Eribulin

Eribulinmesilat ist ein Inhibitor der Mikrotubuli-Dynamik aus der Halichondrin-Klasse der Arzneimittel gegen Krebs. Es ist ein strukturell vereinfachtes synthetisches Analogon von Halichondrin B, einem Naturstoff, der aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert wurde. Es verhindert, dass Krebszellen die Mitose abschließen, indem es die Mikrotubuli der Mitosespindel beeinträchtigt.

Wirkmechanismus

• Hemmung des Mikrotubuli-Wachstums: Eribulin hemmt die Wachstumsphase der Mikrotubuli, ohne die Verkürzungsphase zu beeinflussen, und sequestriert Tubulin in nicht produktiven Aggregaten.
• Mitoseblockade: Dieser auf Tubulin beruhende antimitotische Mechanismus verursacht eine Blockade des Zellzyklus in der G2/M-Phase und stört die Mitosespindeln. Nach lang anhaltender und irreversibler Mitoseblockade stirbt die Zelle durch Apoptose.

Pharmakokinetik

• Verabreichung: intravenös gegeben, daher gibt es keine Absorptionsphase.
• Verteilung: Auf eine schnelle Verteilungsphase folgt eine verlängerte Eliminationsphase. Das Verteilungsvolumen ist groß (Mittelwerte von 43 bis 114 l/m²). Eribulin wird nur schwach an Plasmaproteine gebunden (49 % bis 65 % bei 100–1.000 ng/ml).
• Metabolismus: Unverändertes Eribulin ist die wichtigste zirkulierende Substanz; die Konzentrationen der Metaboliten lagen unter 0,6 % der Ausgangssubstanz, daher gibt es keine wesentlichen Metaboliten beim Menschen. CYP3A4 metabolisiert Eribulin in vitro nur in vernachlässigbarem Maß.
• Elimination: niedrige Clearance (Mittelwerte von 1,16 bis 2,42 l/h/m²) und eine mittlere terminale Halbwertszeit von etwa 40 Stunden. Bei wöchentlicher Gabe tritt keine signifikante Akkumulation auf, und die Pharmakokinetik ist zwischen 0,22 und 3,53 mg/m² nicht dosis- oder zeitabhängig. Die Elimination erfolgt hauptsächlich durch biliäre Exkretion über ein noch nicht identifiziertes Transportprotein. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 82 % in den Fäzes und 9 % im Urin wiedergefunden, überwiegend als unverändertes Eribulin, sodass die renale Clearance kein wichtiger Eliminationsweg ist.
• Besondere Patientengruppen: Bei Lebermetastasen stieg die Exposition bei leichter (Child-Pugh A) Leberfunktionsstörung um das 1,8-Fache und bei mäßiger (Child-Pugh B) um das 3-Fache im Vergleich zu normaler Leberfunktion; reduzierte Dosen von 0,97 bzw. 0,62 mg/m² ergaben bei Patienten mit normaler Leberfunktion eine etwas höhere Exposition als die Standarddosis. Eine schwere Funktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) kann die Exposition erhöht sein.

• Brustkrebs: Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach mindestens einem Chemotherapieregime zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression eingetreten ist. Die Vortherapie sollte ein Anthrazyklin und ein Taxan, entweder adjuvant oder im metastasierten Stadium, enthalten haben, es sei denn, die Patienten waren für diese Behandlungen nicht geeignet.
• Liposarkom: Erwachsene mit nicht resezierbarem Liposarkom, die bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zuvor eine anthrazyklinhaltige Therapie erhalten haben (es sei denn, diese war ungeeignet).

• Überempfindlichkeit gegen Eribulin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.

Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind eine Knochenmarksuppression, die sich als Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie mit damit verbundenen Infektionen zeigt; neu auftretende oder sich verschlimmernde periphere Neuropathie; sowie gastrointestinale Wirkungen wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation und Stomatitis. Weitere berichtete Reaktionen sind Fatigue, Haarausfall, erhöhte Leberenzyme, Sepsis und Schmerzsyndrom des Muskel- und Skelettsystems. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen von Patienten mit Brustkrebs und Weichteilsarkom, die die empfohlene Dosis erhielten; die Sicherheitsprofile in beiden Gruppen waren im Allgemeinen ähnlich.

