Эрлотиниб

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, также известного как HER1). EGFR присутствует на поверхности нормальных клеток и раковых клеток. Активирующие мутации в киназном домене EGFR могут поддерживать пролиферацию и антиапоптотическую передачу сигналов в постоянно включённом состоянии, и эрлотиниб особенно эффективен в отношении таких опухолей с мутацией EGFR.

Механизм действия

• Ингибирование EGFR: эрлотиниб эффективно подавляет внутриклеточное фосфорилирование EGFR. В доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста клеток и/или их гибели.
• Мутантный EGFR: его эффективность при опухолях с мутацией EGFR объясняют прочным связыванием с АТФ-связывающим участком мутантного киназного домена. Блокирование последующей передачи сигналов останавливает пролиферацию клеток и вызывает гибель клеток по внутреннему апоптотическому пути. Регресс опухоли наблюдался в мышиных моделях с принудительной экспрессией активирующих мутаций EGFR.

Фармакокинетика

• Всасывание: максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 4 часа после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 59 %, а пища повышает экспозицию (почти до 100 %), поэтому таблетки принимают не менее чем за один час до или через два часа после еды. Растворимость снижается при pH выше 5.
• Распределение: кажущийся объём распределения 232 л; эрлотиниб распределяется в ткань опухоли. Связывание с белками плазмы составляет около 95 % (с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином).
• Метаболизм: в печени, главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2. Вклад может вносить и внепечёночный метаболизм с участием CYP3A4 в кишечнике, CYP1A1 в лёгких и CYP1B1 в ткани опухоли. Основные метаболиты, OSI-420 и OSI-413 (образуются путём O-деметилирования), в доклинических моделях примерно так же активны, как эрлотиниб, и присутствуют в количестве менее 10 % от уровня эрлотиниба.
• Выведение: выводится главным образом в виде метаболитов с калом (более 90 %); на почечную элиминацию приходится около 9 % принятой внутрь дозы, а менее 2 % выводится в неизменённом виде. В популяционном анализе у 591 пациента средний кажущийся клиренс составил 4,47 л/ч, а медиана периода полувыведения — 36,2 часа.
• Курильщики: курение сигарет снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %.
• Особые группы пациентов: экспозиция при умеренном нарушении функции печени (Чайлд-Пью 7–9) была сходной с таковой при удовлетворительной функции печени; при лёгком или умеренном нарушении функции почек коррекция дозы, по-видимому, не требуется.

• НМРЛ, первая линия: местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого с активирующими мутациями EGFR.
• НМРЛ, поддерживающая терапия со сменой препарата: местнораспространённый или метастатический НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и стабилизацией заболевания после химиотерапии первой линии.
• НМРЛ после химиотерапии: местнораспространённый или метастатический НМРЛ после неэффективности как минимум одной предшествующей схемы химиотерапии. У пациентов с опухолями без активирующих мутаций EGFR он показан, когда другие варианты лечения не считаются подходящими.
• Рак поджелудочной железы: в сочетании с гемцитабином при метастатическом раке поджелудочной железы. У пациентов с местнораспространённым заболеванием преимущества в выживаемости показать не удалось.
• Примечания по назначению: следует учитывать факторы, связанные с увеличением выживаемости. У пациентов с НМРЛ и EGFR-ИГХ-отрицательными опухолями не показано ни преимущества в выживаемости, ни другого клинически значимого эффекта.
• Тестирование на мутацию EGFR: при НМРЛ его проводят в соответствии с одобренными показаниями (см. «Особые указания»).

• Гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные по безопасности получены у более чем 1 500 пациентов, получавших как минимум одну дозу 150 мг эрлотиниба в монотерапии, и у более чем 300 пациентов, получавших 100 или 150 мг вместе с гемцитабином. Сыпь и диарея — наиболее частые реакции в исследованиях при раке лёгкого, в основном 1-й или 2-й степени, поддававшиеся контролю без вмешательства; в исследовании при раке поджелудочной железы наиболее частыми были утомляемость, сыпь и диарея. В исследовании первой линии при НМРЛ с мутацией EGFR сыпь возникла у 80 % пациентов (3-й степени — у 9 %), а диарея — у 57 % (3-й степени — у 4 %). Медиана времени до появления составила 8–10 дней для сыпи и 12–15 дней для диареи.

