Erlotinib

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, también conocido como HER1). El EGFR se encuentra en la superficie de las células normales y de las células cancerosas. Las mutaciones activadoras del dominio quinasa de EGFR pueden mantener activadas la proliferación y la señalización antiapoptótica, y erlotinib es especialmente eficaz frente a estos tumores con mutación de EGFR.

Mecanismo de acción

• Inhibición de EGFR: erlotinib inhibe de forma potente la fosforilación intracelular de EGFR. En modelos no clínicos, la inhibición de la fosfotirosina de EGFR provoca estasis celular y/o muerte celular.
• EGFR mutado: su eficacia en los tumores con mutación de EGFR se atribuye a la unión estrecha al sitio de unión del ATP del dominio quinasa mutado. El bloqueo de la señalización descendente detiene la proliferación celular e induce la muerte celular por la vía apoptótica intrínseca. Se observó regresión tumoral en modelos de ratón con expresión forzada de mutaciones activadoras de EGFR.

Farmacocinética

• Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas 4 horas después de una dosis oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 59 %, y los alimentos aumentan la exposición (hasta casi el 100 %), por lo que los comprimidos se toman al menos una hora antes o dos horas después de una comida. La solubilidad disminuye a un pH superior a 5.
• Distribución: volumen aparente de distribución de 232 l; erlotinib se distribuye en el tejido tumoral. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 %, a la albúmina y a la glucoproteína ácida alfa-1.
• Metabolismo: hepático, principalmente por CYP3A4 y, en menor medida, por CYP1A2. También puede contribuir el metabolismo extrahepático por CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 en el pulmón y CYP1B1 en el tejido tumoral. Los principales metabolitos, OSI-420 y OSI-413 (formados por O-desmetilación), son aproximadamente igual de potentes que erlotinib en modelos no clínicos y están presentes a menos del 10 % del nivel de erlotinib.
• Eliminación: se excreta principalmente en forma de metabolitos en las heces (más del 90 %); la eliminación renal representa aproximadamente el 9 % de una dosis oral, y menos del 2 % se excreta como fármaco inalterado. En un análisis poblacional de 591 pacientes, el aclaramiento aparente medio fue de 4,47 l/h y la semivida mediana de 36,2 horas.
• Fumadores: fumar cigarrillos reduce la exposición a erlotinib en un 50–60 %.
• Poblaciones especiales: la exposición fue similar en la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh 7–9) a la observada con una función hepática adecuada; no parece necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal leve o moderada.

• CPNM, primera línea: cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR.
• CPNM, mantenimiento de cambio: CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR y enfermedad estable tras la quimioterapia de primera línea.
• CPNM tras quimioterapia: CPNM localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de al menos un régimen de quimioterapia previo. En los pacientes con tumores sin mutaciones activadoras de EGFR, está indicado cuando no se consideran adecuadas otras opciones de tratamiento.
• Cáncer de páncreas: en combinación con gemcitabina para el cáncer de páncreas metastásico. No se pudo demostrar una ventaja en la supervivencia en los pacientes con enfermedad localmente avanzada.
• Notas de prescripción: deben tenerse en cuenta los factores asociados a una mayor supervivencia. No se ha demostrado beneficio en la supervivencia ni otro efecto clínicamente relevante en pacientes con CPNM y tumores EGFR-IHC negativos.
• Determinación de la mutación de EGFR: para el CPNM se realiza de acuerdo con las indicaciones autorizadas (véase Precauciones especiales).

• Hipersensibilidad a erlotinib o a alguno de los excipientes.

Los datos de seguridad proceden de más de 1.500 pacientes tratados con al menos una dosis de 150 mg de erlotinib en monoterapia y de más de 300 pacientes que recibieron 100 o 150 mg junto con gemcitabina. La erupción cutánea y la diarrea son las reacciones más frecuentes en los estudios de cáncer de pulmón, en su mayoría de grado 1 o 2 y controlables sin intervención; en el estudio de cáncer de páncreas, las más comunes fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. En el estudio de primera línea en CPNM con mutación de EGFR, la erupción cutánea se produjo en el 80 % de los pacientes (grado 3 en el 9 %) y la diarrea en el 57 % (grado 3 en el 4 %). La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 8–10 días para la erupción cutánea y de 12–15 días para la diarrea.