Sehr häufig (≥1/10): Blut und Lymphsystem: Neutropenie (53,6 %), Leukopenie (27,9 %), Anämie (21,8 %); Stoffwechsel und Ernährung: verminderter Appetit (22,5 %); Nervensystem: periphere Neuropathie (35,9 %), Kopfschmerzen (17,5 %); Atemwege: Dyspnoe (15,2 %), Husten (15,0 %); Magen-Darm-Trakt: Übelkeit (35,7 %), Obstipation (22,3 %), Diarrhö (18,7 %), Erbrechen (18,1 %); Haut: Alopezie; Muskel- und Skelettsystem: Arthralgie und Myalgie (20,4 %), Rückenschmerzen (12,8 %), Schmerzen in den Extremitäten (10,0 %); Allgemeines: Fatigue oder Asthenie (53,2 %), Pyrexie (21,8 %); Untersuchungen: Gewichtsabnahme (11,4 %).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen: Harnwegsinfektion (8,5 %), Pneumonie (1,6 %), orale Candidose, oraler Herpes, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Herpes zoster; Blut: Lymphopenie (5,7 %), febrile Neutropenie (4,5 %), Thrombozytopenie (4,2 %); Stoffwechsel: Hypokaliämie (6,8 %), Hypomagnesiämie (2,8 %), Dehydratation (2,8 %), Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie; psychiatrisch: Schlaflosigkeit, Depression; Nervensystem: Dysgeusie, Schwindel (9,0 %), Hypästhesie, Lethargie, Neurotoxizität; Augen: vermehrter Tränenfluss (5,8 %), Konjunktivitis; Ohr: Vertigo, Tinnitus; Herz: Tachykardie; Gefäße: Hitzewallung, Lungenembolie (1,3 %); Atemwege: oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Rhinorrhö; Magen-Darm-Trakt: Bauchschmerzen, Stomatitis (11,1 %), Mundtrockenheit, Dyspepsie (6,5 %), gastroösophageale Refluxkrankheit, aufgeblähter Bauch; Leber: erhöhte AST (7,7 %), erhöhte ALT (7,6 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (1,7 %), Hyperbilirubinämie (1,4 %); Haut: Hautausschlag (4,9 %), Pruritus (3,9 %), Nagelerkrankung, Nachtschweiß, trockene Haut, Erythem, Hyperhidrose, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (1,0 %); Muskel- und Skelettsystem: Knochenschmerzen (6,7 %), Muskelspasmen (5,3 %), muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Muskelschwäche; Harnwege: Dysurie; Allgemeines: Schleimhautentzündung (6,4 %), periphere Ödeme, Schmerzen, Schüttelfrost, Brustschmerzen, grippeähnliche Erkrankung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Sepsis (0,5 %), neutropenische Sepsis (0,2 %), septischer Schock (0,2 %), tiefe Venenthrombose, interstitielle Lungenerkrankung (0,2 %), Mundulzeration, Pankreatitis, Hepatotoxizität (0,8 %), Angioödem, Hämaturie, Proteinurie, Nierenversagen.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): disseminierte intravasale Gerinnung (aus Spontanberichten).

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (aus Spontanberichten).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind schwere Neutropenie (Grad 3 oder 4 bei 46,0 % der Patienten), febrile Neutropenie, Sepsis und septischer Schock, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang, sowie periphere Neuropathie (Grad 3 oder 4 bei 7,3 %). Auch Lungenembolie, Pankreatitis, Hepatotoxizität, interstitielle Lungenerkrankung und schwere Hautreaktionen wurden berichtet.

Eribulin wird hauptsächlich (bis zu 70 %) durch biliäre Exkretion eliminiert. Es ist kein Substrat von BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP4 oder der Gallensalz-Exportpumpe.

• CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren und -Induktoren: Es sind keine Wechselwirkungen zu erwarten. Die Eribulin-Exposition blieb durch Ketoconazol (einen Inhibitor von CYP3A4 und P-Glykoprotein) und durch Rifampicin (einen CYP3A4-Induktor) unbeeinflusst.
• CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite: Eribulin ist in vitro ein schwacher CYP3A4-Inhibitor, und es liegen keine In-vivo-Daten vor. Bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die hauptsächlich über CYP3A4 eliminiert werden, wie Alfentanil, Fentanyl, Ciclosporin, Ergotamin, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus, werden Vorsicht und die Überwachung auf unerwünschte Ereignisse empfohlen.
• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern: Bei Beginn der Behandlung mit Eribulin wird bei Patienten, die solche Arzneimittel einnehmen, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse Ia und III, eine EKG-Überwachung empfohlen (siehe Besondere Hinweise).
• Andere Enzyme und Transporter: Bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Eribulin weder CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1 noch die Transporter BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3.

Eribulin darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie verordnet und nur von einer entsprechend qualifizierten medizinischen Fachkraft verabreicht werden. Übelkeit und Erbrechen können auftreten, und eine antiemetische Prophylaxe einschließlich Kortikosteroiden sollte erwogen werden.

Empfohlene Dosis

• 1,23 mg/m² Eribulin, intravenös verabreicht über 2 bis 5 Minuten an Tag 1 und Tag 8 jedes 21-Tage-Zyklus.
• In der EU wird die Dosis als Eribulin (die Base) angegeben, nicht als Salz Eribulinmesilat. Die individuelle Dosis wird anhand der gebrauchsfertigen Lösung mit 0,44 mg/ml berechnet. Einige Veröffentlichungen und Regionen außerhalb der EU geben die Dosis als Salzform an, sodass die dort genannten Zahlen nicht direkt vergleichbar sind.

Art der Anwendung

• Die Dosis kann in bis zu 100 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt werden; sie darf nicht in 5%iger Glucoselösung verdünnt werden.
• Es sollte ein guter peripherer venöser Zugang oder ein durchgängiger zentraler Zugang sichergestellt sein. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Eribulin ein Vesikans oder ein Reizmittel ist; im Falle einer Extravasation erfolgt die Behandlung symptomatisch.
• Die Handhabung erfolgt nach den Regeln für zytotoxische Arzneimittel (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation).

Verschiebung der Dosis

Die Behandlung an Tag 1 oder Tag 8 sollte verschoben werden, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt:

• absolute Neutrophilenzahl (ANC) unter 1 ×10⁹/l;
• Thrombozyten unter 75 ×10⁹/l;
• nicht hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4.

Dosisreduktionen

• Reduktion auf 0,97 mg/m² nach: ANC unter 0,5 ×10⁹/l über mehr als 7 Tage; ANC unter 1 ×10⁹/l mit Fieber oder Infektion; Thrombozyten unter 25 ×10⁹/l; Thrombozyten unter 50 ×10⁹/l mit Blutung oder mit der Notwendigkeit einer Blut- oder Thrombozytentransfusion; oder jede nicht hämatologische Reaktion Grad 3 oder 4 im vorangegangenen Zyklus.
• Reduktion auf 0,62 mg/m², wenn eine dieser Reaktionen trotz der Reduktion auf 0,97 mg/m² erneut auftritt.
• Abbruch erwägen, wenn sie trotz der Reduktion auf 0,62 mg/m² erneut auftreten.
• Die Dosis sollte nach einer Reduktion nicht wieder erhöht werden.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen: leicht (Child-Pugh A) 0,97 mg/m², mäßig (Child-Pugh B) 0,62 mg/m², jeweils über 2 bis 5 Minuten an Tag 1 und Tag 8 eines 21-Tage-Zyklus. Eine schwere Funktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht, und es ist zu erwarten, dass eine deutlichere Dosisreduktion erforderlich ist.
• Leberfunktionsstörung aufgrund von Zirrhose: nicht untersucht. Die oben genannten Dosen können bei leichter und mäßiger Funktionsstörung angewendet werden, es wird jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen, da die Dosis möglicherweise neu angepasst werden muss.
• Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min kann die Exposition erhöht sein, und es kann eine niedrigere Dosis erforderlich sein. Bei jeder Nierenfunktionsstörung werden Vorsicht und eine engmaschige Überwachung der Sicherheit empfohlen.
• Ältere Patienten: keine spezielle Dosisanpassung aufgrund des Alters.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bei Brustkrebs oder Weichteilsarkom.

