Эрибулин

Эрибулина мезилат — ингибитор динамики микротрубочек из класса галихондринов среди противоопухолевых препаратов. Это структурно упрощённый синтетический аналог галихондрина B, природного вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai. Он не позволяет раковым клеткам завершить митоз, нарушая работу микротрубочек митотического веретена.

Механизм действия

• Ингибирование роста микротрубочек: эрибулин подавляет фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорочения, и связывает тубулин в непродуктивные агрегаты.
• Блок митоза: этот антимитотический механизм, направленный на тубулин, вызывает блок клеточного цикла в фазе G2/M и нарушает митотические веретена. После длительной и необратимой блокады митоза клетка погибает путём апоптоза.

Фармакокинетика

• Введение: вводится внутривенно, поэтому фазы всасывания нет.
• Распределение: за быстрой фазой распределения следует длительная фаза выведения. Объём распределения велик (средние значения от 43 до 114 л/м²). Эрибулин слабо связывается с белками плазмы (от 49% до 65% при концентрации 100–1 000 нг/мл).
• Метаболизм: основной циркулирующей формой является неизменённый эрибулин; концентрации метаболитов были ниже 0,6% от концентрации исходного соединения, поэтому значимых метаболитов у человека нет. CYP3A4 метаболизирует эрибулин in vitro лишь в ничтожной степени.
• Выведение: низкий клиренс (средние значения от 1,16 до 2,42 л/ч/м²) и средний терминальный период полувыведения около 40 часов. При еженедельном введении значимой кумуляции не происходит, а фармакокинетика не зависит от дозы и времени в диапазоне от 0,22 до 3,53 мг/м². Выведение происходит преимущественно с желчью через транспортный белок, который пока не идентифицирован. После введения дозы с радиоактивной меткой около 82% было обнаружено в кале и 9% в моче, в основном в виде неизменённого эрибулина, поэтому почечный клиренс не является важным путём выведения.
• Особые группы пациентов: при метастазах в печень экспозиция возрастала в 1,8 раза при лёгком (класс A по Чайлд-Пью) и в 3 раза при умеренном (класс B по Чайлд-Пью) нарушении функции печени по сравнению с нормальной функцией печени; сниженные дозы 0,97 и 0,62 мг/м² соответственно давали несколько более высокую экспозицию, чем стандартная доза у пациентов с нормальной функцией печени. Тяжёлое нарушение (класс C по Чайлд-Пью) не изучалось. У пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) экспозиция может быть повышена.

• Рак молочной железы: взрослые с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, у которых отмечено прогрессирование после как минимум одной схемы химиотерапии по поводу распространённого заболевания. Предшествующая терапия должна была включать антрациклин и таксан в адъювантном режиме или при метастатическом заболевании, если только пациент не подходил для такого лечения.
• Липосаркома: взрослые с нерезектабельной липосаркомой, ранее получавшие антрациклинсодержащую терапию (если только она не была неподходящей) по поводу распространённого или метастатического заболевания.

• Гиперчувствительность к эрибулину или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.

Наиболее часто сообщаемые реакции — угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией с сопутствующими инфекциями; новая или усугубляющаяся периферическая нейропатия; а также нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор и стоматит. Среди других сообщавшихся реакций — утомляемость, выпадение волос, повышение активности печёночных ферментов, сепсис и скелетно-мышечный болевой синдром. Приведённые ниже частоты получены у пациентов с раком молочной железы и саркомой мягких тканей, получавших рекомендуемую дозу; профили безопасности в двух группах в целом были сходными.

Очень частые (≥1/10): кровь и лимфатическая система: нейтропения (53,6%), лейкопения (27,9%), анемия (21,8%); обмен веществ и питание: снижение аппетита (22,5%); нервная система: периферическая нейропатия (35,9%), головная боль (17,5%); дыхательная система: одышка (15,2%), кашель (15,0%); желудочно-кишечный тракт: тошнота (35,7%), запор (22,3%), диарея (18,7%), рвота (18,1%); кожа: алопеция; скелетно-мышечная система: артралгия и миалгия (20,4%), боль в спине (12,8%), боль в конечностях (10,0%); общие нарушения: утомляемость или астения (53,2%), лихорадка (21,8%); лабораторные и инструментальные данные: снижение массы тела (11,4%).