Muy frecuentes (≥1/10): infección; anorexia, disminución de peso; depresión; neuropatía, cefalea; queratoconjuntivitis seca; disnea, tos; diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia; anomalías en las pruebas de función hepática; erupción cutánea, prurito; fatiga, pirexia, escalofríos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): queratitis, conjuntivitis; epistaxis; hemorragia gastrointestinal; alopecia, piel seca, paroniquia, foliculitis, acné o dermatitis acneiforme, fisuras cutáneas; insuficiencia renal.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): alteraciones de las pestañas; enfermedad pulmonar intersticial; perforación gastrointestinal; hirsutismo, alteraciones de las cejas, uñas quebradizas y flojas, reacciones cutáneas leves como hiperpigmentación; nefritis, proteinuria.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): neumatosis intestinal; insuficiencia hepática, hepatitis; síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.

Muy raros (<1/10.000): perforación corneal, ulceración corneal, uveítis; síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Frecuencia no conocida: hepatitis aguda.

La erupción cutánea es en su mayoría una erupción eritematosa y papulopustulosa leve o moderada que puede aparecer o empeorar en las zonas expuestas al sol; puede ser aconsejable usar ropa protectora o protector solar. La enfermedad pulmonar intersticial, la insuficiencia hepática, la hemorragia o perforación gastrointestinal y el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica han incluido casos mortales.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (antifúngicos azólicos como ketoconazol, itraconazol y voriconazol; inhibidores de la proteasa; eritromicina; claritromicina): ketoconazol aumentó la exposición a erlotinib en un 86 % (AUC) y un 69 % (Cmax). Usar con precaución y reducir la dosis de erlotinib si es necesario, en particular si aparece toxicidad.
• Inductores potentes de CYP3A4: rifampicina redujo el AUC mediano de erlotinib en un 69 %. Evitar la combinación. Si se requiere un inductor potente como rifampicina, la ficha técnica indica que debe considerarse un aumento a 300 mg con una estrecha monitorización de la seguridad (incluidas la función renal y hepática y los electrolitos séricos) y, si se tolera bien durante más de 2 semanas, un nuevo aumento a 450 mg. Fenitoína, carbamazepina, barbitúricos y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden reducir la exposición; deben considerarse alternativas sin actividad inductora potente.
• Inhibidores de CYP1A2: ciprofloxacino aumentó el AUC de erlotinib en un 39 %. Precaución con ciprofloxacino o con inhibidores potentes de CYP1A2 como fluvoxamina, y reducir la dosis si aparecen reacciones.
• Tabaquismo: reduce la exposición (AUC 2,8 veces y Cmax 1,5 veces menores que en los no fumadores). Una dosis de 300 mg no aportó ningún beneficio adicional en fumadores activos, por lo que se anima a los fumadores a dejar de fumar.
• Medicamentos que reducen la acidez: omeprazol redujo el AUC de erlotinib en un 46 % y la Cmax en un 61 %; ranitidina 300 mg las redujo en un 33 % y un 54 %. Evitar los inhibidores de la bomba de protones. Si se necesitan antiácidos, deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de erlotinib. Si se utiliza ranitidina, erlotinib debe tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después de ella. Aumentar la dosis de erlotinib no lo compensa.
• Anticoagulantes cumarínicos (warfarina): se han notificado aumento del INR y episodios hemorrágicos, algunos mortales; debe vigilarse regularmente el tiempo de protrombina o el INR.
• Estatinas: la combinación puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluida la rabdomiólisis (observada raramente).
• Inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina, verapamilo): pueden modificar la distribución o la eliminación de erlotinib; usar con precaución.
• Sustratos de UGT1A1: erlotinib inhibe intensamente in vitro la glucuronidación mediada por UGT1A1, por lo que los sustratos eliminados exclusivamente por esta vía pueden interaccionar. Los pacientes con baja expresión de UGT1A1 o con enfermedad de Gilbert pueden presentar bilirrubina elevada. Erlotinib es además un potente inhibidor de CYP1A1 y un inhibidor moderado de CYP3A4 y CYP2C8 in vitro; no modificó el aclaramiento de midazolam, eritromicina ni paclitaxel.
• Otros medicamentos contra el cáncer: gemcitabina y erlotinib no modificaron mutuamente su farmacocinética; erlotinib aumentó las concentraciones de platino en aproximadamente un 11 % con carboplatino y paclitaxel (no relevante clínicamente); capecitabina puede aumentar las concentraciones de erlotinib; cabe esperar que los inhibidores del proteasoma como bortezomib influyan en el efecto de los inhibidores de EGFR.
• Alimentos: tomar con el estómago vacío (al menos una hora antes o dos horas después de las comidas). El pomelo inhibe CYP3A4 y la hierba de San Juan lo induce, por lo que ambos exigen precaución.

