Erlotinib

Erlotinib è un inibitore della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, noto anche come HER1). L’EGFR si trova sulla superficie delle cellule normali e delle cellule tumorali. Le mutazioni attivanti nel dominio chinasico dell’EGFR possono mantenere attivate la proliferazione e la segnalazione anti-apoptotica, ed erlotinib è particolarmente efficace contro questi tumori con mutazione dell’EGFR.

Meccanismo d’azione

• Inibizione dell’EGFR: erlotinib inibisce con elevata potenza la fosforilazione intracellulare dell’EGFR. Nei modelli non clinici, l’inibizione della fosfotirosina dell’EGFR determina stasi cellulare e/o morte cellulare.
• EGFR mutato: la sua efficacia nei tumori con mutazione dell’EGFR è attribuita al legame saldo con il sito di legame dell’ATP del dominio chinasico mutato. Il blocco della segnalazione a valle arresta la proliferazione cellulare e induce la morte cellulare attraverso la via apoptotica intrinseca. È stata osservata regressione tumorale in modelli murini con espressione forzata di mutazioni attivanti dell’EGFR.

Farmacocinetica

• Assorbimento: i picchi plasmatici si raggiungono circa 4 ore dopo una dose orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 59% e il cibo aumenta l’esposizione (fino a quasi il 100%), motivo per cui le compresse si assumono almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto. La solubilità diminuisce a pH superiore a 5.
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente di 232 l; erlotinib si distribuisce nel tessuto tumorale. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95%, con albumina e alfa-1 glicoproteina acida.
• Metabolismo: epatico, principalmente ad opera del CYP3A4 e, in misura minore, del CYP1A2. Può contribuire anche il metabolismo extraepatico ad opera del CYP3A4 nell’intestino, del CYP1A1 nel polmone e del CYP1B1 nel tessuto tumorale. I principali metaboliti, OSI-420 e OSI-413 (formati per O-demetilazione), hanno una potenza analoga a quella di erlotinib nei modelli non clinici e sono presenti a livelli inferiori al 10% di quelli di erlotinib.
• Eliminazione: viene escreto principalmente sotto forma di metaboliti nelle feci (oltre il 90%); l’eliminazione renale rappresenta circa il 9% di una dose orale e meno del 2% viene escreto come farmaco immodificato. In un’analisi di popolazione su 591 pazienti la clearance apparente media è stata di 4,47 l/h e l’emivita mediana di 36,2 ore.
• Fumatori: il fumo di sigaretta riduce l’esposizione a erlotinib del 50–60%.
• Popolazioni speciali: l’esposizione è risultata simile nell’insufficienza epatica moderata (Child-Pugh 7–9) a quella osservata con una funzione epatica adeguata; nell’insufficienza renale lieve o moderata non sembra necessario alcun aggiustamento della dose.

• NSCLC, prima linea: carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR.
• NSCLC, terapia di mantenimento con cambio di farmaco: NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR e malattia stabile dopo chemioterapia di prima linea.
• NSCLC dopo chemioterapia: NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico. Nei pazienti con tumori privi di mutazioni attivanti dell’EGFR è indicato quando altre opzioni terapeutiche non sono considerate idonee.
• Carcinoma del pancreas: in associazione a gemcitabina per il carcinoma del pancreas metastatico. Non è stato possibile dimostrare alcun vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti con malattia localmente avanzata.
• Note per la prescrizione: occorre tenere conto dei fattori associati a una sopravvivenza prolungata. Non è stato dimostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza né altro effetto clinicamente rilevante nei pazienti con NSCLC e tumori EGFR-IHC negativi.
• Test della mutazione dell’EGFR: per l’NSCLC viene eseguito in conformità alle indicazioni approvate (vedere Avvertenze speciali).

• Ipersensibilità a erlotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da oltre 1.500 pazienti trattati con almeno una dose da 150 mg di erlotinib in monoterapia e da oltre 300 pazienti che hanno ricevuto 100 o 150 mg in associazione a gemcitabina. Rash e diarrea sono le reazioni più frequenti negli studi sul tumore del polmone, per lo più di grado 1 o 2 e gestibili senza intervento; nello studio sul carcinoma del pancreas le più comuni sono state affaticamento, rash e diarrea. Nello studio di prima linea nell’NSCLC con mutazione dell’EGFR, il rash si è verificato nell’80% dei pazienti (grado 3 nel 9%) e la diarrea nel 57% (grado 3 nel 4%). Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 8–10 giorni per il rash e di 12–15 giorni per la diarrea.

