Erlotinib

Erlotinib is een remmer van de tyrosinekinase van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR, ook bekend als HER1). EGFR is aanwezig op het oppervlak van normale cellen en kankercellen. Activerende mutaties in het kinasedomein van EGFR kunnen proliferatie en anti-apoptotische signalering ingeschakeld houden, en erlotinib is bijzonder werkzaam tegen deze EGFR-mutatiepositieve tumoren.

Werkingsmechanisme

• EGFR-remming: erlotinib remt de intracellulaire fosforylering van EGFR krachtig. In niet-klinische modellen leidt remming van EGFR-fosfotyrosine tot celstilstand en/of celdood.
• Gemuteerd EGFR: de werkzaamheid bij EGFR-mutatiepositieve tumoren wordt toegeschreven aan stevige binding aan de ATP-bindingsplaats van het gemuteerde kinasedomein. Blokkade van de verdere signaaltransductie stopt de celproliferatie en induceert celdood via de intrinsieke apoptotische route. In muismodellen met geforceerde expressie van activerende EGFR-mutaties werd tumorregressie waargenomen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: maximale plasmaconcentraties worden ongeveer 4 uur na een orale dosis bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 59% en voedsel verhoogt de blootstelling (tot bijna 100%), daarom worden de tabletten ten minste één uur vóór of twee uur na een maaltijd ingenomen. De oplosbaarheid daalt bij een pH boven 5.
• Distributie: schijnbaar verdelingsvolume 232 l; erlotinib verdeelt zich in tumorweefsel. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 95%, aan albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne.
• Metabolisme: hepatisch, voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP1A2. Extrahepatisch metabolisme door CYP3A4 in de darm, CYP1A1 in de long en CYP1B1 in tumorweefsel kan ook bijdragen. De belangrijkste metabolieten, OSI-420 en OSI-413 (gevormd door O-demethylering), zijn in niet-klinische modellen ongeveer even krachtig als erlotinib en zijn aanwezig in minder dan 10% van de erlotinibspiegel.
• Eliminatie: wordt voornamelijk uitgescheiden als metabolieten in de feces (meer dan 90%); renale eliminatie is goed voor ongeveer 9% van een orale dosis en minder dan 2% wordt als onveranderd geneesmiddel uitgescheiden. In een populatieanalyse bij 591 patiënten was de gemiddelde schijnbare klaring 4,47 l/uur en de mediane halfwaardetijd 36,2 uur.
• Rokers: sigaretten roken verlaagt de blootstelling aan erlotinib met 50–60%.
• Speciale populaties: de blootstelling was bij matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh 7–9) vergelijkbaar met die bij een adequate leverfunctie; bij lichte of matige nierfunctiestoornis lijkt geen dosisaanpassing nodig.

• NSCLC, eerste lijn: lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met activerende EGFR-mutaties.
• NSCLC, switch-onderhoudsbehandeling: lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC met activerende EGFR-mutaties en stabiele ziekte na eerstelijnschemotherapie.
• NSCLC na chemotherapie: lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC na falen van ten minste één eerder chemotherapieregime. Bij patiënten met tumoren zonder activerende EGFR-mutaties is het geïndiceerd wanneer andere behandelopties niet geschikt worden geacht.
• Alvleesklierkanker: in combinatie met gemcitabine bij gemetastaseerde alvleesklierkanker. Bij patiënten met lokaal gevorderde ziekte kon geen overlevingsvoordeel worden aangetoond.
• Voorschrijfopmerkingen: factoren die samenhangen met een langere overleving moeten in aanmerking worden genomen. Bij NSCLC-patiënten met EGFR-IHC-negatieve tumoren is geen overlevingsvoordeel of ander klinisch relevant effect aangetoond.
• EGFR-mutatietest: voor NSCLC wordt deze uitgevoerd in overeenstemming met de goedgekeurde indicaties (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

• Overgevoeligheid voor erlotinib of voor één van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van meer dan 1.500 patiënten die met ten minste één dosis van 150 mg erlotinib als monotherapie werden behandeld en meer dan 300 patiënten die 100 of 150 mg samen met gemcitabine kregen. Huiduitslag en diarree zijn de meest voorkomende reacties in de onderzoeken bij longkanker, meestal graad 1 of 2 en zonder ingrijpen te behandelen; in het onderzoek bij alvleesklierkanker waren vermoeidheid, huiduitslag en diarree het meest voorkomend. In het eerstelijnsonderzoek bij EGFR-mutatiepositieve NSCLC trad huiduitslag op bij 80% van de patiënten (graad 3 bij 9%) en diarree bij 57% (graad 3 bij 4%). De mediane tijd tot het optreden was 8–10 dagen voor huiduitslag en 12–15 dagen voor diarree.

