Ерлотиніб

Ерлотиніб — інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту (EGFR, також відомого як HER1). EGFR присутній на поверхні нормальних клітин і ракових клітин. Активуючі мутації в кіназному домені EGFR можуть підтримувати проліферацію та антиапоптотичну передачу сигналів у постійно ввімкненому стані, і ерлотиніб особливо ефективний щодо таких пухлин з мутацією EGFR.

Механізм дії

• Інгібування EGFR: ерлотиніб потужно пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання EGFR. У доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту клітин та/або їх загибелі.
• Мутантний EGFR: його ефективність при пухлинах з мутацією EGFR пояснюють міцним зв’язуванням з АТФ-зв’язувальною ділянкою мутантного кіназного домену. Блокування подальшої передачі сигналів зупиняє проліферацію клітин і спричиняє загибель клітин через внутрішній апоптотичний шлях. Регрес пухлини спостерігали в мишачих моделях із примусовою експресією активуючих мутацій EGFR.

Фармакокінетика

• Всмоктування: максимальні концентрації в плазмі досягаються приблизно через 4 години після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить близько 59 %, а їжа підвищує експозицію (майже до 100 %), тому таблетки приймають щонайменше за одну годину до або через дві години після їди. Розчинність знижується при pH вище 5.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу 232 л; ерлотиніб розподіляється в тканині пухлини. Зв’язування з білками плазми становить близько 95 % (з альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном).
• Метаболізм: у печінці, переважно за участі CYP3A4 і меншою мірою CYP1A2. Свій внесок може робити й позапечінковий метаболізм за участі CYP3A4 у кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1B1 у тканині пухлини. Основні метаболіти, OSI-420 та OSI-413 (утворюються шляхом O-деметилювання), у доклінічних моделях приблизно так само активні, як ерлотиніб, і присутні в кількості менше 10 % від рівня ерлотинібу.
• Виведення: виводиться переважно у вигляді метаболітів з калом (понад 90 %); на ниркову елімінацію припадає близько 9 % дози, прийнятої внутрішньо, а менше 2 % виводиться в незміненому вигляді. У популяційному аналізі за участю 591 пацієнта середній уявний кліренс становив 4,47 л/год, а медіана періоду напіввиведення — 36,2 години.
• Курці: куріння сигарет знижує експозицію ерлотинібу на 50–60 %.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція при помірному порушенні функції печінки (Чайлд-П’ю 7–9) була подібною до такої при задовільній функції печінки; при легкому або помірному порушенні функції нирок корекція дози, схоже, не потрібна.

• НДРЛ, перша лінія: місцево поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені з активуючими мутаціями EGFR.
• НДРЛ, підтримувальна терапія зі зміною препарату: місцево поширений або метастатичний НДРЛ з активуючими мутаціями EGFR і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.
• НДРЛ після хіміотерапії: місцево поширений або метастатичний НДРЛ після неефективності принаймні одного попереднього режиму хіміотерапії. У пацієнтів з пухлинами без активуючих мутацій EGFR його показано, коли інші варіанти лікування не вважаються придатними.
• Рак підшлункової залози: у поєднанні з гемцитабіном при метастатичному раку підшлункової залози. У пацієнтів з місцево поширеним захворюванням переваги у виживаності продемонструвати не вдалося.
• Примітки щодо призначення: слід враховувати чинники, пов’язані з тривалішою виживаністю. У пацієнтів з НДРЛ та EGFR-ІГХ-негативними пухлинами не показано ні переваги у виживаності, ні іншого клінічно значущого ефекту.
• Тестування на мутацію EGFR: при НДРЛ його проводять відповідно до схвалених показань (див. «Особливі застереження»).

• Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані щодо безпеки отримано від понад 1 500 пацієнтів, які отримували принаймні одну дозу 150 мг ерлотинібу в монотерапії, і від понад 300 пацієнтів, які отримували 100 або 150 мг разом із гемцитабіном. Висип і діарея — найчастіші реакції в дослідженнях при раку легені, здебільшого 1-го або 2-го ступеня, такі, що піддавалися контролю без втручання; у дослідженні при раку підшлункової залози найпоширенішими були втома, висип і діарея. У дослідженні першої лінії при НДРЛ з мутацією EGFR висип виник у 80 % пацієнтів (3-го ступеня — у 9 %), а діарея — у 57 % (3-го ступеня — у 4 %). Медіана часу до появи становила 8–10 днів для висипу та 12–15 днів для діареї.