Molto comuni (≥1/10): infezione; anoressia, peso diminuito; depressione; neuropatia, cefalea; cheratocongiuntivite secca; dispnea, tosse; diarrea, nausea, vomito, stomatite, dolore addominale, dispepsia, flatulenza; anomalie dei test di funzionalità epatica; rash, prurito; affaticamento, piressia, brividi.

Comuni (≥1/100, <1/10): cheratite, congiuntivite; epistassi; emorragia gastrointestinale; alopecia, cute secca, paronichia, follicolite, acne o dermatite acneiforme, ragadi cutanee; insufficienza renale.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): alterazioni delle ciglia; malattia polmonare interstiziale; perforazione gastrointestinale; irsutismo, alterazioni delle sopracciglia, unghie fragili e allentate, reazioni cutanee lievi come iperpigmentazione; nefrite, proteinuria.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): pneumatosi intestinale; insufficienza epatica, epatite; sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare.

Molto rari (<1/10.000): perforazione corneale, ulcerazione corneale, uveite; sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Non nota: epatite acuta.

Il rash è per lo più un’eruzione eritematosa e papulo-pustolosa lieve o moderata che può comparire o peggiorare nelle aree esposte al sole; possono essere consigliabili indumenti protettivi o creme solari. Sono stati riportati casi fatali di malattia polmonare interstiziale, insufficienza epatica, emorragia o perforazione gastrointestinale e sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica.

• Inibitori potenti del CYP3A4 (antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo; inibitori della proteasi; eritromicina; claritromicina): il ketoconazolo ha aumentato l’esposizione a erlotinib dell’86% (AUC) e del 69% (Cmax). Usare con cautela e ridurre la dose di erlotinib se necessario, in particolare in caso di tossicità.
• Induttori potenti del CYP3A4: la rifampicina ha ridotto l’AUC mediana di erlotinib del 69%. Evitare l’associazione. Se è necessario un induttore potente come la rifampicina, l’RCP indica di considerare un aumento a 300 mg con un attento monitoraggio della sicurezza (compresa la funzionalità renale ed epatica e gli elettroliti sierici) e, se ben tollerato per più di 2 settimane, un ulteriore aumento a 450 mg. Anche fenitoina, carbamazepina, barbiturici ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre l’esposizione; occorre considerare alternative prive di attività induttrice potente.
• Inibitori del CYP1A2: la ciprofloxacina ha aumentato l’AUC di erlotinib del 39%. Usare cautela con ciprofloxacina o con inibitori potenti del CYP1A2 come fluvoxamina, e ridurre la dose in caso di reazioni.
• Fumo: riduce l’esposizione (AUC inferiore di 2,8 volte e Cmax inferiore di 1,5 volte rispetto ai non fumatori). Una dose di 300 mg non ha dato alcun beneficio aggiuntivo nei fumatori attivi, per cui i fumatori sono incoraggiati a smettere.
• Medicinali che riducono l’acidità: omeprazolo ha ridotto l’AUC di erlotinib del 46% e la Cmax del 61%; ranitidina 300 mg le ha ridotte del 33% e del 54%. Evitare gli inibitori di pompa protonica. Se sono necessari antiacidi, assumerli almeno 4 ore prima o 2 ore dopo erlotinib. Se si usa ranitidina, assumere erlotinib almeno 2 ore prima o 10 ore dopo di essa. Aumentare la dose di erlotinib non compensa tale effetto.
• Anticoagulanti cumarinici (warfarin): sono stati segnalati aumento dell’INR ed eventi emorragici, alcuni fatali; il tempo di protrombina o l’INR devono essere monitorati regolarmente.
• Statine: l’associazione può aumentare il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa la rabdomiolisi (osservata raramente).
• Inibitori della glicoproteina P (ad esempio ciclosporina, verapamil): possono modificare la distribuzione o l’eliminazione di erlotinib; usare cautela.
• Substrati dell’UGT1A1: erlotinib inibisce fortemente la glucuronidazione mediata dall’UGT1A1 in vitro, per cui i substrati eliminati esclusivamente attraverso questa via possono interagire. I pazienti con bassa espressione di UGT1A1 o con malattia di Gilbert possono presentare bilirubina elevata. Erlotinib è inoltre un potente inibitore del CYP1A1 e un inibitore moderato del CYP3A4 e del CYP2C8 in vitro; non ha modificato la clearance di midazolam, eritromicina o paclitaxel.
• Altri medicinali antitumorali: gemcitabina ed erlotinib non hanno modificato reciprocamente la propria farmacocinetica; erlotinib ha aumentato i livelli di platino di circa l’11% con carboplatino e paclitaxel (non clinicamente rilevante); capecitabina può aumentare le concentrazioni di erlotinib; è prevedibile che gli inibitori del proteasoma come bortezomib influenzino l’effetto degli inibitori dell’EGFR.
• Cibo: assumere a stomaco vuoto (almeno un’ora prima o due ore dopo il cibo). Il pompelmo inibisce il CYP3A4 e l’erba di San Giovanni lo induce, per cui entrambi richiedono cautela.