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции: инфекция мочевыводящих путей (8,5%), пневмония (1,6%), кандидоз полости рта, герпес полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, опоясывающий герпес; кровь: лимфопения (5,7%), фебрильная нейтропения (4,5%), тромбоцитопения (4,2%); обмен веществ: гипокалиемия (6,8%), гипомагниемия (2,8%), обезвоживание (2,8%), гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия; психические нарушения: бессонница, депрессия; нервная система: дисгевзия, головокружение (9,0%), гипестезия, летаргия, нейротоксичность; глаза: повышенное слезотечение (5,8%), конъюнктивит; уши: вертиго, шум в ушах; сердце: тахикардия; сосуды: приливы жара, тромбоэмболия лёгочной артерии (1,3%); дыхательная система: боль в ротоглотке, носовое кровотечение, ринорея; желудочно-кишечный тракт: боль в животе, стоматит (11,1%), сухость во рту, диспепсия (6,5%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота; печень: повышение АСТ (7,7%), повышение АЛТ (7,6%), повышение гамма-глутамилтрансферазы (1,7%), гипербилирубинемия (1,4%); кожа: сыпь (4,9%), зуд (3,9%), поражение ногтей, ночная потливость, сухость кожи, эритема, гипергидроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия (1,0%); скелетно-мышечная система: боль в костях (6,7%), мышечные спазмы (5,3%), скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, мышечная слабость; мочевыводящая система: дизурия; общие нарушения: воспаление слизистых оболочек (6,4%), периферические отёки, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобное состояние.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис (0,5%), нейтропенический сепсис (0,2%), септический шок (0,2%), тромбоз глубоких вен, интерстициальное заболевание лёгких (0,2%), изъязвление слизистой оболочки рта, панкреатит, гепатотоксичность (0,8%), ангионевротический отёк, гематурия, протеинурия, почечная недостаточность.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (по данным спонтанных сообщений).

Частота неизвестна: синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (по данным спонтанных сообщений).

Важные серьёзные реакции — тяжёлая нейтропения (3-й или 4-й степени у 46,0% пациентов), фебрильная нейтропения, сепсис и септический шок, в том числе со смертельным исходом, а также периферическая нейропатия (3-й или 4-й степени у 7,3%). Сообщалось также о тромбоэмболии лёгочной артерии, панкреатите, гепатотоксичности, интерстициальном заболевании лёгких и тяжёлых кожных реакциях.

Эрибулин выводится преимущественно (до 70%) с желчью. Он не является субстратом BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP4 или насоса экспорта солей желчных кислот.

• Ингибиторы и индукторы CYP3A4 и P-gp: взаимодействий не ожидается. На экспозицию эрибулина не влияли кетоконазол (ингибитор CYP3A4 и P-гликопротеина) и рифампицин (индуктор CYP3A4).
• Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном: эрибулин является слабым ингибитором CYP3A4 in vitro, данных in vivo нет. При применении лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, которые в основном выводятся из организма с участием CYP3A4, таких как альфентанил, фентанил, циклоспорин, эрготамин, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, рекомендуются осторожность и наблюдение за нежелательными явлениями.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: при начале терапии эрибулином у пациентов, принимающих такие препараты, в том числе антиаритмические средства классов Ia и III, рекомендуется мониторинг ЭКГ (см. «Особые указания»).
• Другие ферменты и транспортёры: в клинически значимых концентрациях эрибулин не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, а также транспортёры BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 и OATP1B3.

Эрибулин должен назначаться только квалифицированным врачом, имеющим опыт противоопухолевой терапии, и вводиться только надлежащим образом квалифицированным медицинским работником. Могут возникнуть тошнота и рвота, поэтому следует рассмотреть противорвотную профилактику, включая кортикостероиды.

Рекомендуемая доза

• 1,23 мг/м² эрибулина внутривенно в течение от 2 до 5 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.
• В ЕС доза выражается в эрибулине (основании), а не в виде соли — эрибулина мезилата. Индивидуальная доза рассчитывается по готовому к применению раствору 0,44 мг/мл. Некоторые публикации и регионы за пределами ЕС выражают дозу в виде соли, поэтому приводимые там цифры нельзя напрямую сравнивать.

Способ введения

• Дозу можно развести в объёме до 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида; разводить в 5% глюкозе нельзя.
• Следует обеспечить хороший периферический венозный доступ или проходимый центральный катетер. Данных о том, что эрибулин является везикантом или раздражающим веществом, нет; в случае экстравазации лечение симптоматическое.
• Обращение с препаратом осуществляется по правилам для цитотоксических лекарственных средств (см. раздел 6.6 SmPC).

Отсрочка введения

Введение в 1-й или 8-й день следует отложить, если имеется любое из следующего:

• абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 1 ×10⁹/л;
• тромбоциты менее 75 ×10⁹/л;
• негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени.