Дуже часті (≥1/10): інфекція; анорексія, зниження маси тіла; депресія; нейропатія, головний біль; сухий кератокон’юнктивіт; задишка, кашель; діарея, нудота, блювання, стоматит, біль у животі, диспепсія, метеоризм; відхилення результатів функціональних проб печінки; висип, свербіж; втома, гарячка, озноб.

Часті (≥1/100 до <1/10): кератит, кон’юнктивіт; носова кровотеча; шлунково-кишкова кровотеча; алопеція, сухість шкіри, пароніхія, фолікуліт, акне або акнеподібний дерматит, тріщини шкіри; ниркова недостатність.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): зміни вій; інтерстиціальне захворювання легень; перфорація шлунково-кишкового тракту; гірсутизм, зміни брів, ламкі та відшаровані нігті, легкі шкірні реакції, такі як гіперпігментація; нефрит, протеїнурія.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): кишковий пневматоз; печінкова недостатність, гепатит; синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Дуже рідкісні (<1/10 000): перфорація рогівки, виразка рогівки, увеїт; синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Частота невідома: гострий гепатит.

Висип — це здебільшого легкий або помірний еритематозний папуло-пустульозний висип, який може з’являтися або посилюватися на відкритих сонцю ділянках шкіри; може бути доцільним носіння захисного одягу або використання сонцезахисного засобу. Серед випадків інтерстиціального захворювання легень, печінкової недостатності, шлунково-кишкової кровотечі чи перфорації та синдрому Стівенса — Джонсона або токсичного епідермального некролізу були й випадки з летальним наслідком.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (азольні протигрибкові засоби, такі як кетоконазол, ітраконазол і вориконазол; інгібітори протеаз; еритроміцин; кларитроміцин): кетоконазол підвищував експозицію ерлотинібу на 86 % (AUC) і на 69 % (Cmax). Застосовувати з обережністю та за потреби знижувати дозу ерлотинібу, зокрема при розвитку токсичності.
• Потужні індуктори CYP3A4: рифампіцин знижував медіанну AUC ерлотинібу на 69 %. Слід уникати цієї комбінації. Якщо потрібен потужний індуктор, такий як рифампіцин, у SmPC зазначено, що слід розглянути підвищення дози до 300 мг за ретельного моніторингу безпеки (включно з функцією нирок і печінки та електролітами сироватки) і, якщо препарат добре переноситься понад 2 тижні, подальше підвищення до 450 мг. Фенітоїн, карбамазепін, барбітурати та звіробій звичайний (Hypericum perforatum) також можуть знижувати експозицію; слід розглянути альтернативи без вираженої індукуючої активності.
• Інгібітори CYP1A2: ципрофлоксацин підвищував AUC ерлотинібу на 39 %. Дотримуватися обережності при застосуванні ципрофлоксацину або потужних інгібіторів CYP1A2, таких як флувоксамін, і знижувати дозу при розвитку реакцій.
• Куріння: знижує експозицію (AUC у 2,8 раза, Cmax у 1,5 раза нижчі, ніж у некурців). Доза 300 мг не давала додаткової користі в активних курців, тому курцям рекомендується кинути палити.
• Препарати, що знижують кислотність: омепразол знижував AUC ерлотинібу на 46 % і Cmax на 61 %; ранітидин 300 мг знижував їх на 33 % і 54 %. Слід уникати інгібіторів протонної помпи. Якщо потрібні антациди, їх слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після ерлотинібу. Якщо застосовують ранітидин, ерлотиніб слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після нього. Підвищення дози ерлотинібу цього не компенсує.
• Кумаринові антикоагулянти (варфарин): повідомлялося про підвищення МНВ та кровотечі, деякі з яких були летальними; слід регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.
• Статини: комбінація може підвищувати ризик міопатії, спричиненої статинами, включно з рабдоміолізом (спостерігався рідко).
• Інгібітори P-глікопротеїну (наприклад, циклоспорин, верапаміл): можуть змінювати розподіл або виведення ерлотинібу; дотримуватися обережності.
• Субстрати UGT1A1: ерлотиніб сильно пригнічує глюкуронізацію, опосередковану UGT1A1, in vitro, тому субстрати, що виводяться виключно цим шляхом, можуть взаємодіяти. У пацієнтів з низькою експресією UGT1A1 або хворобою Жильбера рівень білірубіну може бути підвищеним. Ерлотиніб також є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYP3A4 та CYP2C8 in vitro; він не змінював кліренс мідазоламу, еритроміцину чи паклітакселу.
• Інші протипухлинні препарати: гемцитабін та ерлотиніб не змінювали фармакокінетику один одного; ерлотиніб підвищував рівні платини приблизно на 11 % при застосуванні з карбоплатином і паклітакселом (клінічно не значуще); капецитабін може підвищувати концентрації ерлотинібу; можна очікувати, що інгібітори протеасом, такі як бортезоміб, впливають на дію інгібіторів EGFR.
• Їжа: приймати натщесерце (щонайменше за одну годину до або через дві години після їди). Грейпфрут пригнічує CYP3A4, а звіробій індукує його, тому в обох випадках потрібна обережність.