Очень частые (≥1/10): инфекция; анорексия, снижение массы тела; депрессия; нейропатия, головная боль; сухой кератоконъюнктивит; одышка, кашель; диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, диспепсия, метеоризм; отклонения результатов функциональных печёночных проб; сыпь, зуд; утомляемость, лихорадка, озноб.

Частые (≥1/100 до <1/10): кератит, конъюнктивит; носовое кровотечение; желудочно-кишечное кровотечение; алопеция, сухость кожи, паронихия, фолликулит, акне или акнеформный дерматит, трещины кожи; почечная недостаточность.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): изменения ресниц; интерстициальное заболевание лёгких; перфорация желудочно-кишечного тракта; гирсутизм, изменения бровей, ломкие и отслаивающиеся ногти, лёгкие кожные реакции, такие как гиперпигментация; нефрит, протеинурия.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): кишечный пневматоз; печёночная недостаточность, гепатит; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Очень редкие (<1/10 000): перфорация роговицы, изъязвление роговицы, увеит; синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: острый гепатит.

Сыпь — это, как правило, лёгкая или умеренная эритематозная папуло-пустулёзная сыпь, которая может появляться или усиливаться на открытых солнцу участках кожи; может быть целесообразно носить защитную одежду или использовать солнцезащитное средство. Среди случаев интерстициального заболевания лёгких, печёночной недостаточности, желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза были и случаи с летальным исходом.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (азольные противогрибковые средства, такие как кетоконазол, итраконазол и вориконазол; ингибиторы протеаз; эритромицин; кларитромицин): кетоконазол повышал экспозицию эрлотиниба на 86 % (AUC) и на 69 % (Cmax). Применять с осторожностью и при необходимости снижать дозу эрлотиниба, в частности при развитии токсичности.
• Мощные индукторы CYP3A4: рифампицин снижал медианную AUC эрлотиниба на 69 %. Этой комбинации следует избегать. Если необходим мощный индуктор, такой как рифампицин, в SmPC указано, что следует рассмотреть увеличение дозы до 300 мг при тщательном наблюдении за безопасностью (включая функцию почек и печени и электролиты сыворотки) и, если препарат хорошо переносится более 2 недель, дальнейшее увеличение до 450 мг. Фенитоин, карбамазепин, барбитураты и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) также могут снижать экспозицию; следует рассмотреть альтернативы без выраженной индуцирующей активности.
• Ингибиторы CYP1A2: ципрофлоксацин повышал AUC эрлотиниба на 39 %. Соблюдать осторожность при применении ципрофлоксацина или мощных ингибиторов CYP1A2, таких как флувоксамин, и снижать дозу при развитии реакций.
• Курение: снижает экспозицию (AUC в 2,8 раза, Cmax в 1,5 раза ниже, чем у некурящих). Доза 300 мг не давала дополнительной пользы у активных курильщиков, поэтому курильщикам рекомендуется бросить курить.
• Препараты, снижающие кислотность: омепразол снижал AUC эрлотиниба на 46 % и Cmax на 61 %; ранитидин 300 мг снижал их на 33 % и 54 %. Следует избегать ингибиторов протонной помпы. Если необходимы антациды, их принимают не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после эрлотиниба. При применении ранитидина эрлотиниб принимают не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после него. Повышение дозы эрлотиниба этого не компенсирует.
• Кумариновые антикоагулянты (варфарин): сообщалось о повышении МНО и о кровотечениях, некоторые из которых были фатальными; следует регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.
• Статины: комбинация может повышать риск миопатии, вызванной статинами, включая рабдомиолиз (наблюдался редко).
• Ингибиторы P-гликопротеина (например, циклоспорин, верапамил): могут изменять распределение или выведение эрлотиниба; соблюдать осторожность.
• Субстраты UGT1A1: эрлотиниб сильно ингибирует глюкуронидацию, опосредованную UGT1A1, in vitro, поэтому субстраты, выводимые исключительно этим путём, могут взаимодействовать с ним. У пациентов с низкой экспрессией UGT1A1 или болезнью Жильбера уровень билирубина может быть повышен. Эрлотиниб также является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3A4 и CYP2C8 in vitro; он не изменял клиренс мидазолама, эритромицина или паклитаксела.
• Другие противоопухолевые препараты: гемцитабин и эрлотиниб не влияли на фармакокинетику друг друга; эрлотиниб повышал уровни платины примерно на 11 % при применении с карбоплатином и паклитакселом (клинически не значимо); капецитабин может повышать концентрации эрлотиниба; можно ожидать, что ингибиторы протеасом, такие как бортезомиб, влияют на действие ингибиторов EGFR.
• Пища: принимать натощак (не менее чем за один час до или через два часа после еды). Грейпфрут ингибирует CYP3A4, а зверобой индуцирует его, поэтому в обоих случаях необходима осторожность.

