Eribulina

L’eribulina mesilato è un inibitore della dinamica dei microtubuli appartenente alla classe delle alicondrine tra i medicinali antitumorali. È un analogo sintetico strutturalmente semplificato dell’alicondrina B, un prodotto naturale isolato dalla spugna marina Halichondria okadai. Impedisce alle cellule tumorali di completare la mitosi interferendo con i microtubuli del fuso mitotico.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della crescita dei microtubuli: l’eribulina inibisce la fase di crescita dei microtubuli senza influire sulla fase di accorciamento, e sequestra la tubulina in aggregati non produttivi.
• Blocco mitotico: questo meccanismo antimitotico basato sulla tubulina causa un blocco del ciclo cellulare in fase G2/M e altera i fusi mitotici. Dopo un blocco mitotico prolungato e irreversibile, la cellula muore per apoptosi.

Farmacocinetica

• Somministrazione: somministrata per via endovenosa, quindi non c’è una fase di assorbimento.
• Distribuzione: a una fase di distribuzione rapida segue una fase di eliminazione prolungata. Il volume di distribuzione è elevato (medie da 43 a 114 l/m²). L’eribulina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (dal 49% al 65% a 100–1.000 ng/ml).
• Metabolismo: l’eribulina immodificata è la principale specie circolante; le concentrazioni dei metaboliti erano inferiori allo 0,6% del composto progenitore, quindi non vi sono metaboliti umani importanti. Il CYP3A4 metabolizza l’eribulina solo in modo trascurabile in vitro.
• Eliminazione: clearance bassa (medie da 1,16 a 2,42 l/h/m²) ed emivita terminale media di circa 40 ore. Non si verifica un accumulo significativo con la somministrazione settimanale, e la farmacocinetica non dipende dalla dose né dal tempo tra 0,22 e 3,53 mg/m². L’eliminazione avviene principalmente per escrezione biliare, tramite una proteina di trasporto non ancora identificata. Dopo una dose radiomarcata, circa l’82% è stato recuperato nelle feci e il 9% nelle urine, per lo più come eribulina immodificata, quindi la clearance renale non è una via importante.
• Popolazioni speciali: in presenza di metastasi epatiche, l’esposizione è aumentata di 1,8 volte nella compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) e di 3 volte in quella moderata (Child-Pugh B) rispetto alla funzionalità epatica normale; dosi ridotte di 0,97 e 0,62 mg/m² rispettivamente hanno dato un’esposizione un po’ più alta rispetto alla dose standard nei pazienti con funzionalità epatica normale. La compromissione grave (Child-Pugh C) non è stata studiata. I pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) possono avere un’esposizione aumentata.

• Carcinoma mammario: adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico progredito dopo almeno un regime chemioterapico per la malattia in stadio avanzato. La terapia precedente deve aver incluso un’antraciclina e un taxano, in contesto adiuvante o metastatico, a meno che il paziente non fosse idoneo a questi trattamenti.
• Liposarcoma: adulti con liposarcoma non resecabile che hanno ricevuto in precedenza una terapia contenente un’antraciclina (a meno che non fosse inadatta) per la malattia in stadio avanzato o metastatico.

• Ipersensibilità all’eribulina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.

Le reazioni segnalate più comunemente sono la soppressione del midollo osseo, che si manifesta come neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia con infezioni associate; la neuropatia periferica nuova o in peggioramento; e gli effetti gastrointestinali come anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi e stomatite. Altre reazioni segnalate comprendono affaticamento, perdita di capelli, enzimi epatici aumentati, sepsi e sindrome dolorosa muscoloscheletrica. Le frequenze riportate di seguito provengono da pazienti con carcinoma mammario e sarcoma dei tessuti molli trattati con la dose raccomandata, e i profili di sicurezza nei due gruppi erano generalmente simili.

Molto comuni (≥1/10): sangue e sistema linfatico: neutropenia (53,6%), leucopenia (27,9%), anemia (21,8%); metabolismo e nutrizione: appetito ridotto (22,5%); sistema nervoso: neuropatia periferica (35,9%), cefalea (17,5%); respiratorio: dispnea (15,2%), tosse (15,0%); gastrointestinale: nausea (35,7%), stipsi (22,3%), diarrea (18,7%), vomito (18,1%); cute: alopecia; muscoloscheletrico: artralgia e mialgia (20,4%), dolore dorsale (12,8%), dolore alle estremità (10,0%); generale: affaticamento o astenia (53,2%), piressia (21,8%); esami diagnostici: peso diminuito (11,4%).

