Eribulina

O mesilato de eribulina é um inibidor da dinâmica dos microtúbulos da classe das halicondrinas dos medicamentos contra o cancro. É um análogo sintético estruturalmente simplificado da halicondrina B, um produto natural isolado da esponja marinha Halichondria okadai. Impede as células cancerosas de completarem a mitose, interferindo com os microtúbulos do fuso mitótico.

Mecanismo de ação

• Inibição do crescimento dos microtúbulos: a eribulina inibe a fase de crescimento dos microtúbulos sem afetar a fase de encurtamento, e sequestra a tubulina em agregados não produtivos.
• Bloqueio mitótico: este mecanismo antimitótico baseado na tubulina provoca um bloqueio do ciclo celular em G2/M e perturba os fusos mitóticos. Após um bloqueio mitótico prolongado e irreversível, a célula morre por apoptose.

Farmacocinética

• Administração: administrada por via intravenosa, pelo que não existe fase de absorção.
• Distribuição: uma fase de distribuição rápida é seguida de uma fase de eliminação prolongada. O volume de distribuição é grande (médias de 43 a 114 l/m²). A eribulina liga-se fracamente às proteínas plasmáticas (49% a 65% a 100–1000 ng/ml).
• Metabolismo: a eribulina inalterada é a principal espécie circulante; as concentrações dos metabolitos foram inferiores a 0,6% do composto original, pelo que não existem metabolitos humanos importantes. O CYP3A4 metaboliza a eribulina apenas de forma negligenciável in vitro.
• Eliminação: depuração baixa (médias de 1,16 a 2,42 l/h/m²) e semivida terminal média de cerca de 40 horas. Não ocorre acumulação significativa com a administração semanal, e a farmacocinética não depende da dose nem do tempo entre 0,22 e 3,53 mg/m². A eliminação faz-se principalmente por excreção biliar, através de uma proteína transportadora que ainda não foi identificada. Após uma dose radiomarcada, cerca de 82% foi recuperada nas fezes e 9% na urina, sobretudo como eribulina inalterada, pelo que a depuração renal não é uma via importante.
• Populações especiais: em caso de metástases hepáticas, a exposição aumentou 1,8 vezes no compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) e 3 vezes no moderado (Child-Pugh B) em comparação com a função hepática normal; doses reduzidas de 0,97 e 0,62 mg/m², respetivamente, deram uma exposição ligeiramente superior à da dose padrão em doentes com função hepática normal. O compromisso grave (Child-Pugh C) não foi estudado. Os doentes com função renal moderada ou gravemente comprometida (depuração da creatinina inferior a 50 ml/min) podem ter uma exposição aumentada.

• Cancro da mama: adultos com cancro da mama localmente avançado ou metastático que tiveram progressão após pelo menos um regime quimioterápico para a doença avançada. A terapêutica anterior deve ter incluído uma antraciclina e um taxano, quer em contexto adjuvante quer metastático, a menos que o doente não fosse adequado para estes tratamentos.
• Lipossarcoma: adultos com lipossarcoma não ressecável que receberam terapêutica prévia contendo uma antraciclina (a menos que não fosse adequada) para a doença avançada ou metastática.

• Hipersensibilidade à eribulina ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.

As reações notificadas com mais frequência são a supressão da medula óssea, que se manifesta como neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia com infeções associadas; neuropatia periférica nova ou a agravar-se; e efeitos gastrointestinais como anorexia, náuseas, vómitos, diarreia, obstipação e estomatite. Outras reações notificadas incluem fadiga, queda de cabelo, enzimas hepáticas aumentadas, sépsis e síndrome de dor musculosquelética. As frequências abaixo provêm de doentes com cancro da mama e sarcoma dos tecidos moles aos quais foi administrada a dose recomendada, e os perfis de segurança nos dois grupos foram geralmente semelhantes.