Лечение должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. При НМРЛ тестирование на мутацию EGFR проводят в соответствии с одобренными показаниями. Таблетки принимают один раз в сутки не менее чем за один час до или через два часа после еды.

Рекомендуемая доза

• НМРЛ: 150 мг один раз в сутки.
• Рак поджелудочной железы: 100 мг один раз в сутки в сочетании с гемцитабином (дозу при раке поджелудочной железы см. в SmPC гемцитабина). Если сыпь не появилась в течение первых 4–8 недель, следует повторно оценить целесообразность продолжения лечения.
• Дозировки: таблетки 25 мг, 100 мг и 150 мг.

Коррекция дозы

• Когда необходимо снижение, дозу уменьшают шагами по 50 мг. Шаги по 25 мг не изучались.
• Одновременно применяемые субстраты и модуляторы CYP3A4 могут потребовать коррекции дозы (см. «Лекарственные взаимодействия»).
• Курильщики: курение снижает экспозицию на 50–60 %. Максимальная переносимая доза у пациентов с НМРЛ, которые курили, составила 300 мг, но она не показала лучшей эффективности, чем 150 мг, при лечении второй линии, при численном увеличении частоты сыпи, интерстициального заболевания лёгких и диареи. Курящим в настоящее время пациентам следует рекомендовать бросить курить.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: экспозиция при умеренном нарушении (Чайлд-Пью 7–9) была сходной, но необходима осторожность; при тяжёлых реакциях следует рассмотреть снижение дозы или перерыв в лечении. Не изучался при тяжёлой печёночной дисфункции (АСТ и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), применение не рекомендуется.
• Нарушение функции почек: не изучался, если креатинин сыворотки превышает верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. При лёгком или умеренном нарушении коррекция, по-видимому, не требуется; при тяжёлом нарушении применение не рекомендуется.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены, применение не рекомендуется.

Статус мутации EGFR

Когда Tarceva рассматривается для лечения первой линии или поддерживающей терапии местнораспространённого или метастатического НМРЛ, необходимо определить статус мутации EGFR у пациента. В SmPC требуется валидированный, надёжный, достоверный и чувствительный тест с заранее заданным порогом положительности, в котором используется либо опухолевая ДНК из образца ткани, либо циркулирующая свободная ДНК (цсДНК) из образца крови (плазмы), выполняемый в соответствии с местной медицинской практикой. Если тест на основе плазмы отрицателен в отношении активирующих мутаций, по возможности следует выполнить тест на образце ткани, поскольку тесты на основе плазмы могут давать ложноотрицательные результаты.

Курение

Курящим в настоящее время пациентам следует рекомендовать бросить курить, поскольку концентрации эрлотиниба в плазме у них ниже, и эта разница, вероятно, клинически значима.

