Eribulina

El mesilato de eribulina es un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos de la clase de las halicondrinas dentro de los medicamentos contra el cáncer. Es un análogo sintético estructuralmente simplificado de la halicondrina B, un producto natural aislado de la esponja marina Halichondria okadai. Impide que las células cancerosas completen la mitosis al interferir con los microtúbulos del huso mitótico.

Mecanismo de acción

• Inhibición del crecimiento de los microtúbulos: la eribulina inhibe la fase de crecimiento de los microtúbulos sin afectar a la fase de acortamiento, y secuestra la tubulina en agregados no productivos.
• Bloqueo mitótico: este mecanismo antimitótico basado en la tubulina provoca un bloqueo del ciclo celular en G2/M y altera los husos mitóticos. Tras un bloqueo mitótico prolongado e irreversible, la célula muere por apoptosis.

Farmacocinética

• Administración: se administra por vía intravenosa, por lo que no hay fase de absorción.
• Distribución: a una fase de distribución rápida le sigue una fase de eliminación prolongada. El volumen de distribución es grande (medias de 43 a 114 l/m²). La eribulina se une débilmente a las proteínas plasmáticas (49 % a 65 % a 100–1.000 ng/ml).
• Metabolismo: la eribulina inalterada es la principal especie circulante; las concentraciones de metabolitos fueron inferiores al 0,6 % del compuesto original, por lo que no hay metabolitos humanos importantes. El CYP3A4 metaboliza la eribulina solo de forma insignificante in vitro.
• Eliminación: aclaramiento bajo (medias de 1,16 a 2,42 l/h/m²) y semivida terminal media de unas 40 horas. No se produce una acumulación significativa con la administración semanal, y la farmacocinética no depende de la dosis ni del tiempo entre 0,22 y 3,53 mg/m². La eliminación se produce principalmente por excreción biliar, a través de una proteína transportadora que aún no se ha identificado. Tras una dosis marcada radiactivamente, se recuperó aproximadamente el 82 % en las heces y el 9 % en la orina, en su mayor parte como eribulina inalterada, por lo que el aclaramiento renal no es una vía importante.
• Poblaciones especiales: en caso de metástasis hepáticas, la exposición aumentó 1,8 veces en la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y 3 veces en la moderada (Child-Pugh B) en comparación con la función hepática normal; las dosis reducidas de 0,97 y 0,62 mg/m², respectivamente, dieron una exposición algo mayor que la dosis estándar en pacientes con función hepática normal. No se estudió la insuficiencia grave (Child-Pugh C). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min) pueden presentar una mayor exposición.

• Cáncer de mama: adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que han progresado tras al menos un régimen de quimioterapia para la enfermedad avanzada. El tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina y un taxano, ya sea en el contexto adyuvante o metastásico, a menos que el paciente no fuera apto para estos tratamientos.
• Liposarcoma: adultos con liposarcoma no resecable que han recibido tratamiento previo con antraciclinas (a menos que no fueran aptos para ello) para la enfermedad avanzada o metastásica.

• Hipersensibilidad a la eribulina o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.

Las reacciones notificadas con más frecuencia son la supresión de la médula ósea, que se manifiesta como neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia con las infecciones asociadas; la neuropatía periférica nueva o que empeora; y los efectos gastrointestinales, como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y estomatitis. Otras reacciones notificadas son fatiga, caída del cabello, aumento de las enzimas hepáticas, sepsis y síndrome de dolor musculoesquelético. Las frecuencias que se indican a continuación proceden de pacientes con cáncer de mama y sarcoma de tejidos blandos que recibieron la dosis recomendada, y los perfiles de seguridad de los dos grupos fueron en general similares.

