Eribulina

Eribulina mezylan jest inhibitorem dynamiki mikrotubul należącym do klasy halichondryn wśród leków przeciwnowotworowych. Jest strukturalnie uproszczonym syntetycznym analogiem halichondryny B, naturalnego związku wyizolowanego z gąbki morskiej Halichondria okadai. Uniemożliwia komórkom nowotworowym zakończenie mitozy, zakłócając działanie mikrotubul wrzeciona podziałowego.

Mechanizm działania

• Hamowanie wzrostu mikrotubul: eribulina hamuje fazę wzrostu mikrotubul, nie wpływając na fazę skracania, i wiąże tubulinę w nieproduktywne agregaty.
• Zahamowanie mitozy: ten antymitotyczny mechanizm oparty na tubulinie powoduje zahamowanie cyklu komórkowego w fazie G2/M i zaburza wrzeciona podziałowe. Po długotrwałym i nieodwracalnym zahamowaniu mitozy komórka obumiera w wyniku apoptozy.

Farmakokinetyka

• Podawanie: podawana dożylnie, więc nie ma fazy wchłaniania.
• Dystrybucja: po szybkiej fazie dystrybucji następuje przedłużona faza eliminacji. Objętość dystrybucji jest duża (średnie od 43 do 114 l/m²). Eribulina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (od 49% do 65% przy stężeniu 100–1000 ng/ml).
• Metabolizm: niezmieniona eribulina jest główną krążącą postacią; stężenia metabolitów były mniejsze niż 0,6% stężenia związku macierzystego, więc nie ma istotnych metabolitów u ludzi. CYP3A4 metabolizuje eribulinę in vitro tylko w znikomym stopniu.
• Eliminacja: mały klirens (średnie od 1,16 do 2,42 l/h/m²) i średni końcowy okres półtrwania około 40 godzin. Przy cotygodniowym podawaniu nie dochodzi do istotnej kumulacji, a farmakokinetyka nie zależy od dawki ani czasu w zakresie od 0,22 do 3,53 mg/m². Eliminacja zachodzi głównie przez wydalanie z żółcią, za pośrednictwem białka transportowego, które nie zostało jeszcze zidentyfikowane. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 82% odzyskano w kale, a 9% w moczu, głównie jako niezmieniona eribulina, więc klirens nerkowy nie jest istotną drogą eliminacji.
• Szczególne grupy pacjentów: w przypadku przerzutów do wątroby ekspozycja wzrastała 1,8-krotnie przy łagodnym (Child-Pugh A) i 3-krotnie przy umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniu czynności wątroby w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby; zmniejszone dawki wynoszące odpowiednio 0,97 i 0,62 mg/m² dawały nieco większą ekspozycję niż dawka standardowa u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ciężkiego zaburzenia (Child-Pugh C) nie badano. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) ekspozycja może być zwiększona.

• Rak piersi: dorośli z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, u których wystąpiła progresja po co najmniej jednym schemacie chemioterapii stosowanym w zaawansowanym stadium choroby. Wcześniejsze leczenie powinno obejmować antracyklinę i taksan, w leczeniu uzupełniającym lub w chorobie przerzutowej, chyba że pacjent nie kwalifikował się do takiego leczenia.
• Tłuszczakomięsak: dorośli z nieoperacyjnym tłuszczakomięsakiem, którzy otrzymywali wcześniej leczenie zawierające antracyklinę (chyba że nie kwalifikowali się do takiego leczenia) z powodu zaawansowanej lub przerzutowej postaci choroby.

• Nadwrażliwość na eribulinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.

Najczęściej zgłaszane reakcje to supresja szpiku kostnego, objawiająca się neutropenią, leukopenią, niedokrwistością i małopłytkowością ze związanymi z nimi zakażeniami; nowa lub nasilająca się neuropatia obwodowa; oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia i zapalenie jamy ustnej. Inne zgłaszane reakcje to zmęczenie, wypadanie włosów, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, posocznica i zespół bólu mięśniowo-szkieletowego. Podane poniżej częstości pochodzą od pacjentów z rakiem piersi i mięsakiem tkanek miękkich, którym podawano zalecaną dawkę, a profile bezpieczeństwa w obu grupach były na ogół podobne.

