Éribuline

Le mésilate d’éribuline est un inhibiteur de la dynamique des microtubules, de la classe des halichondrines parmi les médicaments anticancéreux. C’est un analogue synthétique structurellement simplifié de l’halichondrine B, un produit naturel isolé de l’éponge marine Halichondria okadai. Il empêche les cellules cancéreuses de terminer la mitose en perturbant les microtubules du fuseau mitotique.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la croissance des microtubules : l’éribuline inhibe la phase de croissance des microtubules sans affecter la phase de raccourcissement, et elle séquestre la tubuline dans des agrégats non productifs.
• Blocage mitotique : ce mécanisme antimitotique fondé sur la tubuline provoque un blocage du cycle cellulaire en G2/M et perturbe les fuseaux mitotiques. Après un blocage mitotique prolongé et irréversible, la cellule meurt par apoptose.

Pharmacocinétique

• Administration : administrée par voie intraveineuse, il n’y a donc pas de phase d’absorption.
• Distribution : une phase de distribution rapide est suivie d’une phase d’élimination prolongée. Le volume de distribution est important (moyennes de 43 à 114 l/m²). L’éribuline se lie faiblement aux protéines plasmatiques (49 % à 65 % à 100–1 000 ng/ml).
• Métabolisme : l’éribuline inchangée est la principale espèce circulante ; les concentrations des métabolites étaient inférieures à 0,6 % du composé parent, il n’y a donc pas de métabolite majeur chez l’être humain. Le CYP3A4 ne métabolise l’éribuline que de façon négligeable in vitro.
• Élimination : clairance faible (moyennes de 1,16 à 2,42 l/h/m²) et demi-vie terminale moyenne d’environ 40 heures. Il n’y a pas d’accumulation significative avec une administration hebdomadaire, et la pharmacocinétique ne dépend ni de la dose ni du temps entre 0,22 et 3,53 mg/m². L’élimination se fait principalement par excrétion biliaire, par l’intermédiaire d’une protéine de transport qui n’est pas encore identifiée. Après une dose radiomarquée, environ 82 % ont été retrouvés dans les fèces et 9 % dans les urines, surtout sous forme d’éribuline inchangée ; la clairance rénale n’est donc pas une voie importante.
• Populations particulières : en cas de métastases hépatiques, l’exposition a été multipliée par 1,8 en cas d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et par 3 en cas d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) par rapport à une fonction hépatique normale ; des doses réduites de 0,97 et de 0,62 mg/m² respectivement ont donné une exposition un peu plus élevée que la dose standard chez les patients ayant une fonction hépatique normale. L’insuffisance sévère (Child-Pugh C) n’a pas été étudiée. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min) peuvent avoir une exposition accrue.

• Cancer du sein : adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé après au moins un protocole de chimiothérapie pour la maladie avancée. Le traitement antérieur doit avoir comporté une anthracycline et un taxane, en situation adjuvante ou métastatique, sauf si le patient n’était pas éligible à ces traitements.
• Liposarcome : adultes atteints d’un liposarcome non résécable ayant reçu auparavant un traitement contenant une anthracycline (sauf s’il n’était pas adapté) pour une maladie avancée ou métastatique.

• Hypersensibilité à l’éribuline ou à l’un des excipients.
• Allaitement.

Les réactions les plus fréquemment rapportées sont la suppression de la moelle osseuse, qui se manifeste par une neutropénie, une leucopénie, une anémie et une thrombocytopénie avec des infections associées ; une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée ; et des effets gastro-intestinaux tels que l’anorexie, les nausées, les vomissements, la diarrhée, la constipation et la stomatite. D’autres réactions rapportées sont la fatigue, la chute des cheveux, l’élévation des enzymes hépatiques, la septicémie et le syndrome douloureux musculosquelettique. Les fréquences ci-dessous proviennent de patients atteints d’un cancer du sein ou d’un sarcome des tissus mous ayant reçu la dose recommandée, et les profils de sécurité dans les deux groupes étaient globalement similaires.