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni: infezione delle vie urinarie (8,5%), polmonite (1,6%), candidosi orale, herpes orale, infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, rinite, herpes zoster; sangue: linfopenia (5,7%), neutropenia febbrile (4,5%), trombocitopenia (4,2%); metabolismo: ipokaliemia (6,8%), ipomagnesiemia (2,8%), disidratazione (2,8%), iperglicemia, ipofosfatemia, ipocalcemia; psichiatrico: insonnia, depressione; sistema nervoso: disgeusia, capogiro (9,0%), ipoestesia, letargia, neurotossicità; occhio: aumento della lacrimazione (5,8%), congiuntivite; orecchio: vertigine, tinnito; cardiaco: tachicardia; vascolare: vampate di calore, embolia polmonare (1,3%); respiratorio: dolore orofaringeo, epistassi, rinorrea; gastrointestinale: dolore addominale, stomatite (11,1%), bocca secca, dispepsia (6,5%), malattia da reflusso gastroesofageo, distensione addominale; fegato: AST aumentata (7,7%), ALT aumentata (7,6%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (1,7%), iperbilirubinemia (1,4%); cute: eruzione cutanea (4,9%), prurito (3,9%), disturbo dell’unghia, sudorazione notturna, cute secca, eritema, iperidrosi, eritrodisestesia palmo-plantare (1,0%); muscoloscheletrico: dolore osseo (6,7%), spasmi muscolari (5,3%), dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, debolezza muscolare; urinario: disuria; generale: infiammazione della mucosa (6,4%), edema periferico, dolore, brividi, dolore toracico, malattia simil-influenzale.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi (0,5%), sepsi neutropenica (0,2%), shock settico (0,2%), trombosi venosa profonda, malattia polmonare interstiziale (0,2%), ulcerazione della bocca, pancreatite, epatotossicità (0,8%), angioedema, ematuria, proteinuria, insufficienza renale.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): coagulazione intravascolare disseminata (da segnalazioni spontanee).

Non nota: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (da segnalazioni spontanee).

Le reazioni gravi importanti sono la neutropenia grave (di grado 3 o 4 nel 46,0% dei pazienti), la neutropenia febbrile, la sepsi e lo shock settico, compresi casi fatali, e la neuropatia periferica (di grado 3 o 4 nel 7,3%). Sono stati segnalati anche embolia polmonare, pancreatite, epatotossicità, malattia polmonare interstiziale e gravi reazioni cutanee.

L’eribulina viene eliminata principalmente (fino al 70%) per escrezione biliare. Non è un substrato di BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP4 né della pompa di esportazione dei sali biliari.

• Inibitori e induttori del CYP3A4 e della P-gp: non sono previste interazioni. L’esposizione all’eribulina non è stata influenzata dal ketoconazolo (un inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P) né dalla rifampicina (un induttore del CYP3A4).
• Substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto: l’eribulina è un lieve inibitore del CYP3A4 in vitro e non vi sono dati in vivo. Si raccomandano cautela e monitoraggio degli eventi avversi con i medicinali che hanno un indice terapeutico ristretto e vengono eliminati principalmente dal CYP3A4, come alfentanil, fentanil, ciclosporina, ergotamina, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: si raccomanda il monitoraggio ECG quando si inizia l’eribulina in pazienti che assumono tali medicinali, compresi gli antiaritmici di classe Ia e III (vedere Avvertenze speciali).
• Altri enzimi e trasportatori: a concentrazioni clinicamente rilevanti l’eribulina non inibisce i CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1, né i trasportatori BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 e OATP1B3.

L’eribulina deve essere prescritta esclusivamente da un medico qualificato con esperienza nella terapia antitumorale e somministrata esclusivamente da un operatore sanitario adeguatamente qualificato. Possono verificarsi nausea e vomito, e deve essere presa in considerazione una profilassi antiemetica comprendente corticosteroidi.

Dose raccomandata

• 1,23 mg/m² di eribulina, somministrati per via endovenosa in un tempo da 2 a 5 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni.
• Nell’UE la dose è espressa come eribulina (la base), non come sale eribulina mesilato. La dose individuale viene calcolata a partire dalla soluzione pronta all’uso da 0,44 mg/ml. Alcune pubblicazioni e regioni al di fuori dell’UE esprimono la dose come forma salina, quindi le cifre riportate in tali sedi non sono direttamente confrontabili.

Modo di somministrazione

• La dose può essere diluita in un massimo di 100 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9%; non deve essere diluita in glucosio al 5%.
• Si deve assicurare un buon accesso venoso periferico o una linea centrale pervia. Non vi è evidenza che l’eribulina sia un vescicante o un irritante; in caso di stravaso, il trattamento è sintomatico.
• La manipolazione segue le regole per i medicinali citotossici (vedere paragrafo 6.6 dell’RCP).

Ritardi della dose

Il trattamento del giorno 1 o del giorno 8 deve essere ritardato se è presente una qualsiasi delle seguenti condizioni:

• conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1 ×10⁹/l;
• piastrine inferiori a 75 ×10⁹/l;
• tossicità non ematologica di grado 3 o 4.

