Ерибулін

Ерибуліну мезилат — інгібітор динаміки мікротрубочок із класу галіхондринів серед протиракових препаратів. Це структурно спрощений синтетичний аналог галіхондрину B, природної речовини, виділеної з морської губки Halichondria okadai. Він не дає раковим клітинам завершити мітоз, порушуючи роботу мікротрубочок мітотичного веретена.

Механізм дії

• Інгібування росту мікротрубочок: ерибулін пригнічує фазу росту мікротрубочок, не впливаючи на фазу вкорочення, і зв’язує тубулін у непродуктивні агрегати.
• Блок мітозу: цей антимітотичний механізм, спрямований на тубулін, спричиняє блок клітинного циклу в фазі G2/M і порушує мітотичні веретена. Після тривалої та незворотної блокади мітозу клітина гине шляхом апоптозу.

Фармакокінетика

• Введення: вводиться внутрішньовенно, тому фази всмоктування немає.
• Розподіл: за швидкою фазою розподілу настає тривала фаза виведення. Об’єм розподілу великий (середні значення від 43 до 114 л/м²). Ерибулін слабко зв’язується з білками плазми (від 49% до 65% за концентрації 100–1 000 нг/мл).
• Метаболізм: основною циркулюючою формою є незмінений ерибулін; концентрації метаболітів були нижчими за 0,6% від концентрації вихідної сполуки, тому значущих метаболітів у людини немає. CYP3A4 метаболізує ерибулін in vitro лише в незначній мірі.
• Виведення: низький кліренс (середні значення від 1,16 до 2,42 л/год/м²) і середній термінальний період напіввиведення близько 40 годин. За щотижневого введення значного накопичення не відбувається, а фармакокінетика не залежить від дози й часу в діапазоні від 0,22 до 3,53 мг/м². Виведення відбувається переважно з жовчю через транспортний білок, який поки не ідентифіковано. Після введення дози з радіоактивною міткою близько 82% було виявлено в калі та 9% у сечі, здебільшого у вигляді незміненого ерибуліну, тому нирковий кліренс не є важливим шляхом виведення.
• Особливі групи пацієнтів: за наявності метастазів у печінці експозиція зростала в 1,8 раза при легкому (клас A за Чайлд-П’ю) і в 3 рази при помірному (клас B за Чайлд-П’ю) порушенні функції печінки порівняно з нормальною функцією печінки; знижені дози 0,97 та 0,62 мг/м² відповідно давали дещо вищу експозицію, ніж стандартна доза в пацієнтів із нормальною функцією печінки. Тяжке порушення (клас C за Чайлд-П’ю) не вивчали. У пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну нижче 50 мл/хв) експозиція може бути підвищеною.

• Рак молочної залози: дорослі з місцево-поширеним або метастатичним раком молочної залози, у яких відбулося прогресування після щонайменше одного режиму хіміотерапії поширеного захворювання. Попередня терапія мала включати антрациклін і таксан в ад’ювантному режимі або при метастатичному захворюванні, якщо тільки пацієнт не був непридатним для такого лікування.
• Ліпосаркома: дорослі з нерезектабельною ліпосаркомою, які раніше отримували терапію, що містила антрациклін (якщо вона не була непридатною), з приводу поширеного або метастатичного захворювання.

• Гіперчутливість до ерибуліну або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю.

Найчастіше повідомлялося про такі реакції: пригнічення кісткового мозку, що проявляється нейтропенією, лейкопенією, анемією та тромбоцитопенією із супутніми інфекціями; нова або посилена периферична нейропатія; а також шлунково-кишкові розлади, як-от анорексія, нудота, блювання, діарея, запор і стоматит. Серед інших зареєстрованих реакцій — втома, випадіння волосся, підвищення рівня печінкових ферментів, сепсис і скелетно-м’язовий больовий синдром. Наведені нижче частоти отримано в пацієнтів із раком молочної залози та саркомою м’яких тканин, які отримували рекомендовану дозу; профілі безпеки в двох групах загалом були подібними.