Très fréquents (≥1/10) : sang et système lymphatique : neutropénie (53,6 %), leucopénie (27,9 %), anémie (21,8 %) ; métabolisme et nutrition : diminution de l’appétit (22,5 %) ; système nerveux : neuropathie périphérique (35,9 %), céphalées (17,5 %) ; respiratoire : dyspnée (15,2 %), toux (15,0 %) ; gastro-intestinal : nausées (35,7 %), constipation (22,3 %), diarrhée (18,7 %), vomissements (18,1 %) ; peau : alopécie ; musculosquelettique : arthralgie et myalgie (20,4 %), dorsalgie (12,8 %), douleur des extrémités (10,0 %) ; général : fatigue ou asthénie (53,2 %), fièvre (21,8 %) ; investigations : perte de poids (11,4 %).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections : infection des voies urinaires (8,5 %), pneumonie (1,6 %), candidose buccale, herpès buccal, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, rhinite, zona ; sang : lymphopénie (5,7 %), neutropénie fébrile (4,5 %), thrombocytopénie (4,2 %) ; métabolisme : hypokaliémie (6,8 %), hypomagnésémie (2,8 %), déshydratation (2,8 %), hyperglycémie, hypophosphatémie, hypocalcémie ; psychiatrique : insomnie, dépression ; système nerveux : dysgueusie, sensation vertigineuse (9,0 %), hypoesthésie, léthargie, neurotoxicité ; œil : augmentation du larmoiement (5,8 %), conjonctivite ; oreille : vertiges, acouphènes ; cardiaque : tachycardie ; vasculaire : bouffées de chaleur, embolie pulmonaire (1,3 %) ; respiratoire : douleur oropharyngée, épistaxis, rhinorrhée ; gastro-intestinal : douleur abdominale, stomatite (11,1 %), sécheresse buccale, dyspepsie (6,5 %), reflux gastro-œsophagien, distension abdominale ; foie : ASAT augmentée (7,7 %), ALAT augmentée (7,6 %), gamma-glutamyltransférase augmentée (1,7 %), hyperbilirubinémie (1,4 %) ; peau : rash (4,9 %), prurit (3,9 %), atteinte unguéale, sueurs nocturnes, peau sèche, érythème, hyperhidrose, érythrodysesthésie palmo-plantaire (1,0 %) ; musculosquelettique : douleur osseuse (6,7 %), spasmes musculaires (5,3 %), douleur musculosquelettique, douleur thoracique musculosquelettique, faiblesse musculaire ; urinaire : dysurie ; général : inflammation des muqueuses (6,4 %), œdème périphérique, douleur, frissons, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : septicémie (0,5 %), septicémie neutropénique (0,2 %), choc septique (0,2 %), thrombose veineuse profonde, pneumopathie interstitielle (0,2 %), ulcération buccale, pancréatite, hépatotoxicité (0,8 %), angio-œdème, hématurie, protéinurie, insuffisance rénale.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : coagulation intravasculaire disséminée (à partir de notifications spontanées).

Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (à partir de notifications spontanées).

Les réactions graves importantes sont la neutropénie sévère (de grade 3 ou 4 chez 46,0 % des patients), la neutropénie fébrile, la septicémie et le choc septique, y compris des cas mortels, et la neuropathie périphérique (de grade 3 ou 4 chez 7,3 %). Des cas d’embolie pulmonaire, de pancréatite, d’hépatotoxicité, de pneumopathie interstitielle et de réactions cutanées sévères ont également été rapportés.

L’éribuline est principalement éliminée (jusqu’à 70 %) par excrétion biliaire. Ce n’est pas un substrat de BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP4 ni de la pompe d’exportation des sels biliaires.

• Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp : aucune interaction n’est attendue. L’exposition à l’éribuline n’a pas été modifiée par le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P) ni par la rifampicine (inducteur du CYP3A4).
• Substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite : l’éribuline est un inhibiteur faible du CYP3A4 in vitro et il n’existe pas de données in vivo. La prudence et la surveillance des événements indésirables sont conseillées avec les médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont principalement éliminés par le CYP3A4, tels que l’alfentanil, le fentanyl, la ciclosporine, l’ergotamine, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : une surveillance par ECG est recommandée lors de l’instauration de l’éribuline chez des patients prenant de tels médicaments, y compris des antiarythmiques de classe Ia et III (voir Précautions particulières).
• Autres enzymes et transporteurs : à des concentrations cliniquement pertinentes, l’éribuline n’inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ni 2E1, ni les transporteurs BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 et OATP1B3.

L’éribuline doit être prescrite uniquement par un médecin qualifié ayant l’expérience du traitement anticancéreux et administrée uniquement par un professionnel de santé dûment qualifié. Des nausées et des vomissements peuvent survenir, et une prophylaxie antiémétique comprenant des corticoïdes doit être envisagée.

Dose recommandée

• 1,23 mg/m² d’éribuline, administrés par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.
• Dans l’UE, la dose est exprimée en éribuline (la base), et non en sel de mésilate d’éribuline. La dose individuelle est calculée à partir de la solution prête à l’emploi à 0,44 mg/ml. Certaines publications et régions en dehors de l’UE expriment la dose sous forme de sel, de sorte que les chiffres qui y sont cités ne sont pas directement comparables.

Mode d’administration

• La dose peut être diluée dans jusqu’à 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ; elle ne doit pas être diluée dans du glucose à 5 %.
• Un bon accès veineux périphérique ou une voie centrale perméable doit être assuré. Rien n’indique que l’éribuline soit un vésicant ou un irritant ; en cas d’extravasation, le traitement est symptomatique.
• La manipulation suit les règles applicables aux médicaments cytotoxiques (voir la rubrique 6.6 du RCP).

Retards de dose

Le traitement du jour 1 ou du jour 8 doit être retardé si l’un des éléments suivants est présent :

• nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) inférieur à 1 ×10⁹/l ;
• plaquettes inférieures à 75 ×10⁹/l ;
• toxicité non hématologique de grade 3 ou 4.

Réductions de dose

• Réduire à 0,97 mg/m² après : PNN inférieur à 0,5 ×10⁹/l pendant plus de 7 jours ; PNN inférieur à 1 ×10⁹/l avec fièvre ou infection ; plaquettes inférieures à 25 ×10⁹/l ; plaquettes inférieures à 50 ×10⁹/l avec hémorragie ou nécessitant une transfusion sanguine ou plaquettaire ; ou toute réaction non hématologique de grade 3 ou 4 au cycle précédent.
• Réduire à 0,62 mg/m² si l’une de ces réactions réapparaît malgré la réduction à 0,97 mg/m².
• Envisager l’arrêt si elles réapparaissent malgré la réduction à 0,62 mg/m².
• La dose ne doit pas être réaugmentée une fois qu’elle a été réduite.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques : légère (Child-Pugh A) 0,97 mg/m², modérée (Child-Pugh B) 0,62 mg/m², chacune pendant 2 à 5 minutes les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours. L’insuffisance sévère (Child-Pugh C) n’a pas été étudiée et une réduction de dose plus marquée devrait être nécessaire.
• Insuffisance hépatique due à une cirrhose : non étudiée. Les doses ci-dessus peuvent être utilisées en cas d’insuffisance légère et modérée, mais une surveillance étroite est conseillée car la dose peut devoir être réajustée.
• Insuffisance rénale : les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min peuvent avoir une exposition accrue et peuvent nécessiter une dose plus faible. La prudence et une surveillance étroite de la sécurité sont conseillées en cas de toute insuffisance rénale.
• Sujets âgés : aucun ajustement spécifique de la dose en fonction de l’âge.
• Enfants et adolescents : il n’y a pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour le cancer du sein ou pour le sarcome des tissus mous.