Muy frecuentes (≥1/10): sangre y sistema linfático: neutropenia (53,6 %), leucopenia (27,9 %), anemia (21,8 %); metabolismo y nutrición: disminución del apetito (22,5 %); sistema nervioso: neuropatía periférica (35,9 %), cefalea (17,5 %); respiratorio: disnea (15,2 %), tos (15,0 %); gastrointestinal: náuseas (35,7 %), estreñimiento (22,3 %), diarrea (18,7 %), vómitos (18,1 %); piel: alopecia; musculoesquelético: artralgia y mialgia (20,4 %), dolor de espalda (12,8 %), dolor en las extremidades (10,0 %); general: fatiga o astenia (53,2 %), pirexia (21,8 %); exploraciones complementarias: pérdida de peso (11,4 %).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones: infección del tracto urinario (8,5 %), neumonía (1,6 %), candidiasis oral, herpes oral, infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, rinitis, herpes zóster; sangre: linfopenia (5,7 %), neutropenia febril (4,5 %), trombocitopenia (4,2 %); metabolismo: hipopotasemia (6,8 %), hipomagnesemia (2,8 %), deshidratación (2,8 %), hiperglucemia, hipofosfatemia, hipocalcemia; psiquiátrico: insomnio, depresión; sistema nervioso: disgeusia, mareo (9,0 %), hipoestesia, letargo, neurotoxicidad; ojo: aumento del lagrimeo (5,8 %), conjuntivitis; oído: vértigo, acúfenos; cardiaco: taquicardia; vascular: sofocos, embolia pulmonar (1,3 %); respiratorio: dolor orofaríngeo, epistaxis, rinorrea; gastrointestinal: dolor abdominal, estomatitis (11,1 %), sequedad de boca, dispepsia (6,5 %), enfermedad por reflujo gastroesofágico, distensión abdominal; hígado: AST elevada (7,7 %), ALT elevada (7,6 %), gamma-glutamiltransferasa elevada (1,7 %), hiperbilirrubinemia (1,4 %); piel: erupción cutánea (4,9 %), prurito (3,9 %), trastorno ungueal, sudores nocturnos, piel seca, eritema, hiperhidrosis, eritrodisestesia palmoplantar (1,0 %); musculoesquelético: dolor óseo (6,7 %), espasmos musculares (5,3 %), dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, debilidad muscular; urinario: disuria; general: inflamación de la mucosa (6,4 %), edema periférico, dolor, escalofríos, dolor torácico, enfermedad de tipo gripal.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis (0,5 %), sepsis neutropénica (0,2 %), shock séptico (0,2 %), trombosis venosa profunda, enfermedad pulmonar intersticial (0,2 %), úlceras bucales, pancreatitis, hepatotoxicidad (0,8 %), angioedema, hematuria, proteinuria, insuficiencia renal.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): coagulación intravascular diseminada (a partir de notificaciones espontáneas).

Frecuencia no conocida: síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (a partir de notificaciones espontáneas).

Las reacciones graves importantes son la neutropenia grave (de grado 3 o 4 en el 46,0 % de los pacientes), la neutropenia febril, la sepsis y el shock séptico, incluidos casos mortales, y la neuropatía periférica (de grado 3 o 4 en el 7,3 %). También se han notificado embolia pulmonar, pancreatitis, hepatotoxicidad, enfermedad pulmonar intersticial y reacciones cutáneas graves.

La eribulina se elimina principalmente (hasta un 70 %) por excreción biliar. No es sustrato de BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP4 ni de la bomba exportadora de sales biliares.

• Inhibidores e inductores de CYP3A4 y de la P-gp: no se esperan interacciones. La exposición a eribulina no se vio afectada por ketoconazol (un inhibidor de CYP3A4 y de la glucoproteína P) ni por rifampicina (un inductor de CYP3A4).
• Sustratos de CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho: la eribulina es un inhibidor leve de CYP3A4 in vitro y no hay datos in vivo. Se aconseja precaución y vigilancia de los acontecimientos adversos con medicamentos que tienen un margen terapéutico estrecho y se eliminan principalmente por CYP3A4, como alfentanilo, fentanilo, ciclosporina, ergotamina, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: se recomienda la monitorización del ECG al iniciar la eribulina en pacientes que toman dichos medicamentos, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III (véase Precauciones especiales).
• Otras enzimas y transportadores: a concentraciones clínicamente relevantes, la eribulina no inhibe CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ni 2E1, ni los transportadores BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 y OATP1B3.

La eribulina debe ser prescrita únicamente por un médico cualificado con experiencia en el tratamiento del cáncer y administrada únicamente por un profesional sanitario debidamente cualificado. Pueden producirse náuseas y vómitos, y debe considerarse la profilaxis antiemética, incluidos los corticosteroides.

Dosis recomendada

• 1,23 mg/m² de eribulina, administrados por vía intravenosa durante 2 a 5 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.
• En la UE la dosis se expresa como eribulina (la base), no como la sal mesilato de eribulina. La dosis individual se calcula a partir de la solución lista para usar de 0,44 mg/ml. Algunas publicaciones y regiones fuera de la UE expresan la dosis como forma de sal, por lo que las cifras citadas allí no son directamente comparables.

Forma de administración

• La dosis puede diluirse en hasta 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 %; no debe diluirse en glucosa al 5 %.
• Debe asegurarse un buen acceso venoso periférico o una vía central permeable. No hay pruebas de que la eribulina sea un vesicante ni un irritante; en caso de extravasación, el tratamiento es sintomático.
• La manipulación sigue las normas para los medicamentos citotóxicos (véase la sección 6.6 de la ficha técnica).

Retrasos de la dosis

El tratamiento del día 1 o del día 8 debe retrasarse si se presenta cualquiera de los siguientes supuestos:

• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1 ×10⁹/l;
• plaquetas inferiores a 75 ×10⁹/l;
• toxicidad no hematológica de grado 3 o 4.