El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. En el CPNM, la determinación de la mutación de EGFR se realiza de acuerdo con las indicaciones autorizadas. Los comprimidos se toman una vez al día, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.

Dosis recomendada

• CPNM: 150 mg una vez al día.
• Cáncer de páncreas: 100 mg una vez al día, en combinación con gemcitabina (véase la ficha técnica de gemcitabina para la dosis en el cáncer de páncreas). Si no ha aparecido erupción cutánea durante las primeras 4–8 semanas, debe reevaluarse la continuación del tratamiento.
• Concentraciones: comprimidos de 25 mg, 100 mg y 150 mg.

Ajustes de dosis

• Cuando se necesita una reducción, la dosis se reduce en escalones de 50 mg. No se han investigado escalones de 25 mg.
• Los sustratos y moduladores de CYP3A4 administrados de forma concomitante pueden requerir un ajuste de la dosis (véase Interacciones farmacológicas).
• Fumadores: fumar reduce la exposición en un 50–60 %. La dosis máxima tolerada en pacientes con CPNM que fumaban fue de 300 mg, pero no mostró mejor eficacia que 150 mg en el tratamiento de segunda línea, con un aumento numérico de la erupción cutánea, la enfermedad pulmonar intersticial y la diarrea. Debe aconsejarse a los fumadores actuales que dejen de fumar.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: la exposición fue similar en la insuficiencia moderada (Child-Pugh 7–9), pero se requiere precaución; considerar la reducción de la dosis o la interrupción si aparecen reacciones graves. No se ha estudiado en la disfunción hepática grave (AST y ALT más de 5 veces el límite superior de la normalidad) y no se recomienda su uso.
• Insuficiencia renal: no se ha estudiado cuando la creatinina sérica supera 1,5 veces el límite superior de la normalidad. No parece necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve o moderada; no se recomienda su uso en la insuficiencia grave.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años, y no se recomienda su uso.

Estado de la mutación de EGFR

Cuando se considera Tarceva para el tratamiento de primera línea o de mantenimiento del CPNM localmente avanzado o metastásico, debe determinarse el estado de la mutación de EGFR del paciente. La ficha técnica exige una prueba validada, sólida, fiable y sensible, con un umbral de positividad preespecificado, que utilice ADN tumoral de una muestra de tejido o ADN libre circulante (ADNlc) de una muestra de sangre (plasma), realizada de acuerdo con la práctica médica local. Si una prueba en plasma es negativa para mutaciones activadoras, debe realizarse una prueba en tejido siempre que sea posible, porque las pruebas en plasma pueden dar resultados falsos negativos.