Zeer vaak (≥1/10): infectie; anorexie, gewichtsafname; depressie; neuropathie, hoofdpijn; keratoconjunctivitis sicca; dyspneu, hoesten; diarree, misselijkheid, braken, stomatitis, buikpijn, dyspepsie, flatulentie; afwijkende leverfunctietests; huiduitslag, pruritus; vermoeidheid, pyrexie, rillingen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): keratitis, conjunctivitis; epistaxis; gastro-intestinale bloeding; alopecia, droge huid, paronychia, folliculitis, acne of acneïforme dermatitis, huidscheuren; nierinsufficiëntie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): veranderingen van de wimpers; interstitiële longziekte; gastro-intestinale perforatie; hirsutisme, veranderingen van de wenkbrauwen, broze en loszittende nagels, milde huidreacties zoals hyperpigmentatie; nefritis, proteïnurie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pneumatosis intestinalis; leverfalen, hepatitis; palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom.

Zeer zelden (<1/10.000): corneaperforatie, corneazweer, uveïtis; Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse.

Niet bekend: acute hepatitis.

Huiduitslag is meestal een milde of matige erythemateuze, papulopustuleuze uitslag die kan verschijnen of verergeren op aan de zon blootgestelde plaatsen; beschermende kleding of zonnebrandcrème kan raadzaam zijn. Onder de gevallen van interstitiële longziekte, leverfalen, gastro-intestinale bloeding of perforatie en Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse waren ook fatale gevallen.

• Sterke CYP3A4-remmers (azool-antischimmelmiddelen zoals ketoconazol, itraconazol en voriconazol; proteaseremmers; erytromycine; claritromycine): ketoconazol verhoogde de blootstelling aan erlotinib met 86% (AUC) en 69% (Cmax). Met voorzichtigheid gebruiken en de erlotinibdosis zo nodig verlagen, met name als toxiciteit optreedt.
• Krachtige CYP3A4-inductoren: rifampicine verlaagde de mediane AUC van erlotinib met 69%. De combinatie vermijden. Als een krachtige inductor zoals rifampicine nodig is, geeft de SmPC aan dat een verhoging tot 300 mg overwogen moet worden met nauwlettende veiligheidsbewaking (inclusief nier- en leverfunctie en serumelektrolyten) en, indien goed verdragen gedurende meer dan 2 weken, een verdere verhoging tot 450 mg. Fenytoïne, carbamazepine, barbituraten en sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de blootstelling ook verminderen; alternatieven zonder krachtige inducerende werking moeten worden overwogen.
• CYP1A2-remmers: ciprofloxacine verhoogde de AUC van erlotinib met 39%. Wees voorzichtig met ciprofloxacine of krachtige CYP1A2-remmers zoals fluvoxamine en verlaag de dosis als er reacties optreden.
• Roken: verlaagt de blootstelling (AUC 2,8 maal en Cmax 1,5 maal lager dan bij niet-rokers). Een dosis van 300 mg gaf geen extra voordeel bij actieve rokers, daarom worden rokers aangemoedigd te stoppen.
• Zuurverlagende geneesmiddelen: omeprazol verlaagde de AUC van erlotinib met 46% en de Cmax met 61%; ranitidine 300 mg verlaagde deze met 33% en 54%. Protonpompremmers vermijden. Als antacida nodig zijn, neem ze dan ten minste 4 uur vóór of 2 uur na erlotinib in. Als ranitidine wordt gebruikt, neem erlotinib dan ten minste 2 uur vóór of 10 uur na ranitidine in. Verhoging van de erlotinibdosis compenseert dit niet.
• Coumarine-anticoagulantia (warfarine): verhoogde INR en bloedingen, sommige fataal, zijn gemeld; de protrombinetijd of INR moet regelmatig worden gecontroleerd.
• Statines: de combinatie kan het risico op statine-geïnduceerde myopathie, waaronder rabdomyolyse (zelden waargenomen), verhogen.
• P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld ciclosporine, verapamil): kunnen de distributie of eliminatie van erlotinib veranderen; wees voorzichtig.
• UGT1A1-substraten: erlotinib remt in vitro de door UGT1A1 gemedieerde glucuronidering sterk, dus substraten die uitsluitend via deze route worden geklaard, kunnen een interactie hebben. Patiënten met lage UGT1A1-expressie of de ziekte van Gilbert kunnen een verhoogd bilirubine hebben. Erlotinib is ook een krachtige remmer van CYP1A1 en een matige remmer van CYP3A4 en CYP2C8 in vitro; het veranderde de klaring van midazolam, erytromycine of paclitaxel niet.
• Andere middelen tegen kanker: gemcitabine en erlotinib veranderden elkaars farmacokinetiek niet; erlotinib verhoogde de platinaspiegels met ongeveer 11% bij carboplatine en paclitaxel (niet klinisch relevant); capecitabine kan de erlotinibconcentraties verhogen; van proteasoomremmers zoals bortezomib kan worden verwacht dat zij het effect van EGFR-remmers beïnvloeden.
• Voedsel: op een lege maag innemen (ten minste één uur vóór of twee uur na voedsel). Grapefruit remt CYP3A4 en sint-janskruid induceert het, dus beide vragen om voorzichtigheid.