Muito frequentes (≥1/10): sangue e sistema linfático: neutropenia (53,6%), leucopenia (27,9%), anemia (21,8%); metabolismo e nutrição: apetite diminuído (22,5%); sistema nervoso: neuropatia periférica (35,9%), cefaleia (17,5%); respiratório: dispneia (15,2%), tosse (15,0%); gastrointestinal: náuseas (35,7%), obstipação (22,3%), diarreia (18,7%), vómitos (18,1%); pele: alopecia; musculosquelético: artralgia e mialgia (20,4%), dor nas costas (12,8%), dor nas extremidades (10,0%); geral: fadiga ou astenia (53,2%), pirexia (21,8%); exames complementares de diagnóstico: peso diminuído (11,4%).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções: infeção do trato urinário (8,5%), pneumonia (1,6%), candidíase oral, herpes oral, infeção do trato respiratório superior, nasofaringite, rinite, herpes zóster; sangue: linfopenia (5,7%), neutropenia febril (4,5%), trombocitopenia (4,2%); metabolismo: hipocaliemia (6,8%), hipomagnesemia (2,8%), desidratação (2,8%), hiperglicemia, hipofosfatemia, hipocalcemia; psiquiátrico: insónia, depressão; sistema nervoso: disgeusia, tonturas (9,0%), hipostesia, letargia, neurotoxicidade; olho: lacrimejo aumentado (5,8%), conjuntivite; ouvido: vertigens, acufenos; cardíaco: taquicardia; vascular: afrontamentos, embolia pulmonar (1,3%); respiratório: dor orofaríngea, epistaxe, rinorreia; gastrointestinal: dor abdominal, estomatite (11,1%), boca seca, dispepsia (6,5%), doença do refluxo gastroesofágico, distensão abdominal; fígado: AST aumentada (7,7%), ALT aumentada (7,6%), gama-glutamiltransferase aumentada (1,7%), hiperbilirrubinemia (1,4%); pele: erupção cutânea (4,9%), prurido (3,9%), doença das unhas, suores noturnos, pele seca, eritema, hiperidrose, eritrodisestesia palmo-plantar (1,0%); musculosquelético: dor óssea (6,7%), espasmos musculares (5,3%), dor musculosquelética, dor torácica musculosquelética, fraqueza muscular; urinário: disúria; geral: inflamação das mucosas (6,4%), edema periférico, dor, arrepios, dor no peito, doença do tipo gripal.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis (0,5%), sépsis neutropénica (0,2%), choque séptico (0,2%), trombose venosa profunda, doença pulmonar intersticial (0,2%), ulceração da boca, pancreatite, hepatotoxicidade (0,8%), angioedema, hematúria, proteinúria, insuficiência renal.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): coagulação intravascular disseminada (a partir de notificações espontâneas).

Desconhecido: síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (a partir de notificações espontâneas).

As reações graves importantes são neutropenia grave (de grau 3 ou 4 em 46,0% dos doentes), neutropenia febril, sépsis e choque séptico, incluindo casos fatais, e neuropatia periférica (de grau 3 ou 4 em 7,3%). Foram também notificadas embolia pulmonar, pancreatite, hepatotoxicidade, doença pulmonar intersticial e reações cutâneas graves.

A eribulina é eliminada principalmente (até 70%) por excreção biliar. Não é substrato de BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP4 nem da bomba de exportação de sais biliares.

• Inibidores e indutores do CYP3A4 e da P-gp: não são esperadas interações. A exposição à eribulina não foi afetada pelo cetoconazol (um inibidor do CYP3A4 e da glicoproteína P) nem pela rifampicina (um indutor do CYP3A4).
• Substratos do CYP3A4 com margem terapêutica estreita: a eribulina é um inibidor ligeiro do CYP3A4 in vitro e não existem dados in vivo. Aconselham-se precaução e monitorização dos acontecimentos adversos com medicamentos que têm uma margem terapêutica estreita e são depurados principalmente pelo CYP3A4, tais como alfentanilo, fentanilo, ciclosporina, ergotamina, pimozida, quinidina, sirolímus e tacrolímus.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: recomenda-se a monitorização por ECG quando a eribulina é iniciada em doentes que tomam esses medicamentos, incluindo antiarrítmicos das classes Ia e III (ver Advertências e precauções especiais).
• Outras enzimas e transportadores: em concentrações clinicamente relevantes, a eribulina não inibe o CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1, nem os transportadores BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 e OATP1B3.

A eribulina deve ser prescrita apenas por um médico qualificado com experiência em terapêutica anticancerosa e administrada apenas por um profissional de saúde devidamente qualificado. Podem ocorrer náuseas e vómitos, e deve ser considerada profilaxia antiemética incluindo corticosteroides.

Dose recomendada

• 1,23 mg/m² de eribulina, administrados por via intravenosa durante 2 a 5 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias.
• Na UE a dose é expressa como eribulina (a base), e não como o sal mesilato de eribulina. A dose individual é calculada a partir da solução pronta a usar de 0,44 mg/ml. Algumas publicações e regiões fora da UE expressam a dose como a forma de sal, pelo que os valores aí citados não são diretamente comparáveis.

Modo de administração

• A dose pode ser diluída em até 100 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9%; não deve ser diluída em glucose a 5%.
• Deve ser assegurado um bom acesso venoso periférico ou uma linha central permeável. Não há evidência de que a eribulina seja um vesicante ou um irritante; em caso de extravasamento, o tratamento é sintomático.
• O manuseamento segue as regras para os medicamentos citotóxicos (ver secção 6.6 do RCM).

Adiamentos da dose

O tratamento no dia 1 ou no dia 8 deve ser adiado se estiver presente qualquer um dos seguintes:

• contagem absoluta de neutrófilos (CAN) inferior a 1 ×10⁹/l;
• plaquetas inferiores a 75 ×10⁹/l;
• toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4.

Reduções da dose

• Reduzir para 0,97 mg/m² após: CAN inferior a 0,5 ×10⁹/l durante mais de 7 dias; CAN inferior a 1 ×10⁹/l com febre ou infeção; plaquetas inferiores a 25 ×10⁹/l; plaquetas inferiores a 50 ×10⁹/l com hemorragia ou que necessitem de transfusão de sangue ou de plaquetas; ou qualquer reação não hematológica de grau 3 ou 4 no ciclo anterior.
• Reduzir para 0,62 mg/m² se qualquer uma destas reações voltar a ocorrer apesar da redução para 0,97 mg/m².
• Considerar a descontinuação se voltarem a ocorrer apesar da redução para 0,62 mg/m².
• A dose não deve voltar a ser aumentada depois de ter sido reduzida.