Bardzo częste (≥1/10): krew i układ chłonny: neutropenia (53,6%), leukopenia (27,9%), niedokrwistość (21,8%); zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia (22,5%); układ nerwowy: neuropatia obwodowa (35,9%), ból głowy (17,5%); układ oddechowy: duszność (15,2%), kaszel (15,0%); przewód pokarmowy: nudności (35,7%), zaparcia (22,3%), biegunka (18,7%), wymioty (18,1%); skóra: łysienie; układ mięśniowo-szkieletowy: ból stawów i ból mięśni (20,4%), ból pleców (12,8%), ból kończyn (10,0%); ogólne: zmęczenie lub osłabienie (53,2%), gorączka (21,8%); badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała (11,4%).

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia: zakażenie układu moczowego (8,5%), zapalenie płuc (1,6%), kandydoza jamy ustnej, opryszczka jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, nieżyt nosa, półpasiec; krew: limfopenia (5,7%), neutropenia z gorączką (4,5%), małopłytkowość (4,2%); metabolizm: hipokaliemia (6,8%), hipomagnezemia (2,8%), odwodnienie (2,8%), hiperglikemia, hipofosfatemia, hipokalcemia; zaburzenia psychiczne: bezsenność, depresja; układ nerwowy: zaburzenia smaku, zawroty głowy (9,0%), niedoczulica, letarg, neurotoksyczność; oko: zwiększone łzawienie (5,8%), zapalenie spojówek; ucho: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum w uszach; serce: tachykardia; naczynia: uderzenia gorąca, zatorowość płucna (1,3%); układ oddechowy: ból jamy ustnej i gardła, krwawienie z nosa, wodnisty wyciek z nosa; przewód pokarmowy: ból brzucha, zapalenie jamy ustnej (11,1%), suchość w jamie ustnej, niestrawność (6,5%), choroba refluksowa przełyku, wzdęcie brzucha; wątroba: zwiększenie aktywności AspAT (7,7%), zwiększenie aktywności AlAT (7,6%), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (1,7%), hiperbilirubinemia (1,4%); skóra: wysypka (4,9%), świąd (3,9%), zaburzenia dotyczące paznokci, poty nocne, suchość skóry, rumień, nadmierne pocenie się, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (1,0%); układ mięśniowo-szkieletowy: ból kości (6,7%), skurcze mięśni (5,3%), ból mięśniowo-szkieletowy, mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej, osłabienie mięśni; układ moczowy: dyzuria; ogólne: zapalenie błon śluzowych (6,4%), obrzęk obwodowy, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica (0,5%), posocznica neutropeniczna (0,2%), wstrząs septyczny (0,2%), zakrzepica żył głębokich, śródmiąższowa choroba płuc (0,2%), owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, hepatotoksyczność (0,8%), obrzęk naczynioruchowy, krwiomocz, białkomocz, niewydolność nerek.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ze zgłoszeń spontanicznych).

Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ze zgłoszeń spontanicznych).

Ważne ciężkie reakcje to ciężka neutropenia (stopnia 3. lub 4. u 46,0% pacjentów), neutropenia z gorączką, posocznica i wstrząs septyczny, w tym przypadki zakończone zgonem, oraz neuropatia obwodowa (stopnia 3. lub 4. u 7,3%). Zgłaszano również zatorowość płucną, zapalenie trzustki, hepatotoksyczność, śródmiąższową chorobę płuc i ciężkie reakcje skórne.

Eribulina jest eliminowana głównie (do 70%) przez wydalanie z żółcią. Nie jest substratem BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP4 ani pompy eksportującej sole żółciowe.

