Eribuline

Eribulinemesilaat is een remmer van de microtubuli-dynamiek uit de klasse van de halichondrines onder de geneesmiddelen tegen kanker. Het is een structureel vereenvoudigd synthetisch analoog van halichondrine B, een natuurproduct dat is geïsoleerd uit de zeespons Halichondria okadai. Het voorkomt dat kankercellen de mitose voltooien door de microtubuli van de mitotische spoel te verstoren.

Werkingsmechanisme

• Remming van de microtubuligroei: eribuline remt de groeifase van microtubuli zonder de verkortingsfase te beïnvloeden, en sequestreert tubuline in niet-productieve aggregaten.
• Mitotische blokkade: dit op tubuline gebaseerde antimitotische mechanisme veroorzaakt een blokkade van de celcyclus in de G2/M-fase en verstoort de mitotische spoelen. Na langdurige en onomkeerbare mitotische blokkade sterft de cel door apoptose.

Farmacokinetiek

• Toediening: intraveneus toegediend, dus er is geen absorptiefase.
• Distributie: op een snelle distributiefase volgt een langdurige eliminatiefase. Het distributievolume is groot (gemiddelden van 43 tot 114 l/m²). Eribuline is zwak gebonden aan plasma-eiwitten (49% tot 65% bij 100–1.000 ng/ml).
• Metabolisme: onveranderd eribuline is de belangrijkste circulerende stof; de concentraties van metabolieten lagen onder 0,6% van de oorspronkelijke stof, dus er zijn geen belangrijke humane metabolieten. CYP3A4 metaboliseert eribuline in vitro slechts verwaarloosbaar.
• Eliminatie: lage klaring (gemiddelden van 1,16 tot 2,42 l/u/m²) en een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 40 uur. Bij wekelijkse toediening treedt geen significante accumulatie op, en de farmacokinetiek is tussen 0,22 en 3,53 mg/m² niet dosis- of tijdsafhankelijk. Eliminatie vindt voornamelijk plaats via galuitscheiding, via een transporteiwit dat nog niet is geïdentificeerd. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 82% teruggevonden in de feces en 9% in de urine, meestal als onveranderd eribuline, dus renale klaring is geen belangrijke route.
• Speciale populaties: bij levermetastasen steeg de blootstelling 1,8-voudig bij lichte (Child-Pugh A) en 3-voudig bij matige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis in vergelijking met een normale leverfunctie; verlaagde doses van respectievelijk 0,97 en 0,62 mg/m² gaven een iets hogere blootstelling dan de standaarddosis bij patiënten met een normale leverfunctie. Ernstige stoornis (Child-Pugh C) is niet onderzocht. Patiënten met een matig of ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring lager dan 50 ml/min) kunnen een verhoogde blootstelling hebben.

• Borstkanker: volwassenen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij wie de ziekte is voortgeschreden na ten minste één chemotherapeutisch regime voor gevorderde ziekte. Eerdere therapie moet een anthracycline en een taxaan hebben omvat, in de adjuvante of de gemetastaseerde setting, tenzij de patiënt hiervoor niet geschikt was.
• Liposarcoom: volwassenen met niet-reseceerbaar liposarcoom die eerder een anthracyclinebevattende therapie hebben gekregen (tenzij niet geschikt) voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte.

• Overgevoeligheid voor eribuline of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.

De meest gemelde reacties zijn beenmergsuppressie, die zich uit als neutropenie, leukopenie, anemie en trombocytopenie met bijbehorende infecties; nieuwe of verergerende perifere neuropathie; en maag-darmstoornissen zoals anorexie, misselijkheid, braken, diarree, constipatie en stomatitis. Andere gemelde reacties zijn vermoeidheid, haaruitval, verhoogde leverenzymen, sepsis en musculoskeletaal pijnsyndroom. De onderstaande frequenties zijn afkomstig van patiënten met borstkanker en wekedelensarcoom die de aanbevolen dosis kregen, en de veiligheidsprofielen in de twee groepen waren over het algemeen vergelijkbaar.