Дуже часті (≥1/10): кров і лімфатична система: нейтропенія (53,6%), лейкопенія (27,9%), анемія (21,8%); обмін речовин і харчування: зниження апетиту (22,5%); нервова система: периферична нейропатія (35,9%), головний біль (17,5%); дихальна система: задишка (15,2%), кашель (15,0%); шлунково-кишковий тракт: нудота (35,7%), запор (22,3%), діарея (18,7%), блювання (18,1%); шкіра: алопеція; скелетно-м’язова система: артралгія та міалгія (20,4%), біль у спині (12,8%), біль у кінцівках (10,0%); загальні розлади: втома або астенія (53,2%), гарячка (21,8%); лабораторні та інструментальні дані: зниження маси тіла (11,4%).

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції: інфекція сечовивідних шляхів (8,5%), пневмонія (1,6%), кандидоз ротової порожнини, герпес ротової порожнини, інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, риніт, оперізувальний герпес; кров: лімфопенія (5,7%), фебрильна нейтропенія (4,5%), тромбоцитопенія (4,2%); обмін речовин: гіпокаліємія (6,8%), гіпомагніємія (2,8%), зневоднення (2,8%), гіперглікемія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія; психічні розлади: безсоння, депресія; нервова система: дисгевзія, запаморочення (9,0%), гіпестезія, летаргія, нейротоксичність; очі: підвищене сльозовиділення (5,8%), кон’юнктивіт; вуха: вертиго, шум у вухах; серце: тахікардія; судини: припливи жару, тромбоемболія легеневої артерії (1,3%); дихальна система: біль у ротоглотці, носова кровотеча, ринорея; шлунково-кишковий тракт: біль у животі, стоматит (11,1%), сухість у роті, диспепсія (6,5%), гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, здуття живота; печінка: підвищення АСТ (7,7%), підвищення АЛТ (7,6%), підвищення гамма-глутамілтрансферази (1,7%), гіпербілірубінемія (1,4%); шкіра: висип (4,9%), свербіж (3,9%), ураження нігтів, нічна пітливість, сухість шкіри, еритема, гіпергідроз, долонно-підошвова еритродизестезія (1,0%); скелетно-м’язова система: біль у кістках (6,7%), м’язові спазми (5,3%), скелетно-м’язовий біль, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, м’язова слабкість; сечовидільна система: дизурія; загальні розлади: запалення слизових оболонок (6,4%), периферичні набряки, біль, озноб, біль у грудях, грипоподібний стан.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис (0,5%), нейтропенічний сепсис (0,2%), септичний шок (0,2%), тромбоз глибоких вен, інтерстиціальна хвороба легень (0,2%), виразки в роті, панкреатит, гепатотоксичність (0,8%), ангіоневротичний набряк, гематурія, протеїнурія, ниркова недостатність.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): дисемінована внутрішньосудинна коагуляція (за даними спонтанних повідомлень).

Частота невідома: синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (за даними спонтанних повідомлень).

Важливі серйозні реакції — тяжка нейтропенія (3-го або 4-го ступеня в 46,0% пацієнтів), фебрильна нейтропенія, сепсис і септичний шок, зокрема з летальним наслідком, а також периферична нейропатія (3-го або 4-го ступеня в 7,3%). Повідомлялося також про тромбоемболію легеневої артерії, панкреатит, гепатотоксичність, інтерстиціальну хворобу легень і тяжкі шкірні реакції.

Ерибулін виводиться переважно (до 70%) з жовчю. Він не є субстратом BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP4 чи насоса експорту солей жовчних кислот.

• Інгібітори та індуктори CYP3A4 і P-gp: взаємодій не очікується. На експозицію ерибуліну не впливали кетоконазол (інгібітор CYP3A4 і P-глікопротеїну) та рифампіцин (індуктор CYP3A4).
• Субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном: ерибулін є слабким інгібітором CYP3A4 in vitro, даних in vivo немає. Під час застосування лікарських засобів із вузьким терапевтичним діапазоном, які переважно виводяться з організму за участі CYP3A4, таких як альфентаніл, фентаніл, циклоспорин, ерготамін, пімозид, хінідин, сиролімус і такролімус, рекомендовано обережність та моніторинг небажаних явищ.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: під час початку терапії ерибуліном у пацієнтів, які приймають такі препарати, зокрема антиаритмічні засоби класів Ia та III, рекомендовано моніторинг ЕКГ (див. «Особливі застереження»).
• Інші ферменти та транспортери: у клінічно значущих концентраціях ерибулін не інгібує CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 чи 2E1, а також транспортери BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 та OATP1B3.