Populações especiais

• Compromisso hepático devido a metástases hepáticas: ligeiro (Child-Pugh A) 0,97 mg/m², moderado (Child-Pugh B) 0,62 mg/m², cada uma durante 2 a 5 minutos nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. O compromisso grave (Child-Pugh C) não foi estudado e prevê-se que seja necessária uma redução da dose mais acentuada.
• Compromisso hepático devido a cirrose: não estudado. As doses acima podem ser utilizadas no compromisso ligeiro e moderado, mas aconselha-se uma monitorização rigorosa porque a dose pode ter de ser reajustada.
• Compromisso renal: os doentes com depuração da creatinina inferior a 50 ml/min podem ter uma exposição aumentada e podem necessitar de uma dose mais baixa. Aconselham-se precaução e monitorização rigorosa da segurança em todos os casos de compromisso renal.
• Idosos: sem ajuste específico da dose com base na idade.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para o cancro da mama ou para o sarcoma dos tecidos moles.

Hematologia

A mielossupressão depende da dose e manifesta-se principalmente como neutropenia. É necessário um hemograma completo antes de cada dose, e o tratamento só deve ser iniciado se a CAN for de pelo menos 1,5 ×10⁹/l e as plaquetas forem superiores a 100 ×10⁹/l. A neutropenia febril ocorreu em menos de 5% dos doentes. Os doentes com ALT ou AST superiores a 3 vezes o limite superior do normal tiveram mais neutropenia de grau 4 e neutropenia febril, e o mesmo aconteceu com os doentes com bilirrubina superior a 1,5 vezes o limite superior (os dados são limitados). Foram notificadas neutropenia febril fatal, sépsis neutropénica, sépsis e choque séptico. A neutropenia grave pode ser tratada com fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) ou equivalente, a critério do médico.

Neuropatia periférica

Os doentes são monitorizados de perto quanto a sinais de neuropatia motora e sensitiva. A neurotoxicidade periférica grave requer um adiamento ou uma redução da dose. Os doentes com neuropatia pré-existente pior do que o grau 2 foram excluídos dos ensaios; os que tinham neuropatia de grau 1 ou 2 não tinham maior probabilidade de desenvolver sintomas novos ou a agravar-se.

Prolongamento do intervalo QT

Num pequeno estudo de ECG não controlado (26 doentes), observou-se prolongamento do intervalo QT no dia 8 mas não no dia 1, independentemente da concentração de eribulina. Recomenda-se a monitorização por ECG quando o tratamento é iniciado em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, alterações eletrolíticas ou medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos das classes Ia e III. A hipocaliemia, a hipocalcemia e a hipomagnesemia devem ser corrigidas antes do início e monitorizadas periodicamente. A eribulina deve ser evitada na síndrome do QT longo congénito.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. A eribulina é embriotóxica, fetotóxica e teratogénica em ratos, e não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário após uma ponderação cuidadosa das necessidades da mãe e do risco para o feto.
• Contraceção nas mulheres: as mulheres que possam engravidar devem evitar a gravidez e utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante 7 meses após o mesmo.
• Contraceção nos homens: os homens com parceiras que possam engravidar não devem conceber um filho durante o tratamento e devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 4 meses após o mesmo.
• Amamentação: desconhece-se se a eribulina ou os seus metabolitos passam para o leite humano. Não se pode excluir um risco para o lactente, e a eribulina não deve ser utilizada durante a amamentação.
• Fertilidade: foi observada toxicidade testicular em ratos e cães. Os homens devem procurar aconselhamento sobre a conservação de esperma antes do tratamento devido à possibilidade de infertilidade irreversível.

Teor de álcool

O produto contém pequenas quantidades de etanol (álcool), menos de 100 mg por dose.

Efeito na condução

O cansaço e as tonturas podem ter uma influência ligeira a moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que se sintam cansados ou com tonturas não devem conduzir nem utilizar máquinas.

O Halaven não necessita de condições especiais de conservação nem de cadeia de frio. A solução (2 ml) é fornecida em frascos para injetáveis de vidro de 5 ml, em embalagens de 1 ou 6 (é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações). Depois de o frasco para injetáveis ser aberto ou a solução ser diluída, esta deve ser utilizada imediatamente; se não for, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas. A estabilidade química e física foi demonstrada para a solução não diluída numa seringa até 4 horas a 15–25 °C sob iluminação ambiente ou até 24 horas a 2–8 °C, e para a solução diluída (0,018 a 0,18 mg/ml de eribulina em cloreto de sódio a 0,9%) até 72 horas a 2–8 °C.

Frascos para injetáveis fechados: 5 anos. A estabilidade em utilização está descrita em Condições de conservação.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), por prescrição de um médico com experiência em terapêutica anticancerosa. A eribulina é uma injeção citotóxica intravenosa administrada por um profissional de saúde qualificado, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. Não necessita de transporte em cadeia de frio.