Hämatologie

Die Myelosuppression ist dosisabhängig und zeigt sich hauptsächlich als Neutropenie. Vor jeder Dosis ist ein vollständiges Blutbild erforderlich, und die Behandlung sollte nur begonnen werden, wenn die ANC mindestens 1,5 ×10⁹/l beträgt und die Thrombozytenzahl über 100 ×10⁹/l liegt. Febrile Neutropenie trat bei weniger als 5 % der Patienten auf. Patienten mit ALT oder AST über dem 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs hatten häufiger eine Neutropenie Grad 4 und eine febrile Neutropenie, ebenso Patienten mit Bilirubin über dem 1,5-Fachen der Obergrenze (die Datenlage ist begrenzt). Über febrile Neutropenie mit tödlichem Ausgang, neutropenische Sepsis, Sepsis und septischen Schock wurde berichtet. Eine schwere Neutropenie kann nach Ermessen des Arztes mit einem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) oder einem Äquivalent behandelt werden.

Periphere Neuropathie

Die Patienten werden engmaschig auf Anzeichen einer motorischen und sensorischen Neuropathie überwacht. Eine schwere periphere Neurotoxizität erfordert eine Verschiebung der Behandlung oder eine Dosisreduktion. Patienten mit vorbestehender Neuropathie, die schwerer als Grad 2 war, wurden von den Studien ausgeschlossen; bei Patienten mit einer Neuropathie Grad 1 oder 2 traten neue oder sich verschlimmernde Symptome nicht häufiger auf.

QT-Verlängerung

In einer kleinen unkontrollierten EKG-Studie (26 Patienten) wurde an Tag 8, aber nicht an Tag 1 eine QT-Verlängerung beobachtet, unabhängig von der Eribulin-Konzentration. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen, wenn die Behandlung bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Elektrolytstörungen oder gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse Ia und III, begonnen wird. Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie sollten vor Behandlungsbeginn korrigiert und regelmäßig kontrolliert werden. Bei angeborenem Long-QT-Syndrom sollte Eribulin vermieden werden.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: keine Daten bei Schwangeren. Eribulin ist bei Ratten embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen und sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist nach sorgfältiger Abwägung der Bedürfnisse der Mutter und des Risikos für den Fötus eindeutig erforderlich.
• Empfängnisverhütung bei Frauen: Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung sowie noch 7 Monate danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Empfängnisverhütung bei Männern: Männer, deren Partnerinnen schwanger werden können, sollten während der Behandlung kein Kind zeugen und müssen während der Behandlung sowie noch 4 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Eribulin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, und Eribulin darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Bei Ratten und Hunden wurde Hodentoxizität beobachtet. Männer sollten sich vor der Behandlung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität zur Spermakonservierung beraten lassen.

Alkoholgehalt

Das Arzneimittel enthält geringe Mengen Ethanol (Alkohol), weniger als 100 mg pro Dosis.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Müdigkeit und Schwindel können einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten, die sich müde oder schwindelig fühlen, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Halaven erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen und keine Kühlkette. Die Lösung (2 ml) wird in 5-ml-Glasdurchstechflaschen geliefert, in Packungen mit 1 oder 6 Stück (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht). Nach dem Öffnen der Durchstechflasche oder der Verdünnung der Lösung sollte sie sofort verwendet werden; geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die unverdünnte Lösung in einer Spritze bis zu 4 Stunden bei 15–25 °C unter Raumbeleuchtung oder bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen, und für die verdünnte Lösung (0,018 bis 0,18 mg/ml Eribulin in 0,9%iger Natriumchloridlösung) bis zu 72 Stunden bei 2–8 °C.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 5 Jahre. Die Stabilität während der Anwendung ist unter Lagerungsbedingungen beschrieben.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verordnung eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes. Eribulin ist eine intravenöse zytotoxische Injektion, die von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft verabreicht wird, und wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Es erfordert keinen Kühlkettentransport.