De behandeling moet worden begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. Bij NSCLC wordt de EGFR-mutatietest uitgevoerd in overeenstemming met de goedgekeurde indicaties. De tabletten worden eenmaal daags ten minste één uur vóór of twee uur na voedsel ingenomen.

Aanbevolen dosis

• NSCLC: 150 mg eenmaal daags.
• Alvleesklierkanker: 100 mg eenmaal daags, in combinatie met gemcitabine (zie de SmPC van gemcitabine voor de dosis bij alvleesklierkanker). Als er binnen de eerste 4–8 weken geen huiduitslag is opgetreden, moet voortzetting van de behandeling opnieuw worden beoordeeld.
• Sterktes: tabletten van 25 mg, 100 mg en 150 mg.

Dosisaanpassingen

• Wanneer een verlaging nodig is, wordt de dosis in stappen van 50 mg verlaagd. Stappen van 25 mg zijn niet onderzocht.
• Gelijktijdig gebruikte CYP3A4-substraten en -modulatoren kunnen een dosisaanpassing vereisen (zie Geneesmiddelinteracties).
• Rokers: roken verlaagt de blootstelling met 50–60%. De maximaal verdraagbare dosis bij NSCLC-patiënten die rookten was 300 mg, maar deze toonde geen betere werkzaamheid dan 150 mg bij tweedelijnsbehandeling, met een numerieke toename van huiduitslag, interstitiële longziekte en diarree. Huidige rokers moet worden geadviseerd te stoppen met roken.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: de blootstelling was vergelijkbaar bij matige stoornis (Child-Pugh 7–9), maar voorzichtigheid is geboden; overweeg dosisverlaging of onderbreking als ernstige reacties optreden. Niet onderzocht bij ernstige leverdisfunctie (ASAT en ALAT boven 5 maal de bovengrens van normaal) en gebruik wordt niet aanbevolen.
• Nierfunctiestoornis: niet onderzocht wanneer het serumcreatinine hoger is dan 1,5 maal de bovengrens van normaal. Bij lichte of matige stoornis lijkt geen aanpassing nodig; gebruik wordt niet aanbevolen bij ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld en gebruik wordt niet aanbevolen.

EGFR-mutatiestatus

Wanneer Tarceva wordt overwogen voor eerstelijns- of onderhoudsbehandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, moet de EGFR-mutatiestatus van de patiënt worden vastgesteld. De SmPC eist een gevalideerde, robuuste, betrouwbare en gevoelige test met een vooraf gespecificeerde positiviteitsdrempel, waarbij ofwel tumor-DNA uit een weefselmonster ofwel circulerend vrij DNA (cfDNA) uit een bloedmonster (plasma) wordt gebruikt, uitgevoerd volgens de lokale medische praktijk. Als een op plasma gebaseerde test negatief is voor activerende mutaties, moet waar mogelijk een weefseltest worden uitgevoerd, omdat plasmatests fout-negatieve resultaten kunnen geven.

Roken

Huidige rokers moet worden geadviseerd te stoppen met roken, omdat hun plasmaconcentraties erlotinib lager zijn en het verschil waarschijnlijk klinisch significant is.