• Inhibitory i induktory CYP3A4 i P-gp: nie oczekuje się interakcji. Ekspozycja na eribulinę nie zmieniała się pod wpływem ketokonazolu (inhibitora CYP3A4 i glikoproteiny P) ani ryfampicyny (induktora CYP3A4).
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym: eribulina jest słabym inhibitorem CYP3A4 in vitro i nie ma danych in vivo. Zaleca się ostrożność i monitorowanie zdarzeń niepożądanych w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są eliminowane głównie przez CYP3A4, takich jak alfentanyl, fentanyl, cyklosporyna, ergotamina, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus.
• Leki wydłużające odstęp QT: zaleca się monitorowanie EKG po rozpoczęciu stosowania eribuliny u pacjentów przyjmujących takie leki, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Inne enzymy i transportery: w istotnych klinicznie stężeniach eribulina nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1, ani transporterów BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 i OATP1B3.

Eribulinę może przepisywać wyłącznie wykwalifikowany lekarz doświadczony w leczeniu przeciwnowotworowym, a podawać ją może wyłącznie odpowiednio wykwalifikowany pracownik ochrony zdrowia. Mogą wystąpić nudności i wymioty, dlatego należy rozważyć profilaktykę przeciwwymiotną, w tym kortykosteroidy.

Zalecana dawka

• 1,23 mg/m² eribuliny, podawane dożylnie w ciągu od 2 do 5 minut w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu.
• W UE dawkę wyraża się jako eribulinę (zasadę), a nie jako sól – eribulinę mezylan. Dawkę indywidualną oblicza się na podstawie gotowego do użycia roztworu 0,44 mg/ml. Niektóre publikacje i regiony poza UE wyrażają dawkę jako postać soli, więc podawane tam wartości nie są bezpośrednio porównywalne.

Sposób podawania

• Dawkę można rozcieńczyć w maksymalnie 100 ml roztworu chlorku sodu 0,9%; nie wolno jej rozcieńczać w 5% glukozie.
• Należy zapewnić dobry dostęp do żyły obwodowej lub drożny cewnik centralny. Nie ma dowodów, że eribulina jest środkiem pęcherzotwórczym lub drażniącym; w razie wynaczynienia leczenie jest objawowe.
• Postępowanie z lekiem odbywa się według zasad dotyczących leków cytotoksycznych (patrz punkt 6.6 SmPC).

Odroczenie dawki

Podanie w dniu 1. lub 8. należy odroczyć, jeśli występuje którykolwiek z poniższych stanów:

• bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) poniżej 1 ×10⁹/l;
• płytki krwi poniżej 75 ×10⁹/l;
• toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub 4.

Zmniejszanie dawki

• Zmniejszyć do 0,97 mg/m² po: ANC poniżej 0,5 ×10⁹/l utrzymującej się dłużej niż 7 dni; ANC poniżej 1 ×10⁹/l z gorączką lub zakażeniem; płytki krwi poniżej 25 ×10⁹/l; płytki krwi poniżej 50 ×10⁹/l z krwawieniem lub wymagające przetoczenia krwi lub płytek; lub jakiejkolwiek reakcji niehematologicznej stopnia 3. lub 4. w poprzednim cyklu.
• Zmniejszyć do 0,62 mg/m², jeśli którakolwiek z tych reakcji powtórzy się mimo zmniejszenia do 0,97 mg/m².
• Rozważyć przerwanie leczenia, jeśli powtórzą się mimo zmniejszenia do 0,62 mg/m².
• Po zmniejszeniu dawki nie należy jej ponownie zwiększać.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami do wątroby: łagodne (Child-Pugh A) 0,97 mg/m², umiarkowane (Child-Pugh B) 0,62 mg/m², każda w ciągu od 2 do 5 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Ciężkiego zaburzenia (Child-Pugh C) nie badano i oczekuje się, że konieczne będzie wyraźniejsze zmniejszenie dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością: nie badano. W łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu można stosować powyższe dawki, ale zaleca się ścisłe monitorowanie, ponieważ dawka może wymagać ponownego dostosowania.
• Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min ekspozycja może być zwiększona i może być konieczna mniejsza dawka. Zaleca się ostrożność i ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa przy każdym zaburzeniu czynności nerek.
• Osoby w podeszłym wieku: brak szczególnego dostosowania dawki ze względu na wiek.
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania w populacji dzieci i młodzieży w raku piersi ani w mięsaku tkanek miękkich.