Лікування має проходити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. При НДРЛ тестування на мутацію EGFR проводять відповідно до схвалених показань. Таблетки приймають один раз на добу щонайменше за одну годину до або через дві години після їди.

Рекомендована доза

• НДРЛ: 150 мг один раз на добу.
• Рак підшлункової залози: 100 мг один раз на добу в поєднанні з гемцитабіном (дозу при раку підшлункової залози див. у SmPC гемцитабіну). Якщо висип не з’явився протягом перших 4–8 тижнів, слід повторно оцінити доцільність продовження лікування.
• Дозування: таблетки по 25 мг, 100 мг і 150 мг.

Корекція дози

• Коли потрібне зниження, дозу зменшують кроками по 50 мг. Кроки по 25 мг не вивчали.
• Одночасно застосовувані субстрати та модулятори CYP3A4 можуть потребувати корекції дози (див. «Лікарські взаємодії»).
• Курці: куріння знижує експозицію на 50–60 %. Максимальна переносима доза в пацієнтів з НДРЛ, які курили, становила 300 мг, але вона не показала кращої ефективності, ніж 150 мг, при лікуванні другої лінії, за чисельного збільшення частоти висипу, інтерстиціального захворювання легень і діареї. Поточним курцям слід рекомендувати кинути палити.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: експозиція при помірному порушенні (Чайлд-П’ю 7–9) була подібною, але потрібна обережність; при тяжких реакціях слід розглянути зниження дози або перерву в лікуванні. Не вивчався при тяжкій печінковій дисфункції (АСТ та АЛТ більш ніж у 5 разів вищі за верхню межу норми), застосування не рекомендується.
• Порушення функції нирок: не вивчався, якщо креатинін сироватки перевищує верхню межу норми більш ніж у 1,5 раза. При легкому або помірному порушенні корекція, схоже, не потрібна; при тяжкому порушенні застосування не рекомендується.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено, застосування не рекомендується.

Статус мутації EGFR

Коли Tarceva розглядають для лікування першої лінії або підтримувальної терапії місцево поширеного чи метастатичного НДРЛ, необхідно визначити статус мутації EGFR у пацієнта. У SmPC вимагається валідований, надійний, достовірний і чутливий тест із заздалегідь визначеним порогом позитивності, у якому використовується або пухлинна ДНК із зразка тканини, або циркулювальна вільна ДНК (цвДНК) зі зразка крові (плазми), що виконується відповідно до місцевої медичної практики. Якщо тест на основі плазми негативний щодо активуючих мутацій, за можливості слід виконати тест на зразку тканини, оскільки тести на основі плазми можуть давати хибнонегативні результати.

Куріння

Поточним курцям слід рекомендувати кинути палити, оскільки концентрації ерлотинібу в плазмі в них нижчі, і ця різниця, імовірно, клінічно значуща.