Zeer vaak (≥1/10): bloed en lymfestelsel: neutropenie (53,6%), leukopenie (27,9%), anemie (21,8%); voeding en stofwisseling: verminderde eetlust (22,5%); zenuwstelsel: perifere neuropathie (35,9%), hoofdpijn (17,5%); ademhaling: dyspneu (15,2%), hoesten (15,0%); maag-darmstelsel: misselijkheid (35,7%), constipatie (22,3%), diarree (18,7%), braken (18,1%); huid: alopecia; skeletspierstelsel: artralgie en myalgie (20,4%), rugpijn (12,8%), pijn in extremiteit (10,0%); algemeen: vermoeidheid of asthenie (53,2%), pyrexie (21,8%); onderzoeken: gewichtsverlies (11,4%).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infecties: urineweginfectie (8,5%), pneumonie (1,6%), orale candidiasis, orale herpes, infectie van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, rinitis, herpes zoster; bloed: lymfopenie (5,7%), febriele neutropenie (4,5%), trombocytopenie (4,2%); stofwisseling: hypokaliëmie (6,8%), hypomagnesiëmie (2,8%), dehydratie (2,8%), hyperglykemie, hypofosfatemie, hypocalciëmie; psychiatrisch: slapeloosheid, depressie; zenuwstelsel: dysgeusie, duizeligheid (9,0%), hypo-esthesie, lethargie, neurotoxiciteit; oog: verhoogde tranenvloed (5,8%), conjunctivitis; oor: vertigo, tinnitus; hart: tachycardie; bloedvaten: opvliegers, longembolie (1,3%); ademhaling: orofaryngeale pijn, epistaxis, rinorroe; maag-darmstelsel: buikpijn, stomatitis (11,1%), droge mond, dyspepsie (6,5%), gastro-oesofageale refluxziekte, abdominale distensie; lever: verhoogd ASAT (7,7%), verhoogd ALAT (7,6%), verhoogd gamma-glutamyltransferase (1,7%), hyperbilirubinemie (1,4%); huid: huiduitslag (4,9%), pruritus (3,9%), nagelaandoening, nachtzweten, droge huid, erytheem, hyperhidrose, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (1,0%); skeletspierstelsel: botpijn (6,7%), spierspasmen (5,3%), musculoskeletale pijn, musculoskeletale pijn op de borst, spierzwakte; urinewegen: dysurie; algemeen: slijmvliesontsteking (6,4%), perifeer oedeem, pijn, rillingen, pijn op de borst, griepachtige ziekte.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis (0,5%), neutropene sepsis (0,2%), septische shock (0,2%), diepe veneuze trombose, interstitiële longziekte (0,2%), mondulceratie, pancreatitis, hepatotoxiciteit (0,8%), angio-oedeem, hematurie, proteïnurie, nierfalen.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): gedissemineerde intravasale stolling (uit spontane meldingen).

Niet bekend: Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse (uit spontane meldingen).

Belangrijke ernstige reacties zijn ernstige neutropenie (graad 3 of 4 bij 46,0% van de patiënten), febriele neutropenie, sepsis en septische shock, waaronder fatale gevallen, en perifere neuropathie (graad 3 of 4 bij 7,3%). Ook longembolie, pancreatitis, hepatotoxiciteit, interstitiële longziekte en ernstige huidreacties zijn gemeld.

Eribuline wordt voornamelijk (tot 70%) geëlimineerd via galuitscheiding. Het is geen substraat van BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP4 of de galzoutexportpomp.

• CYP3A4- en P-gp-remmers en -inductoren: er worden geen interacties verwacht. De blootstelling aan eribuline werd niet beïnvloed door ketoconazol (een remmer van CYP3A4 en P-glycoproteïne) en door rifampicine (een CYP3A4-inductor).
• CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte: eribuline is in vitro een milde CYP3A4-remmer en er zijn geen in-vivogegevens. Voorzichtigheid en controle op bijwerkingen worden aangeraden bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die voornamelijk door CYP3A4 worden geklaard, zoals alfentanil, fentanyl, ciclosporine, ergotamine, pimozide, kinidine, sirolimus en tacrolimus.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: ECG-controle wordt aanbevolen wanneer eribuline wordt gestart bij patiënten die dergelijke geneesmiddelen gebruiken, waaronder klasse Ia- en III-antiaritmica (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Andere enzymen en transporters: bij klinisch relevante concentraties remt eribuline CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 of 2E1 niet, en ook niet de transporters BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 en OATP1B3.