Interstitiële longziekte

Gebeurtenissen die lijken op interstitiële longziekte (ILD), waaronder fatale gevallen, zijn soms gemeld bij patiënten met NSCLC, alvleesklierkanker of andere gevorderde solide tumoren: 0,9% met erlotinib versus 0,4% in de controlearmen in een meta-analyse van NSCLC-onderzoeken, 2,5% versus 0,4% in het onderzoek bij alvleesklierkanker met gemcitabine en ongeveer 5% (mortaliteit 1,5%) in onderzoeken in Japan. De behandeling wordt onderbroken in afwachting van evaluatie bij iedereen met acuut ontstane nieuwe of progressieve onverklaarde pulmonale symptomen zoals dyspneu, hoesten en koorts, en gestaakt als ILD wordt vastgesteld.

Diarree, uitdroging, elektrolytenstoornis en nierfalen

Diarree (zeer zelden fataal) komt voor bij ongeveer 50% van de patiënten; matige of ernstige diarree moet worden behandeld, bijvoorbeeld met loperamide, en dosisverlaging kan nodig zijn. Bij ernstige of aanhoudende diarree, misselijkheid, anorexie of braken met uitdroging wordt de behandeling onderbroken en wordt de uitdroging behandeld, in ernstiger gevallen met intraveneuze rehydratie. Hypokaliëmie en nierfalen (waaronder fatale gevallen) zijn zelden gemeld, dus de nierfunctie en de serumelektrolyten, waaronder kalium, moeten worden gecontroleerd bij patiënten met een risico op uitdroging.

Hepatotoxiciteit

Ernstige geneesmiddelgeïnduceerde leverschade, waaronder hepatitis, acute hepatitis en leverfalen (met fatale gevallen), is gemeld. Reeds bestaande leverziekte en gelijktijdig gebruikte hepatotoxische geneesmiddelen zijn risicofactoren. De leverfunctie wordt periodiek getest, vaker bij leverfunctiestoornis of galwegobstructie, en symptomen die wijzen op leverschade worden snel geëvalueerd. De dosering wordt onderbroken als de veranderingen in de leverfunctie ernstig zijn en gebruik wordt niet aanbevolen bij ernstige leverdisfunctie.

Gastro-intestinale perforatie

Gastro-intestinale perforatie komt soms voor maar is soms fataal. Het risico is hoger met anti-angiogene middelen, corticosteroïden, NSAID’s of chemotherapie op basis van taxanen en bij een voorgeschiedenis van peptische ulceratie of diverticulaire ziekte. De behandeling wordt definitief gestaakt als perforatie optreedt.

Bulleuze en exfoliatieve huidaandoeningen

Bulleuze, blaarvormende en exfoliatieve huidaandoeningen zijn gemeld, waaronder zeer zeldzame gevallen die wijzen op Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse, sommige fataal. De behandeling wordt onderbroken of gestaakt als deze ernstig zijn en er wordt getest op huidinfectie, die wordt behandeld.

Oogaandoeningen

Patiënten met tekenen of symptomen die wijzen op keratitis (acute of verergerende oogontsteking, tranenvloed, lichtgevoeligheid, wazig zien, oogpijn of rood oog) moeten snel worden verwezen naar een oogarts. Als ulceratieve keratitis wordt bevestigd, wordt de behandeling onderbroken of gestaakt; als keratitis wordt vastgesteld, worden de voordelen en risico’s van voortzetting zorgvuldig afgewogen. Voorzichtigheid is geboden bij een voorgeschiedenis van keratitis, ulceratieve keratitis of ernstige droge ogen, en het dragen van contactlenzen is ook een risicofactor. Corneaperforatie of -ulceratie is zeer zelden gemeld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn onvoldoende gegevens. Dierstudies toonden geen teratogeniciteit of abnormale partus, maar wel verhoogde embryo-foetale letaliteit bij ratten en konijnen; het risico voor mensen is onbekend. Bij zwangere vrouwen mag de behandeling alleen worden voortgezet als het voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten zwangerschap tijdens de behandeling vermijden en adequate anticonceptie gebruiken tijdens de therapie en gedurende ten minste 2 weken na afloop ervan.
• Borstvoeding: het is niet bekend of erlotinib in de moedermelk terechtkomt, dus moeders wordt afgeraden borstvoeding te geven tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 weken na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: dierstudies toonden geen verminderde vruchtbaarheid, maar een nadelig effect kan niet worden uitgesloten; het risico voor mensen is onbekend.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen ze niet gebruiken. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus is in wezen natriumvrij.

Effect op het rijden

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen; erlotinib wordt niet in verband gebracht met een verminderd mentaal vermogen.

Tarceva-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in PVC-blisters verzegeld met aluminiumfolie, 30 tabletten per verpakking.

4 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), met behandeling onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. Erlotinib wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.