Il trattamento deve essere supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Nell’NSCLC il test della mutazione dell’EGFR viene eseguito in conformità alle indicazioni approvate. Le compresse si assumono una volta al giorno, almeno un’ora prima o due ore dopo il cibo.

Dose raccomandata

• NSCLC: 150 mg una volta al giorno.
• Carcinoma del pancreas: 100 mg una volta al giorno, in associazione a gemcitabina (per la dose nel carcinoma del pancreas vedere l’RCP di gemcitabina). Se non è comparso rash entro le prime 4–8 settimane, la prosecuzione del trattamento deve essere rivalutata.
• Dosaggi: compresse da 25 mg, 100 mg e 150 mg.

Aggiustamenti della dose

• Quando è necessaria una riduzione, la dose viene abbassata a scalini di 50 mg. Scalini di 25 mg non sono stati studiati.
• I substrati e i modulatori del CYP3A4 somministrati in concomitanza possono richiedere un aggiustamento della dose (vedere Interazioni farmacologiche).
• Fumatori: il fumo riduce l’esposizione del 50–60%. La dose massima tollerata nei pazienti con NSCLC che fumavano è stata di 300 mg, ma non ha mostrato un’efficacia migliore di 150 mg nel trattamento di seconda linea, con un aumento numerico di rash, malattia polmonare interstiziale e diarrea. Ai fumatori attuali si deve consigliare di smettere di fumare.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: l’esposizione è risultata simile nella compromissione moderata (Child-Pugh 7–9), ma è necessaria cautela; considerare la riduzione della dose o l’interruzione in caso di reazioni gravi. Non studiato nella disfunzione epatica grave (AST e ALT superiori a 5 volte il limite superiore della norma) e l’uso non è raccomandato.
• Compromissione renale: non studiato quando la creatinina sierica supera 1,5 volte il limite superiore della norma. Nella compromissione lieve o moderata non sembra necessario alcun aggiustamento; l’uso non è raccomandato nella compromissione grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e l’uso non è raccomandato.

Stato mutazionale dell’EGFR

Quando Tarceva viene preso in considerazione per il trattamento di prima linea o di mantenimento dell’NSCLC localmente avanzato o metastatico, deve essere determinato lo stato mutazionale dell’EGFR del paziente. L’RCP richiede un test validato, robusto, affidabile e sensibile, con una soglia di positività prespecificata, che utilizzi DNA tumorale da un campione di tessuto oppure DNA libero circolante (cfDNA) da un campione di sangue (plasma), eseguito secondo la pratica medica locale. Se un test su plasma è negativo per le mutazioni attivanti, deve essere eseguito un test su tessuto ove possibile, perché i test su plasma possono dare risultati falsi negativi.

Fumo

Ai fumatori attuali si deve consigliare di smettere di fumare, perché le loro concentrazioni plasmatiche di erlotinib sono inferiori ed è probabile che la differenza sia clinicamente significativa.

