Essen). Grapefruit hemmt CYP3A4 und Johanniskraut induziert es, daher ist bei beiden Vorsicht geboten.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt überwacht werden. Beim NSCLC wird die EGFR-Mutationstestung entsprechend den zugelassenen Anwendungsgebieten durchgeführt. Die Tabletten werden einmal täglich mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach dem Essen eingenommen.

Empfohlene Dosis

• NSCLC: 150 mg einmal täglich.
• Pankreaskarzinom: 100 mg einmal täglich in Kombination mit Gemcitabin (zur Dosis beim Pankreaskarzinom siehe die Fachinformation von Gemcitabin). Hat sich innerhalb der ersten 4–8 Wochen kein Hautausschlag entwickelt, sollte die Fortsetzung der Behandlung neu bewertet werden.
• Stärken: Tabletten zu 25 mg, 100 mg und 150 mg.

Dosisanpassungen

• Wenn eine Reduktion erforderlich ist, wird die Dosis in Schritten von 50 mg gesenkt. Schritte von 25 mg wurden nicht untersucht.
• Gleichzeitig angewendete CYP3A4-Substrate und -Modulatoren können eine Dosisanpassung erfordern (siehe Wechselwirkungen).
• Raucher: Rauchen senkt die Exposition um 50–60 %. Die maximal verträgliche Dosis bei NSCLC-Patienten, die rauchten, betrug 300 mg, zeigte jedoch in der Zweitlinienbehandlung keine bessere Wirksamkeit als 150 mg, bei einem numerischen Anstieg von Hautausschlag, interstitieller Lungenerkrankung und Diarrhö. Aktuellen Rauchern sollte geraten werden, das Rauchen einzustellen.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: Die Exposition war bei mäßiger Funktionsstörung (Child-Pugh 7–9) ähnlich, jedoch ist Vorsicht geboten; bei schweren Reaktionen sollte eine Dosisreduktion oder Unterbrechung erwogen werden. Bei schwerer Leberfunktionsstörung (AST und ALT über dem 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs) nicht untersucht; die Anwendung wird nicht empfohlen.
• Nierenfunktionsstörung: nicht untersucht, wenn das Serumkreatinin das 1,5-Fache der Obergrenze des Normbereichs übersteigt. Bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung scheint keine Anpassung erforderlich zu sein; bei schwerer Funktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen, und die Anwendung wird nicht empfohlen.

EGFR-Mutationsstatus

Wenn Tarceva für die Erstlinien- oder Erhaltungstherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC in Betracht gezogen wird, muss der EGFR-Mutationsstatus des Patienten bestimmt werden. Die Fachinformation verlangt einen validierten, robusten, zuverlässigen und sensitiven Test mit einem vorab festgelegten Positivitätsschwellenwert, der entweder Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe oder zirkulierende freie DNA (cfDNA) aus einer Blutprobe (Plasma) verwendet und entsprechend der lokalen medizinischen Praxis durchgeführt wird. Fällt ein plasmabasierter Test auf aktivierende Mutationen negativ aus, sollte nach Möglichkeit ein Gewebetest durchgeführt werden, da Plasmatests falsch-negative Ergebnisse liefern können.

Rauchen

Aktuellen Rauchern sollte geraten werden, das Rauchen einzustellen, da ihre Erlotinib-Plasmakonzentrationen niedriger sind und der Unterschied wahrscheinlich klinisch signifikant ist.

Interstitielle Lungenerkrankung

Ereignisse, die einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) ähneln, einschließlich Todesfällen, wurden bei Patienten mit NSCLC, Pankreaskarzinom oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren gelegentlich berichtet: 0,9 % unter Erlotinib gegenüber 0,4 % in den Kontrollarmen in einer Metaanalyse von NSCLC-Studien, 2,5 % gegenüber 0,4 % in der Pankreaskarzinomstudie mit Gemcitabin und etwa 5 % (Mortalität 1,5 %) in Studien in Japan. Bei jedem Patienten mit akutem Auftreten neuer oder fortschreitender ungeklärter pulmonaler Symptome wie Dyspnoe, Husten und Fieber wird die Behandlung bis zur Abklärung unterbrochen und bei Diagnose einer ILD abgebrochen.