Hematologia

Mielosupresja zależy od dawki i objawia się głównie jako neutropenia. Przed każdą dawką konieczna jest pełna morfologia krwi, a leczenie należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy ANC wynosi co najmniej 1,5 ×10⁹/l, a liczba płytek krwi przekracza 100 ×10⁹/l. Neutropenia z gorączką wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. U pacjentów z AlAT lub AspAT powyżej 3-krotności górnej granicy normy częściej występowała neutropenia stopnia 4. i neutropenia z gorączką, podobnie jak u pacjentów z bilirubiną powyżej 1,5-krotności górnej granicy (dane są ograniczone). Zgłaszano neutropenię z gorączką zakończoną zgonem, posocznicę neutropeniczną, posocznicę i wstrząs septyczny. Ciężką neutropenię można leczyć czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub jego odpowiednikiem według uznania lekarza.

Neuropatia obwodowa

Pacjentów obserwuje się ściśle pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. Ciężka neurotoksyczność obwodowa wymaga odroczenia lub zmniejszenia dawki. Pacjentów z istniejącą wcześniej neuropatią cięższą niż stopnia 2. wykluczono z badań; u pacjentów z neuropatią stopnia 1. lub 2. nowe lub nasilające się objawy nie występowały częściej.

Wydłużenie odstępu QT

W małym, niekontrolowanym badaniu EKG (26 pacjentów) wydłużenie odstępu QT obserwowano w dniu 8., ale nie w dniu 1., niezależnie od stężenia eribuliny. Monitorowanie EKG zaleca się na początku leczenia u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmiami, zaburzeniami elektrolitowymi lub jednocześnie stosowanymi lekami wydłużającymi odstęp QT, w tym lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III. Hipokaliemię, hipokalcemię i hipomagnezemię należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia i okresowo kontrolować. Należy unikać stosowania eribuliny we wrodzonym zespole wydłużonego odstępu QT.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Eribulina działa embriotoksycznie, fetotoksycznie i teratogennie u szczurów i nie należy jej stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu.
• Antykoncepcja u kobiet: kobiety, które mogą zajść w ciążę, muszą unikać ciąży i stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu.
• Antykoncepcja u mężczyzn: mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, nie powinni zostać ojcem dziecka w trakcie leczenia i muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy eribulina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia i eribuliny nie wolno stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: u szczurów i psów obserwowano toksyczne działanie na jądra. Mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia przed leczeniem ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności.

Zawartość alkoholu

Produkt zawiera niewielkie ilości etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg na dawkę.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zmęczenie i zawroty głowy mogą mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, którzy czują się zmęczeni lub mają zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Halaven nie wymaga specjalnych warunków przechowywania ani łańcucha chłodniczego. Roztwór (2 ml) jest dostarczany w szklanych fiolkach 5 ml, w opakowaniach po 1 lub 6 (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). Po otwarciu fiolki lub rozcieńczeniu roztworu należy go zużyć natychmiast; jeśli nie zostanie zużyty od razu, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną nierozcieńczonego roztworu w strzykawce przez okres do 4 godzin w temperaturze 15–25 °C w warunkach oświetlenia pomieszczenia lub do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C oraz roztworu rozcieńczonego (od 0,018 do 0,18 mg/ml eribuliny w 0,9% roztworze chlorku sodu) przez okres do 72 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Nieotwarte fiolki: 5 lat. Stabilność w trakcie stosowania opisano w części Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie lekarza doświadczonego w leczeniu przeciwnowotworowym. Eribulina jest cytotoksycznym wstrzyknięciem dożylnym podawanym przez wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia, dlatego jest dostarczana do szpitala lub przychodni, które ją podają. Nie wymaga transportu w łańcuchu chłodniczym.