Ерибулін повинен призначатися лише кваліфікованим лікарем, який має досвід протипухлинної терапії, і вводитися лише належним чином кваліфікованим медичним працівником. Можуть виникати нудота та блювання, тому слід розглянути протиблювотну профілактику, зокрема кортикостероїдами.

Рекомендована доза

• 1,23 мг/м² ерибуліну внутрішньовенно протягом від 2 до 5 хвилин у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу.
• У ЄС дозу виражають в ерибуліні (основі), а не у вигляді солі — ерибуліну мезилату. Індивідуальну дозу розраховують за готовим до застосування розчином 0,44 мг/мл. У деяких публікаціях і регіонах за межами ЄС дозу виражають у вигляді солі, тому наведені там цифри не можна безпосередньо порівнювати.

Спосіб введення

• Дозу можна розвести в об’ємі до 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду; розводити в 5% глюкозі не можна.
• Слід забезпечити добрий периферичний венозний доступ або прохідний центральний катетер. Даних про те, що ерибулін є везикантом чи подразником, немає; у разі екстравазації лікування симптоматичне.
• Поводження з препаратом здійснюється за правилами для цитотоксичних лікарських засобів (див. розділ 6.6 SmPC).

Відстрочення введення

Введення в 1-й або 8-й день слід відкласти, якщо наявне будь-що з наведеного:

• абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) менше 1 ×10⁹/л;
• тромбоцити менше 75 ×10⁹/л;
• негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня.

Зниження дози

• Знизити до 0,97 мг/м² після: АКН менше 0,5 ×10⁹/л протягом понад 7 днів; АКН менше 1 ×10⁹/л з гарячкою або інфекцією; тромбоцити менше 25 ×10⁹/л; тромбоцити менше 50 ×10⁹/л з кровотечею або потребою в переливанні крові чи тромбоцитів; або будь-яка негематологічна реакція 3-го або 4-го ступеня в попередньому циклі.
• Знизити до 0,62 мг/м², якщо будь-яка з цих реакцій повторюється попри зниження до 0,97 мг/м².
• Розглянути припинення лікування, якщо вони повторюються попри зниження до 0,62 мг/м².
• Після зниження дозу не слід збільшувати знову.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки внаслідок метастазів у печінку: легке (клас A за Чайлд-П’ю) 0,97 мг/м², помірне (клас B за Чайлд-П’ю) 0,62 мг/м², кожна доза — протягом від 2 до 5 хвилин у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. Тяжке порушення (клас C за Чайлд-П’ю) не вивчали, і очікується, що знадобиться більш виражене зниження дози.
• Порушення функції печінки внаслідок цирозу: не вивчали. За легкого та помірного порушення можна використовувати наведені вище дози, але рекомендовано ретельне спостереження, оскільки може знадобитися повторне коригування дози.
• Порушення функції нирок: у пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв експозиція може бути підвищеною, і їм може знадобитися нижча доза. За будь-якого порушення функції нирок рекомендовано обережність і ретельне спостереження за безпекою.
• Особи літнього віку: спеціального коригування дози залежно від віку не потрібно.
• Діти та підлітки: відповідного застосування в педіатричній популяції при раку молочної залози чи саркомі м’яких тканин немає.