Diarrhö, Dehydratation, Elektrolytstörungen und Nierenversagen

Diarrhö (sehr selten tödlich) tritt bei etwa 50 % der Patienten auf; mäßige oder schwere Diarrhö sollte behandelt werden, zum Beispiel mit Loperamid, und eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Bei schwerer oder anhaltender Diarrhö, Übelkeit, Anorexie oder Erbrechen mit Dehydratation wird die Behandlung unterbrochen und die Dehydratation behandelt, in schwereren Fällen mit intravenöser Rehydratation. Hypokaliämie und Nierenversagen (einschließlich Todesfällen) wurden selten berichtet, daher sollten die Nierenfunktion und die Serumelektrolyte einschließlich Kalium bei Patienten mit Dehydratationsrisiko überwacht werden.

Hepatotoxizität

Es wurden schwere arzneimittelinduzierte Leberschädigungen, einschließlich Hepatitis, akuter Hepatitis und Leberversagen (mit Todesfällen), berichtet. Vorbestehende Lebererkrankungen und gleichzeitig angewendete hepatotoxische Arzneimittel sind Risikofaktoren. Die Leberfunktion wird regelmäßig geprüft, häufiger bei Leberfunktionsstörung oder Gallenwegsobstruktion, und Symptome, die auf eine Leberschädigung hindeuten, werden umgehend abgeklärt. Die Dosierung wird unterbrochen, wenn die Veränderungen der Leberfunktion schwer sind, und die Anwendung wird bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Gastrointestinale Perforation

Eine gastrointestinale Perforation ist gelegentlich, aber mitunter tödlich. Das Risiko ist höher bei Angiogenesehemmern, Kortikosteroiden, NSAR oder einer Chemotherapie auf Taxan-Basis sowie bei peptischen Ulzerationen oder Divertikelkrankheit in der Vorgeschichte. Bei Auftreten einer Perforation wird die Behandlung dauerhaft abgebrochen.

Bullöse und exfoliative Hauterkrankungen

Es wurden bullöse, blasenbildende und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter sehr seltene Fälle, die auf ein Stevens-Johnson-Syndrom oder eine toxische epidermale Nekrolyse hindeuten, einige mit tödlichem Ausgang. Die Behandlung wird bei schwerem Verlauf unterbrochen oder abgebrochen, und eine Hautinfektion wird abgeklärt und behandelt.

Augenerkrankungen

Patienten mit Anzeichen oder Symptomen, die auf eine Keratitis hindeuten (akute oder sich verschlimmernde Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen oder gerötetes Auge), sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden. Wird eine ulzerative Keratitis bestätigt, wird die Behandlung unterbrochen oder abgebrochen; wird eine Keratitis diagnostiziert, werden Nutzen und Risiken einer Fortsetzung sorgfältig abgewogen. Vorsicht ist geboten bei Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerem trockenem Auge in der Vorgeschichte, und auch das Tragen von Kontaktlinsen ist ein Risikofaktor. Hornhautperforation oder -ulzeration wurde sehr selten berichtet.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien zeigten keine Teratogenität und keine abnormale Geburt, wohl aber eine erhöhte embryo-fetale Letalität bei Ratten und Kaninchen; das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bei schwangeren Frauen sollte die Behandlung nur fortgesetzt werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt.
• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden und während der Therapie sowie noch mindestens 2 Wochen nach deren Abschluss eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib in die Muttermilch übergeht, daher wird Müttern vom Stillen während der Behandlung und noch mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis abgeraten.
• Fertilität: Tierstudien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität, ein nachteiliger Effekt kann jedoch nicht ausgeschlossen werden; das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt; Erlotinib ist nicht mit einer Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit verbunden.

Tarceva-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in PVC-Blisterpackungen geliefert, die mit Aluminiumfolie versiegelt sind, 30 Tabletten pro Packung.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), wobei die Behandlung von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt überwacht wird. Erlotinib wird zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.