Інтерстиціальне захворювання легень

Явища, подібні до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ), зокрема з летальним наслідком, нечасто реєструвалися в пацієнтів з НДРЛ, раком підшлункової залози чи іншими поширеними солідними пухлинами: 0,9 % при застосуванні ерлотинібу проти 0,4 % у контрольних групах у метаналізі досліджень при НДРЛ, 2,5 % проти 0,4 % у дослідженні при раку підшлункової залози з гемцитабіном і близько 5 % (летальність 1,5 %) у дослідженнях у Японії. Лікування переривають до проведення оцінки в будь-якого пацієнта з гострою появою нових або прогресуючих нез’ясованих легеневих симптомів, таких як задишка, кашель і гарячка, і припиняють у разі встановлення діагнозу ІЗЛ.

Діарея, зневоднення, порушення електролітного балансу та ниркова недостатність

Діарея (дуже рідко з летальним наслідком) виникає приблизно у 50 % пацієнтів; помірну або тяжку діарею слід лікувати, наприклад, лоперамідом, і може знадобитися зниження дози. У разі тяжкої або тривалої діареї, нудоти, анорексії чи блювання із зневодненням лікування переривають і лікують зневоднення, у тяжчих випадках — внутрішньовенною регідратацією. Гіпокаліємія та ниркова недостатність (зокрема з летальним наслідком) реєструвалися рідко, тому в пацієнтів із ризиком зневоднення слід контролювати функцію нирок і електроліти сироватки, включно з калієм.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про тяжке лікарське ураження печінки, зокрема гепатит, гострий гепатит і печінкову недостатність (з летальними наслідками). Факторами ризику є наявне раніше захворювання печінки та одночасний прийом гепатотоксичних препаратів. Функцію печінки перевіряють періодично, частіше — за наявності порушення функції печінки або обструкції жовчних шляхів, а симптоми, що вказують на ураження печінки, оцінюють негайно. Прийом переривають, якщо зміни функції печінки тяжкі, а при тяжкій печінковій дисфункції застосування не рекомендується.

Перфорація шлунково-кишкового тракту

Перфорація шлунково-кишкового тракту трапляється нечасто, але іноді закінчується летально. Ризик вищий при застосуванні антиангіогенних засобів, кортикостероїдів, НПЗП або хіміотерапії на основі таксанів, а також за наявності в анамнезі пептичної виразки чи дивертикулярної хвороби. У разі перфорації лікування припиняють назавжди.

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

Повідомлялося про бульозні, пухирчасті та ексфоліативні ураження шкіри, зокрема дуже рідкісні випадки, що вказують на синдром Стівенса — Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, деякі з них з летальним наслідком. Лікування переривають або припиняють, якщо вони тяжкі, а шкірну інфекцію виявляють і лікують.

Порушення з боку очей

Пацієнтів з ознаками чи симптомами, що вказують на кератит (гостре або наростаюче запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, нечіткий зір, біль в оці або почервоніння ока), слід негайно направити до офтальмолога. Якщо підтверджено виразковий кератит, лікування переривають або припиняють; якщо діагностовано кератит, ретельно зважують користь і ризики продовження. Потрібна обережність за наявності в анамнезі кератиту, виразкового кератиту або тяжкої сухості очей; носіння контактних лінз також є фактором ризику. Про перфорацію або виразку рогівки повідомлялося дуже рідко.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: адекватних даних немає. Дослідження на тваринах не виявили тератогенності чи порушень пологів, але показали підвищення ембріофетальної летальності в щурів і кролів; ризик для людини невідомий. У вагітних жінок лікування слід продовжувати, лише якщо користь для матері перевищує ризик для плода.
• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування та використовувати адекватну контрацепцію під час терапії й принаймні 2 тижні після її завершення.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає ерлотиніб у грудне молоко, тому матерям рекомендується не годувати груддю під час лікування та принаймні 2 тижні після останньої дози.
• Фертильність: дослідження на тваринах не виявили порушення фертильності, проте несприятливий вплив не можна виключити; ризик для людини невідомий.

Лактоза та натрій

Таблетки містять лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Досліджень щодо здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося; ерлотиніб не пов’язаний із порушенням розумових здібностей.

Таблетки Tarceva не потребують особливих умов зберігання. Їх постачають у блістерах із ПВХ, запаяних алюмінієвою фольгою, по 30 таблеток в упаковці.

4 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), лікування проходить під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Ерлотиніб приймають удома, тому його постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.