Malattia polmonare interstiziale

Eventi simili a malattia polmonare interstiziale (ILD), inclusi casi fatali, sono stati segnalati non comunemente in pazienti con NSCLC, carcinoma del pancreas o altri tumori solidi avanzati: 0,9% con erlotinib rispetto a 0,4% nei bracci di controllo in una metanalisi di studi sull’NSCLC, 2,5% rispetto a 0,4% nello studio sul carcinoma del pancreas con gemcitabina e circa il 5% (mortalità 1,5%) in studi condotti in Giappone. Il trattamento viene interrotto in attesa di valutazione in chiunque presenti un esordio acuto di sintomi polmonari nuovi o progressivi inspiegabili come dispnea, tosse e febbre, e sospeso se viene diagnosticata una ILD.

Diarrea, disidratazione, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale

La diarrea (molto raramente fatale) si verifica in circa il 50% dei pazienti; la diarrea moderata o grave deve essere trattata, ad esempio con loperamide, e può essere necessaria una riduzione della dose. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito con disidratazione, il trattamento viene interrotto e la disidratazione trattata, con reidratazione endovenosa nei casi più gravi. Ipokaliemia e insufficienza renale (inclusi casi fatali) sono state segnalate raramente, per cui la funzionalità renale e gli elettroliti sierici, compreso il potassio, devono essere monitorati nei pazienti a rischio di disidratazione.

Epatotossicità

Sono stati segnalati casi di grave danno epatico indotto da farmaci, tra cui epatite, epatite acuta e insufficienza epatica (con casi fatali). La malattia epatica preesistente e l’uso concomitante di medicinali epatotossici sono fattori di rischio. La funzionalità epatica viene controllata periodicamente, più spesso in presenza di compromissione epatica o ostruzione biliare, e i sintomi che suggeriscono un danno epatico vengono valutati tempestivamente. La somministrazione viene interrotta se le alterazioni della funzionalità epatica sono gravi, e l’uso non è raccomandato nella disfunzione epatica grave.

Perforazione gastrointestinale

La perforazione gastrointestinale è non comune ma talvolta fatale. Il rischio è maggiore con agenti antiangiogenici, corticosteroidi, FANS o chemioterapia a base di taxani, e con anamnesi di ulcera peptica o malattia diverticolare. Il trattamento viene interrotto in via definitiva se si verifica una perforazione.

Disturbi cutanei bollosi ed esfoliativi

Sono stati segnalati disturbi cutanei bollosi, vescicolari ed esfoliativi, inclusi casi molto rari suggestivi di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, alcuni fatali. Il trattamento viene interrotto o sospeso se sono gravi, e si ricerca e si tratta l’infezione cutanea.

Disturbi oculari

I pazienti con segni o sintomi che suggeriscono una cheratite (infiammazione oculare acuta o in peggioramento, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare o occhio rosso) devono essere inviati tempestivamente a un oculista. Se viene confermata una cheratite ulcerativa, il trattamento viene interrotto o sospeso; se viene diagnosticata una cheratite, i benefici e i rischi della prosecuzione vengono valutati attentamente. È necessaria cautela in caso di anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare, e anche l’uso di lenti a contatto è un fattore di rischio. Perforazione o ulcerazione corneale sono state segnalate molto raramente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati adeguati. Gli studi sugli animali non hanno mostrato teratogenicità né parto anomalo, ma hanno mostrato un aumento della letalità embrio-fetale nei ratti e nei conigli; il rischio per l’uomo non è noto. Nelle donne in gravidanza il trattamento deve proseguire solo se il beneficio per la madre supera il rischio per il feto.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento e usare una contraccezione adeguata durante la terapia e per almeno 2 settimane dopo il suo completamento.
• Allattamento: non è noto se erlotinib passi nel latte materno, per cui si consiglia alle madri di non allattare durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: gli studi sugli animali non hanno mostrato compromissione della fertilità, ma non si può escludere un effetto avverso; il rischio per l’uomo non è noto.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari; erlotinib non è associato a una compromissione delle capacità mentali.

Le compresse di Tarceva non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in blister di PVC sigillati con un foglio di alluminio, 30 compresse per confezione.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con trattamento supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Erlotinib viene assunto a domicilio, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.