Reducciones de la dosis

• Reducir a 0,97 mg/m² tras: RAN inferior a 0,5 ×10⁹/l durante más de 7 días; RAN inferior a 1 ×10⁹/l con fiebre o infección; plaquetas inferiores a 25 ×10⁹/l; plaquetas inferiores a 50 ×10⁹/l con hemorragia o que requieran una transfusión de sangre o de plaquetas; o cualquier reacción no hematológica de grado 3 o 4 en el ciclo anterior.
• Reducir a 0,62 mg/m² si alguna de estas reacciones se repite a pesar de la reducción a 0,97 mg/m².
• Considerar la suspensión si se repiten a pesar de la reducción a 0,62 mg/m².
• La dosis no debe volver a aumentarse una vez reducida.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: leve (Child-Pugh A) 0,97 mg/m², moderada (Child-Pugh B) 0,62 mg/m², cada una durante 2 a 5 minutos los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. La insuficiencia grave (Child-Pugh C) no se ha estudiado y se espera que sea necesaria una reducción de la dosis más marcada.
• Insuficiencia hepática debida a cirrosis: no estudiada. Las dosis anteriores pueden utilizarse en la insuficiencia leve y moderada, pero se aconseja una vigilancia estrecha porque puede ser necesario reajustar la dosis.
• Insuficiencia renal: los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min pueden presentar una mayor exposición y es posible que necesiten una dosis más baja. Se aconseja precaución y una estrecha vigilancia de la seguridad en toda insuficiencia renal.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste específico de la dosis por la edad.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el cáncer de mama ni para el sarcoma de tejidos blandos.

Hematología

La mielosupresión depende de la dosis y se manifiesta principalmente como neutropenia. Se necesita un hemograma completo antes de cada dosis, y el tratamiento solo debe iniciarse si el RAN es de al menos 1,5 ×10⁹/l y las plaquetas son superiores a 100 ×10⁹/l. La neutropenia febril se produjo en menos del 5 % de los pacientes. Los pacientes con ALT o AST superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad presentaron más neutropenia de grado 4 y neutropenia febril, y lo mismo ocurrió con los pacientes con bilirrubina superior a 1,5 veces el límite superior (los datos son limitados). Se han notificado casos de neutropenia febril mortal, sepsis neutropénica, sepsis y shock séptico. La neutropenia grave puede tratarse con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o un equivalente, a criterio del médico.

Neuropatía periférica

Se vigila estrechamente a los pacientes por si aparecen signos de neuropatía motora y sensitiva. La neurotoxicidad periférica grave requiere un retraso o una reducción de la dosis. Los pacientes con neuropatía preexistente peor que el grado 2 fueron excluidos de los ensayos; los que tenían neuropatía de grado 1 o 2 no tuvieron más probabilidades de presentar síntomas nuevos o que empeoraran.

Prolongación del intervalo QT

En un pequeño estudio de ECG no controlado (26 pacientes) se observó prolongación del intervalo QT el día 8 pero no el día 1, independientemente de la concentración de eribulina. Se recomienda la monitorización del ECG al iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias, alteraciones electrolíticas o medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III. La hipopotasemia, la hipocalcemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de empezar y vigilarse periódicamente. Debe evitarse la eribulina en el síndrome de QT largo congénito.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. La eribulina es embriotóxica, fetotóxica y teratogénica en ratas, y no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario tras considerar cuidadosamente las necesidades de la madre y el riesgo para el feto.
• Anticoncepción en mujeres: las mujeres que puedan quedar embarazadas deben evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante los 7 meses posteriores.
• Anticoncepción en hombres: los hombres con parejas que puedan quedar embarazadas no deben engendrar un hijo durante el tratamiento y deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores.
• Lactancia: se desconoce si la eribulina o sus metabolitos pasan a la leche materna. No se puede excluir un riesgo para el lactante, y la eribulina no debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: se observó toxicidad testicular en ratas y perros. Los hombres deben pedir consejo sobre la conservación de esperma antes del tratamiento por la posibilidad de infertilidad irreversible.

Contenido de alcohol

El producto contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis.

Efecto sobre la conducción

El cansancio y el mareo pueden tener una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que se sientan cansados o mareados no deben conducir ni utilizar máquinas.

Halaven no necesita condiciones especiales de conservación ni cadena de frío. La solución (2 ml) se presenta en viales de vidrio de 5 ml, en cajas de 1 o 6 (puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase). Una vez abierto el vial o diluida la solución, debe usarse inmediatamente; si no es así, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución sin diluir en una jeringa durante un máximo de 4 horas a 15–25 °C con luz ambiental o un máximo de 24 horas a 2–8 °C, y de la solución diluida (0,018 a 0,18 mg/ml de eribulina en cloruro de sodio al 0,9 %) durante un máximo de 72 horas a 2–8 °C.

Viales sin abrir: 5 años. La estabilidad durante el uso se describe en Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. La eribulina es una inyección citotóxica intravenosa administrada por un profesional sanitario cualificado, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra. No necesita transporte en cadena de frío.