Eribuline mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerde arts met ervaring in antikankertherapie en mag alleen worden toegediend door een naar behoren gekwalificeerde zorgverlener. Misselijkheid en braken kunnen optreden, en antiemetische profylaxe, waaronder corticosteroïden, moet worden overwogen.

Aanbevolen dosis

• 1,23 mg/m² eribuline, intraveneus toegediend gedurende 2 tot 5 minuten op dag 1 en dag 8 van elke cyclus van 21 dagen.
• In de EU wordt de dosis uitgedrukt als eribuline (de base), niet als het zout eribulinemesilaat. De individuele dosis wordt berekend op basis van de gebruiksklare oplossing van 0,44 mg/ml. Sommige publicaties en regio’s buiten de EU drukken de dosis uit als de zoutvorm, dus de daar genoemde cijfers zijn niet rechtstreeks vergelijkbaar.

Wijze van toediening

• De dosis mag worden verdund in maximaal 100 ml natriumchlorideoplossing 0,9%; ze mag niet worden verdund in glucose 5%.
• Er moet voor goede perifere veneuze toegang of een doorgankelijke centrale lijn worden gezorgd. Er is geen bewijs dat eribuline een blaartrekkende stof of een irriterende stof is; bij extravasatie is de behandeling symptomatisch.
• De hantering volgt de regels voor cytotoxische geneesmiddelen (zie rubriek 6.6 van de SmPC).

Uitstel van de dosis

De behandeling op dag 1 of dag 8 moet worden uitgesteld als een van de volgende situaties aanwezig is:

• absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 1 ×10⁹/l;
• bloedplaatjes lager dan 75 ×10⁹/l;
• niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of 4.

Dosisverlagingen

• Verlagen naar 0,97 mg/m² na: ANC lager dan 0,5 ×10⁹/l gedurende meer dan 7 dagen; ANC lager dan 1 ×10⁹/l met koorts of infectie; bloedplaatjes lager dan 25 ×10⁹/l; bloedplaatjes lager dan 50 ×10⁹/l met bloeding of waarvoor een bloed- of plaatjestransfusie nodig is; of een niet-hematologische reactie van graad 3 of 4 in de vorige cyclus.
• Verlagen naar 0,62 mg/m² als een van deze reacties terugkeert ondanks de verlaging naar 0,97 mg/m².
• Overweeg stopzetting als ze terugkeren ondanks de verlaging naar 0,62 mg/m².
• De dosis mag niet opnieuw worden verhoogd nadat deze is verlaagd.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis door levermetastasen: licht (Child-Pugh A) 0,97 mg/m², matig (Child-Pugh B) 0,62 mg/m², elk gedurende 2 tot 5 minuten op dag 1 en dag 8 van een cyclus van 21 dagen. Ernstige stoornis (Child-Pugh C) is niet onderzocht en er wordt verwacht dat een duidelijkere dosisverlaging nodig is.
• Leverfunctiestoornis door cirrose: niet onderzocht. De bovenstaande doses kunnen worden gebruikt bij lichte en matige stoornis, maar nauwlettende controle wordt aangeraden omdat de dosis mogelijk opnieuw moet worden aangepast.
• Nierfunctiestoornis: patiënten met een creatinineklaring lager dan 50 ml/min kunnen een verhoogde blootstelling hebben en hebben mogelijk een lagere dosis nodig. Voorzichtigheid en nauwlettende veiligheidscontrole worden aangeraden bij elke nierfunctiestoornis.
• Ouderen: geen specifieke dosisaanpassing op basis van leeftijd.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevante toepassing bij pediatrische patiënten voor borstkanker of wekedelensarcoom.