Tabaquismo

Debe aconsejarse a los fumadores actuales que dejen de fumar, porque sus concentraciones plasmáticas de erlotinib son más bajas y es probable que la diferencia sea clínicamente significativa.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado de forma poco frecuente acontecimientos de tipo enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluidos casos mortales, en pacientes con CPNM, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados: el 0,9 % con erlotinib frente al 0,4 % en los grupos de control en un metaanálisis de ensayos de CPNM, el 2,5 % frente al 0,4 % en el estudio de cáncer de páncreas con gemcitabina, y aproximadamente el 5 % (mortalidad del 1,5 %) en estudios realizados en Japón. En cualquier paciente con aparición aguda de síntomas pulmonares nuevos o progresivos sin causa conocida, como disnea, tos y fiebre, el tratamiento se interrumpe hasta su evaluación y se suspende si se diagnostica EPI.

Diarrea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal

La diarrea (muy raramente mortal) aparece en aproximadamente el 50 % de los pacientes; la diarrea moderada o grave debe tratarse, por ejemplo con loperamida, y puede ser necesaria una reducción de la dosis. En la diarrea grave o persistente, o en las náuseas, la anorexia o los vómitos con deshidratación, el tratamiento se interrumpe y se trata la deshidratación, con rehidratación intravenosa en los casos más graves. Se han notificado raramente hipopotasemia e insuficiencia renal (incluidos casos mortales), por lo que deben vigilarse la función renal y los electrolitos séricos, incluido el potasio, en los pacientes con riesgo de deshidratación.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de lesión hepática grave inducida por fármacos, incluidas hepatitis, hepatitis aguda e insuficiencia hepática (con casos mortales). La enfermedad hepática preexistente y los medicamentos hepatotóxicos concomitantes son factores de riesgo. La función hepática se comprueba periódicamente, con más frecuencia si existe insuficiencia hepática u obstrucción biliar, y los síntomas que sugieren una lesión hepática se evalúan con prontitud. La administración se interrumpe si los cambios en la función hepática son graves, y no se recomienda su uso en la disfunción hepática grave.

Perforación gastrointestinal

La perforación gastrointestinal es poco frecuente pero a veces mortal. El riesgo es mayor con los agentes antiangiogénicos, los corticosteroides, los AINE o la quimioterapia basada en taxanos, y con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. El tratamiento se suspende de forma permanente si se produce una perforación.

Trastornos cutáneos ampollosos y exfoliativos

Se han notificado trastornos cutáneos ampollosos, con formación de ampollas y exfoliativos, incluidos casos muy raros indicativos de síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica, algunos mortales. El tratamiento se interrumpe o se suspende si son graves, y se investiga y trata la infección cutánea.

Trastornos oculares

Los pacientes con signos o síntomas que sugieran queratitis (inflamación ocular aguda o que empeora, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular u ojo rojo) deben ser remitidos con prontitud a un oftalmólogo. Si se confirma una queratitis ulcerosa, el tratamiento se interrumpe o se suspende; si se diagnostica queratitis, se sopesan cuidadosamente los beneficios y los riesgos de continuar. Se requiere precaución con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa u ojo seco grave, y el uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo. Se ha notificado muy raramente perforación o ulceración de la córnea.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no existen datos adecuados. Los estudios en animales no mostraron teratogenicidad ni parto anormal, pero sí un aumento de la letalidad embriofetal en ratas y conejos; se desconoce el riesgo para los seres humanos. En las mujeres embarazadas, el tratamiento solo debe continuar si el beneficio para la madre supera el riesgo para el feto.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento y utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la terapia y durante al menos 2 semanas después de terminarla.
• Lactancia: se desconoce si erlotinib pasa a la leche materna, por lo que se aconseja a las madres que no amamanten durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.
• Fertilidad: los estudios en animales no mostraron una alteración de la fertilidad, pero no puede excluirse un efecto adverso; se desconoce el riesgo para los seres humanos.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; erlotinib no se asocia con un deterioro de la capacidad mental.

Los comprimidos de Tarceva no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en blísteres de PVC sellados con papel de aluminio, 30 comprimidos por envase.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), con tratamiento supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Erlotinib se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.