Гематологія

Мієлосупресія залежить від дози й проявляється переважно нейтропенією. Перед кожною дозою потрібен загальний аналіз крові, а лікування слід починати лише за АКН щонайменше 1,5 ×10⁹/л та кількості тромбоцитів понад 100 ×10⁹/л. Фебрильна нейтропенія виникала менш ніж у 5% пацієнтів. У пацієнтів з АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми частіше спостерігалися нейтропенія 4-го ступеня та фебрильна нейтропенія; те саме стосується пацієнтів із білірубіном більш ніж у 1,5 раза вище верхньої межі (дані обмежені). Повідомлялося про фебрильну нейтропенію з летальним наслідком, нейтропенічний сепсис, сепсис і септичний шок. Тяжку нейтропенію можна лікувати гранулоцитарним колонієстимулювальним фактором (Г-КСФ) або його еквівалентом на розсуд лікаря.

Периферична нейропатія

За пацієнтами уважно спостерігають щодо ознак моторної та сенсорної нейропатії. Тяжка периферична нейротоксичність потребує відстрочення введення або зниження дози. Пацієнтів із раніше наявною нейропатією тяжче 2-го ступеня було виключено з досліджень; у пацієнтів із нейропатією 1-го або 2-го ступеня нові чи посилені симптоми виникали не частіше.

Подовження інтервалу QT

У невеликому неконтрольованому дослідженні ЕКГ (26 пацієнтів) подовження інтервалу QT спостерігали на 8-й день, але не на 1-й день, незалежно від концентрації ерибуліну. Моніторинг ЕКГ рекомендовано на початку лікування в пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадиаритміями, порушеннями електролітного балансу або одночасним прийомом препаратів, що подовжують інтервал QT, зокрема антиаритмічних засобів класів Ia та III. Гіпокаліємію, гіпокальціємію та гіпомагніємію слід коригувати до початку лікування й періодично контролювати. Ерибуліну слід уникати за вродженого синдрому подовженого інтервалу QT.

Вагітність, контрацепція, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Ерибулін має ембріотоксичну, фетотоксичну та тератогенну дію в щурів, і його не слід застосовувати під час вагітності, якщо це явно не необхідно після ретельного розгляду потреб матері та ризику для плода.
• Контрацепція в жінок: жінки, які можуть завагітніти, повинні уникати вагітності та використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та протягом 7 місяців після нього.
• Контрацепція в чоловіків: чоловіки, партнерки яких можуть завагітніти, не повинні зачинати дитину під час лікування та мають використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 4 місяців після нього.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають ерибулін або його метаболіти в грудне молоко. Ризик для немовляти не можна виключити, і ерибулін не можна застосовувати під час годування груддю.
• Фертильність: у щурів і собак спостерігали токсичність для яєчок. Чоловікам слід звернутися за консультацією щодо збереження сперми до початку лікування через можливість незворотного безпліддя.

Вміст алкоголю

Препарат містить невелику кількість етанолу (алкоголю) — менше 100 мг на дозу.

Вплив на керування транспортними засобами

Втома та запаморочення можуть чинити незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам, які почуваються втомленими або відчувають запаморочення, не слід керувати транспортними засобами й працювати з механізмами.

Halaven не потребує особливих умов зберігання та холодового ланцюга. Розчин (2 мл) постачається у скляних флаконах об’ємом 5 мл, у картонних упаковках по 1 або 6 (можливо, не всі розміри упаковок наявні в продажу). Після відкриття флакона або розведення розчину його слід використати одразу; якщо цього не зроблено, час і умови зберігання під час використання — відповідальність користувача, і зазвичай вони не повинні перевищувати 24 годин за температури 2–8 °C, якщо розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Хімічну та фізичну стабільність доведено для нерозведеного розчину в шприці протягом до 4 годин за температури 15–25 °C за кімнатного освітлення або до 24 годин за температури 2–8 °C, а для розведеного розчину (від 0,018 до 0,18 мг/мл ерибуліну в 0,9% розчині натрію хлориду) — протягом до 72 годин за температури 2–8 °C.

Невідкриті флакони: 5 років. Стабільність під час використання описано в розділі «Умови зберігання».

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Ерибулін — внутрішньовенна цитотоксична ін’єкція, яку вводить кваліфікований медичний працівник, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять. Транспортування з дотриманням холодового ланцюга не потрібне.