Hematologie

Myelosuppressie is dosisafhankelijk en uit zich vooral als neutropenie. Vóór elke dosis is een volledig bloedbeeld nodig, en de behandeling mag alleen worden gestart als het ANC ten minste 1,5 ×10⁹/l is en de bloedplaatjes hoger zijn dan 100 ×10⁹/l. Febriele neutropenie trad op bij minder dan 5% van de patiënten. Patiënten met ALAT of ASAT boven 3 keer de bovengrens van normaal hadden meer neutropenie van graad 4 en febriele neutropenie, en dat gold ook voor patiënten met bilirubine boven 1,5 keer de bovengrens (de gegevens zijn beperkt). Fatale febriele neutropenie, neutropene sepsis, sepsis en septische shock zijn gemeld. Ernstige neutropenie kan naar goeddunken van de arts worden behandeld met granulocytenkoloniestimulerende factor (G-CSF) of een equivalent.

Perifere neuropathie

Patiënten worden nauwlettend gecontroleerd op tekenen van motorische en sensorische neuropathie. Ernstige perifere neurotoxiciteit vereist uitstel of een dosisverlaging. Patiënten met reeds bestaande neuropathie erger dan graad 2 werden uitgesloten van de onderzoeken; degenen met neuropathie van graad 1 of 2 hadden niet meer kans op nieuwe of verergerende symptomen.

QT-verlenging

In een kleine ongecontroleerde ECG-studie (26 patiënten) werd QT-verlenging gezien op dag 8 maar niet op dag 1, onafhankelijk van de eribuline-concentratie. ECG-controle wordt aanbevolen wanneer de behandeling wordt gestart bij patiënten met congestief hartfalen, bradyaritmieën, elektrolytafwijkingen of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, waaronder klasse Ia- en III-antiaritmica. Hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie moeten vóór de start worden gecorrigeerd en periodiek worden gecontroleerd. Eribuline moet worden vermeden bij congenitaal lang-QT-syndroom.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: geen gegevens bij zwangere vrouwen. Eribuline is embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen bij ratten, en het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk na zorgvuldige afweging van de behoeften van de moeder en het risico voor de foetus.
• Anticonceptie bij vrouwen: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zwangerschap vermijden en tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden daarna zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Anticonceptie bij mannen: mannen met partners die zwanger kunnen worden, mogen tijdens de behandeling geen kind verwekken en moeten tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of eribuline of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, en eribuline mag niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: testistoxiciteit werd gezien bij ratten en honden. Mannen moeten vóór de behandeling advies inwinnen over het invriezen van sperma vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid.

Alcoholgehalte

Het product bevat kleine hoeveelheden ethanol (alcohol), minder dan 100 mg per dosis.

Invloed op de rijvaardigheid

Vermoeidheid en duizeligheid kunnen een geringe tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die zich moe of duizelig voelen, mogen niet rijden of machines bedienen.

Halaven heeft geen speciale bewaarcondities en geen koudeketen nodig. De oplossing (2 ml) wordt geleverd in glazen injectieflacons van 5 ml, in verpakkingen van 1 of 6 (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht). Zodra de injectieflacon is geopend of de oplossing is verdund, moet deze onmiddellijk worden gebruikt; gebeurt dat niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden ze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden. Chemische en fysische stabiliteit is aangetoond voor de onverdunde oplossing in een spuit gedurende maximaal 4 uur bij 15–25 °C onder normale verlichting of maximaal 24 uur bij 2–8 °C, en voor de verdunde oplossing (0,018 tot 0,18 mg/ml eribuline in 0,9% natriumchloride) gedurende maximaal 72 uur bij 2–8 °C.

Ongeopende injectieflacons: 5 jaar. De stabiliteit tijdens gebruik wordt beschreven onder Bewaarcondities.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een arts met ervaring in antikankertherapie. Eribuline is een intraveneuze cytotoxische injectie die door een gekwalificeerde zorgverlener wordt toegediend en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Het vereist geen transport via de koudeketen.