Снижение дозы

• Снизить до 0,97 мг/м² после: АЧН менее 0,5 ×10⁹/л в течение более 7 дней; АЧН менее 1 ×10⁹/л с лихорадкой или инфекцией; тромбоциты менее 25 ×10⁹/л; тромбоциты менее 50 ×10⁹/л с кровотечением или необходимостью переливания крови или тромбоцитов; или любая негематологическая реакция 3-й или 4-й степени в предыдущем цикле.
• Снизить до 0,62 мг/м², если любая из этих реакций повторяется несмотря на снижение до 0,97 мг/м².
• Рассмотреть прекращение лечения, если они повторяются несмотря на снижение до 0,62 мг/м².
• После снижения дозу не следует повышать вновь.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени вследствие метастазов в печень: лёгкое (класс A по Чайлд-Пью) 0,97 мг/м², умеренное (класс B по Чайлд-Пью) 0,62 мг/м², каждая доза — в течение от 2 до 5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Тяжёлое нарушение (класс C по Чайлд-Пью) не изучалось, и ожидается, что потребуется более выраженное снижение дозы.
• Нарушение функции печени вследствие цирроза: не изучалось. При лёгком и умеренном нарушении можно использовать указанные выше дозы, но рекомендуется тщательное наблюдение, поскольку может потребоваться повторная коррекция дозы.
• Нарушение функции почек: у пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин экспозиция может быть повышена, и им может потребоваться более низкая доза. При любом нарушении функции почек рекомендуются осторожность и тщательное наблюдение за безопасностью.
• Пожилые: специальной коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
• Дети и подростки: соответствующего применения в педиатрической популяции при раке молочной железы или саркоме мягких тканей нет.

Гематология

Миелосупрессия зависит от дозы и проявляется в основном нейтропенией. Перед каждой дозой необходим общий анализ крови, а лечение следует начинать только при АЧН не менее 1,5 ×10⁹/л и числе тромбоцитов более 100 ×10⁹/л. Фебрильная нейтропения возникала менее чем у 5% пациентов. У пациентов с АЛТ или АСТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы чаще отмечались нейтропения 4-й степени и фебрильная нейтропения; то же относится к пациентам с билирубином более чем в 1,5 раза выше верхней границы (данные ограничены). Сообщалось о фебрильной нейтропении со смертельным исходом, нейтропеническом сепсисе, сепсисе и септическом шоке. Тяжёлую нейтропению можно лечить гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) или его эквивалентом по усмотрению врача.

Периферическая нейропатия

За пациентами тщательно наблюдают на предмет признаков моторной и сенсорной нейропатии. Тяжёлая периферическая нейротоксичность требует отсрочки введения или снижения дозы. Пациенты с ранее существовавшей нейропатией тяжелее 2-й степени были исключены из исследований; у пациентов с нейропатией 1-й или 2-й степени новые или усугубляющиеся симптомы возникали не чаще.

Удлинение интервала QT

В небольшом неконтролируемом исследовании ЭКГ (26 пациентов) удлинение интервала QT наблюдалось на 8-й день, но не на 1-й день, независимо от концентрации эрибулина. Мониторинг ЭКГ рекомендуется при начале лечения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, нарушениями электролитного баланса или одновременным приёмом препаратов, удлиняющих интервал QT, включая антиаритмические средства классов Ia и III. Гипокалиемию, гипокальциемию и гипомагниемию следует корректировать до начала лечения и периодически контролировать. Эрибулина следует избегать при врождённом синдроме удлинённого интервала QT.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Эрибулин оказывает эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие у крыс, и его не следует применять при беременности, если только это явным образом не необходимо после тщательного рассмотрения потребностей матери и риска для плода.
• Контрацепция у женщин: женщины, способные забеременеть, должны избегать беременности и использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 7 месяцев после него.
• Контрацепция у мужчин: мужчины, партнёрши которых могут забеременеть, не должны зачинать ребёнка во время лечения и должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после него.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли эрибулин или его метаболиты в грудное молоко. Риск для младенца исключить нельзя, и эрибулин нельзя применять во время грудного вскармливания.
• Фертильность: у крыс и собак наблюдалась токсичность для яичек. Мужчинам следует обратиться за консультацией по поводу сохранения спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия.

Содержание алкоголя

Препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя) — менее 100 мг на дозу.

Влияние на управление транспортными средствами

Утомляемость и головокружение могут оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, которые чувствуют усталость или головокружение, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Halaven не требует особых условий хранения и холодовой цепи. Раствор (2 мл) поставляется во флаконах из стекла объёмом 5 мл, в картонных упаковках по 1 или 6 (возможно, не все размеры упаковок имеются в продаже). После вскрытия флакона или разведения раствора его следует использовать сразу; если это не так, время и условия хранения в процессе использования — ответственность пользователя, и обычно они не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность доказана для неразведённого раствора в шприце в течение до 4 часов при температуре 15–25 °C при комнатном освещении или до 24 часов при температуре 2–8 °C, а для разведённого раствора (от 0,018 до 0,18 мг/мл эрибулина в 0,9% растворе натрия хлорида) — в течение до 72 часов при температуре 2–8 °C.

Невскрытые флаконы: 5 лет. Стабильность в процессе использования описана в разделе «Условия хранения».

Только по рецепту (Rx), по назначению врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Эрибулин — внутривенная цитотоксическая инъекция, которую вводит квалифицированный медицинский работник, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Транспортировка с соблюдением холодовой цепи не требуется.