Интерстициальное заболевание лёгких

Явления, подобные интерстициальному заболеванию лёгких (ИЗЛ), в том числе с летальным исходом, нечасто регистрировались у пациентов с НМРЛ, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями: 0,9 % при применении эрлотиниба против 0,4 % в контрольных группах в метаанализе исследований при НМРЛ, 2,5 % против 0,4 % в исследовании при раке поджелудочной железы с гемцитабином и около 5 % (летальность 1,5 %) в исследованиях в Японии. Лечение прерывают до выяснения причин у любого пациента с острым началом новых или прогрессирующих необъяснимых лёгочных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка, и отменяют при установлении диагноза ИЗЛ.

Диарея, обезвоживание, электролитные нарушения и почечная недостаточность

Диарея (очень редко с летальным исходом) возникает примерно у 50 % пациентов; умеренную или тяжёлую диарею следует лечить, например, лоперамидом, при этом может потребоваться снижение дозы. При тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием лечение прерывают и лечат обезвоживание, в более тяжёлых случаях — внутривенной регидратацией. Гипокалиемия и почечная недостаточность (в том числе с летальным исходом) регистрировались редко, поэтому у пациентов с риском обезвоживания следует контролировать функцию почек и электролиты сыворотки, включая калий.

Гепатотоксичность

Сообщалось о тяжёлом лекарственном поражении печени, включая гепатит, острый гепатит и печёночную недостаточность (с летальными исходами). Факторами риска являются ранее существовавшее заболевание печени и одновременный приём гепатотоксичных препаратов. Функцию печени проверяют периодически, чаще — при нарушении функции печени или обструкции желчевыводящих путей, а симптомы, позволяющие заподозрить поражение печени, оценивают незамедлительно. Приём прерывают, если изменения функции печени тяжёлые, а при тяжёлой печёночной дисфункции применение не рекомендуется.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта встречается нечасто, но иногда заканчивается летальным исходом. Риск выше при применении антиангиогенных препаратов, кортикостероидов, НПВП или химиотерапии на основе таксанов, а также при пептической язве или дивертикулярной болезни в анамнезе. При развитии перфорации лечение отменяют навсегда.

Буллёзные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллёзных, пузырных и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи, позволяющие заподозрить синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них с летальным исходом. Лечение прерывают или отменяют, если они тяжёлые, а кожную инфекцию выявляют и лечат.

Нарушения со стороны глаз

Пациентов с признаками или симптомами, позволяющими заподозрить кератит (острое или усиливающееся воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, нечёткость зрения, боль в глазу или покраснение глаза), следует незамедлительно направить к офтальмологу. При подтверждении язвенного кератита лечение прерывают или отменяют; при диагностике кератита тщательно взвешивают пользу и риски продолжения лечения. Необходима осторожность при кератите, язвенном кератите или тяжёлой сухости глаз в анамнезе; ношение контактных линз также является фактором риска. Перфорация или изъязвление роговицы отмечались очень редко.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных данных нет. В исследованиях на животных не выявлено тератогенности или нарушений родов, но отмечено повышение эмбриофетальной летальности у крыс и кроликов; риск для человека неизвестен. У беременных женщин лечение следует продолжать, только если польза для матери превышает риск для плода.
• Контрацепция: женщинам с сохранённым детородным потенциалом следует избегать беременности во время лечения и использовать адекватную контрацепцию во время терапии и как минимум в течение 2 недель после её завершения.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли эрлотиниб в грудное молоко, поэтому матерям рекомендуется не кормить грудью во время лечения и как минимум в течение 2 недель после последней дозы.
• Фертильность: в исследованиях на животных нарушения фертильности не выявлено, однако нежелательное влияние исключить нельзя; риск для человека неизвестен.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Исследований способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось; эрлотиниб не связан с ухудшением умственных способностей.

Таблетки Tarceva не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из ПВХ, запаянных алюминиевой фольгой, по 30 таблеток в упаковке.

4 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), лечение проходит под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Эрлотиниб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.