Riduzioni della dose

• Ridurre a 0,97 mg/m² dopo: ANC inferiore a 0,5 ×10⁹/l per più di 7 giorni; ANC inferiore a 1 ×10⁹/l con febbre o infezione; piastrine inferiori a 25 ×10⁹/l; piastrine inferiori a 50 ×10⁹/l con emorragia o che richiedono una trasfusione di sangue o di piastrine; oppure qualsiasi reazione non ematologica di grado 3 o 4 nel ciclo precedente.
• Ridurre a 0,62 mg/m² se una qualsiasi di queste reazioni si ripresenta nonostante la riduzione a 0,97 mg/m².
• Valutare l’interruzione se si ripresentano nonostante la riduzione a 0,62 mg/m².
• La dose non deve essere aumentata nuovamente una volta ridotta.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica dovuta a metastasi epatiche: lieve (Child-Pugh A) 0,97 mg/m², moderata (Child-Pugh B) 0,62 mg/m², ciascuna in un tempo da 2 a 5 minuti nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. La compromissione grave (Child-Pugh C) non è stata studiata e si prevede che sia necessaria una riduzione della dose più marcata.
• Compromissione epatica dovuta a cirrosi: non studiata. Le dosi sopra indicate possono essere usate nella compromissione lieve e moderata, ma si consiglia un monitoraggio attento perché la dose potrebbe dover essere riadattata.
• Compromissione renale: i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min possono avere un’esposizione aumentata e possono richiedere una dose più bassa. Si consigliano cautela e un attento monitoraggio della sicurezza in tutti i casi di compromissione renale.
• Anziani: nessun aggiustamento specifico della dose in base all’età.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica per il carcinoma mammario o per il sarcoma dei tessuti molli.

Ematologia

La mielosoppressione è dose-dipendente e si manifesta principalmente come neutropenia. Prima di ogni dose è necessario un emocromo completo, e il trattamento deve essere iniziato solo se l’ANC è di almeno 1,5 ×10⁹/l e le piastrine sono superiori a 100 ×10⁹/l. La neutropenia febbrile si è verificata in meno del 5% dei pazienti. I pazienti con ALT o AST superiori a 3 volte il limite superiore della norma hanno avuto più neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile, e lo stesso vale per i pazienti con bilirubina superiore a 1,5 volte il limite superiore (i dati sono limitati). Sono stati segnalati casi di neutropenia febbrile fatale, sepsi neutropenica, sepsi e shock settico. La neutropenia grave può essere gestita con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o un equivalente, a discrezione del medico.

Neuropatia periferica

I pazienti vengono monitorati attentamente per rilevare segni di neuropatia motoria e sensitiva. La neurotossicità periferica grave richiede un ritardo o una riduzione della dose. I pazienti con neuropatia preesistente peggiore del grado 2 sono stati esclusi dagli studi; quelli con neuropatia di grado 1 o 2 non avevano maggiori probabilità di sviluppare sintomi nuovi o in peggioramento.

Prolungamento del QT

In un piccolo studio ECG non controllato (26 pazienti) è stato osservato un prolungamento del QT al giorno 8 ma non al giorno 1, indipendentemente dalla concentrazione di eribulina. Si raccomanda il monitoraggio ECG quando il trattamento viene iniziato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, anomalie elettrolitiche o medicinali concomitanti che prolungano il QT, compresi gli antiaritmici di classe Ia e III. L’ipokaliemia, l’ipocalcemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima dell’inizio e monitorate periodicamente. L’eribulina deve essere evitata nella sindrome del QT lungo congenita.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati in donne in gravidanza. L’eribulina è embriotossica, fetotossica e teratogena nei ratti e non deve essere usata in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario dopo un’attenta valutazione delle esigenze della madre e del rischio per il feto.
• Contraccezione nelle donne: le donne in grado di avere una gravidanza devono evitare la gravidanza e usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo.
• Contraccezione negli uomini: gli uomini con partner in grado di avere una gravidanza non devono procreare durante il trattamento e devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo.
• Allattamento: non è noto se l’eribulina o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante, e l’eribulina non deve essere usata durante l’allattamento.
• Fertilità: è stata osservata tossicità testicolare nei ratti e nei cani. Gli uomini devono chiedere consulenza sulla conservazione dello sperma prima del trattamento per la possibilità di infertilità irreversibile.

Contenuto di alcol

Il prodotto contiene piccole quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg per dose.

Effetti sulla guida

La stanchezza e il capogiro possono avere un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che si sentono stanchi o hanno capogiro non devono guidare né usare macchinari.

Halaven non richiede condizioni particolari di conservazione né una catena del freddo. La soluzione (2 ml) è fornita in flaconcini di vetro da 5 ml, in confezioni da 1 o 6 (non tutte le confezioni possono essere commercializzate). Una volta aperto il flaconcino o diluita la soluzione, questa deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per la soluzione non diluita in una siringa per un massimo di 4 ore a 15–25 °C in condizioni di illuminazione ambientale o per un massimo di 24 ore a 2–8 °C, e per la soluzione diluita (da 0,018 a 0,18 mg/ml di eribulina in sodio cloruro 0,9%) per un massimo di 72 ore a 2–8 °C.

Flaconcini non aperti: 5 anni. La stabilità durante l’uso è descritta in Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico esperto nella terapia antitumorale. L’eribulina è un’iniezione citotossica endovenosa somministrata da un operatore sanitario qualificato, pertanto viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra. Non richiede un trasporto in catena del freddo.