Hématologie

La myélosuppression est dose-dépendante et se manifeste principalement par une neutropénie. Une numération formule sanguine complète est nécessaire avant chaque dose, et le traitement ne doit être instauré que si les PNN sont d’au moins 1,5 ×10⁹/l et les plaquettes supérieures à 100 ×10⁹/l. Une neutropénie fébrile est survenue chez moins de 5 % des patients. Les patients dont l’ALAT ou l’ASAT était supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale ont présenté davantage de neutropénie de grade 4 et de neutropénie fébrile, de même que les patients dont la bilirubine était supérieure à 1,5 fois la limite supérieure (les données sont limitées). Des cas de neutropénie fébrile d’issue fatale, de septicémie neutropénique, de septicémie et de choc septique ont été rapportés. Une neutropénie sévère peut être prise en charge par un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou un équivalent, à la discrétion du médecin.

Neuropathie périphérique

Les patients sont surveillés étroitement pour détecter des signes de neuropathie motrice et sensitive. Une neurotoxicité périphérique sévère nécessite un retard ou une réduction de dose. Les patients atteints d’une neuropathie préexistante plus sévère que le grade 2 ont été exclus des essais ; ceux atteints d’une neuropathie de grade 1 ou 2 n’étaient pas plus susceptibles de développer des symptômes nouveaux ou aggravés.

Allongement de l’intervalle QT

Dans une petite étude ECG non contrôlée (26 patients), un allongement du QT a été observé au jour 8 mais pas au jour 1, indépendamment de la concentration d’éribuline. Une surveillance par ECG est recommandée lors de l’instauration du traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies, des anomalies électrolytiques ou prenant de façon concomitante des médicaments allongeant l’intervalle QT, y compris des antiarythmiques de classe Ia et III. L’hypokaliémie, l’hypocalcémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’instauration et surveillées périodiquement. L’éribuline doit être évitée en cas de syndrome du QT long congénital.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Grossesse : aucune donnée chez la femme enceinte. L’éribuline est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène chez le rat, et elle ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf nécessité manifeste après examen attentif des besoins de la mère et du risque pour le fœtus.
• Contraception chez la femme : les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après.
• Contraception chez l’homme : les hommes dont la partenaire est en âge de procréer ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après.
• Allaitement : on ne sait pas si l’éribuline ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu, et l’éribuline ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.
• Fertilité : une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien. Les hommes doivent demander conseil sur la conservation du sperme avant le traitement en raison d’un risque d’infertilité irréversible.

Teneur en alcool

Le produit contient de petites quantités d’éthanol (alcool), moins de 100 mg par dose.

Effet sur la conduite

La fatigue et les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui se sentent fatigués ou étourdis ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Halaven ne nécessite aucune condition particulière de conservation ni chaîne du froid. La solution (2 ml) est conditionnée en flacons en verre de 5 ml, en boîtes de 1 ou 6 (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Une fois le flacon ouvert ou la solution diluée, celle-ci doit être utilisée immédiatement ; si ce n’est pas le cas, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La stabilité chimique et physique a été démontrée pour la solution non diluée dans une seringue pendant jusqu’à 4 heures à 15–25 °C sous éclairage ambiant ou jusqu’à 24 heures à 2–8 °C, et pour la solution diluée (0,018 à 0,18 mg/ml d’éribuline dans du chlorure de sodium à 0,9 %) pendant jusqu’à 72 heures à 2–8 °C.

Flacons non ouverts : 5 ans. La stabilité en cours d’utilisation est décrite dans Conditions de conservation.

Médicament soumis à prescription médicale (Rx), sur ordonnance d’un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. L’éribuline est une injection cytotoxique intraveineuse administrée par un professionnel de santé qualifié ; elle est donc livrée à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Elle ne nécessite pas de transport en chaîne du froid.