Erdafitinib

O erdafitinib é um inibidor oral pan-FGFR da tirosina cinase (recetor do fator de crescimento dos fibroblastos). Os FGFR são proteínas da superfície celular envolvidas em processos normais como a proliferação e a migração celulares e o metabolismo do fosfato e da vitamina D. As alterações nos genes FGFR podem impulsionar cancros, incluindo o carcinoma urotelial, ao promoverem o crescimento, a migração e a formação de vasos sanguíneos das células tumorais e ao bloquearem a morte celular.

Mecanismo de ação

• Inibição de FGFR: o erdafitinib liga-se a FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4 e bloqueia a sua atividade enzimática (dados in vitro), reduzindo a fosforilação do recetor e a sinalização a jusante.
• Atividade antitumoral: reduziu a viabilidade celular em linhas celulares com alterações genéticas de FGFR e foi ativo em modelos de xenoenxerto derivados de tipos de tumor, incluindo o cancro da bexiga.
• Efeito no fosfato: a inibição de FGFR aumenta o fosfato sérico. Trata-se de um efeito farmacodinâmico esperado e transitório e da base da dosagem orientada pelo fosfato descrita abaixo.

Farmacocinética

• Absorção: a absorção oral é quase completa; o tempo mediano até à concentração máxima é de 2,5 horas (intervalo de 2–6 horas). A exposição aumenta proporcionalmente à dose no intervalo de 0,5–12 mg e o estado estacionário é atingido após 2 semanas de administração uma vez por dia, com uma acumulação média de 4 vezes. Com 8 mg uma vez por dia, a Cmax média no estado estacionário foi de 1399 ng/ml e a AUC de 29 268 ng·h/ml. Uma refeição rica em gordura reduziu a AUC em 6% e a Cmax em 14% e atrasou o pico em cerca de 1,5 horas, o que não é clinicamente relevante, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: volume de distribuição aparente médio de 0,411 l/kg em doentes com cancro; 99,7% liga-se às proteínas plasmáticas, preferencialmente à glicoproteína ácida alfa-1.
• Metabolismo: o metabolismo é a principal via de eliminação. A CYP2C9 e a CYP3A4 formam um metabolito principal O-desmetilado e contribuem com cerca de 39% e 20% da depuração total, respetivamente. O erdafitinib inalterado é o principal composto relacionado com o fármaco no plasma e não existem metabolitos circulantes.
• Eliminação: depuração aparente total média de 0,362 l/h; semivida efetiva média de cerca de 58,9 horas. Após uma dose radiomarcada, cerca de 69% foram recuperados nas fezes (19% inalterado) e 19% na urina (13% inalterado).
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose em caso de compromisso renal ou hepático ligeiro ou moderado; não existem dados em caso de compromisso renal grave e os dados em caso de compromisso hepático grave são limitados.

• Carcinoma urotelial: em monoterapia em adultos com carcinoma urotelial (CU) irressecável ou metastático com alterações genéticas de FGFR3 suscetíveis que receberam previamente pelo menos uma linha de terapêutica contendo um inibidor de PD-1 ou PD-L1 no contexto de tratamento irressecável ou metastático.
• Teste antes do tratamento: o médico tem de dispor da confirmação da(s) alteração(ões) de FGFR3 suscetível(is) através de um dispositivo médico de diagnóstico in vitro (DIV) com marcação CE e a finalidade prevista correspondente. Se não existir nenhum DIV com marcação CE disponível, deve ser utilizado um teste alternativo validado.

• Hipersensibilidade ao erdafitinib ou a qualquer um dos excipientes.

O perfil de segurança baseia-se em 479 doentes com carcinoma urotelial localmente avançado irressecável ou metastático tratados com uma dose inicial de 8 mg ou 9 mg uma vez por dia (duração mediana do tratamento de 4,8 meses). As reações mais frequentes foram hiperfosfatemia (78,5%), diarreia (55,5%), estomatite (52,8%), boca seca (39,9%), apetite diminuído (31,7%), anemia (28,2%), pele seca (28,0%) e retinopatia serosa central (28,0%). As reações de grau 3 ou superior mais frequentes foram estomatite (10,6%), hiponatremia (8,8%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (7,9%), onicólise (4,8%) e diarreia (4,0%). As reações levaram a redução da dose em 59,7% dos doentes e à descontinuação em 19,4%.

Muito frequentes (≥1/10): hiperfosfatemia, hiponatremia, apetite diminuído; disgeusia; retinopatia serosa central (um termo agrupado que inclui o descolamento do epitélio pigmentar da retina e perturbações visuais como a visão turva), olho seco; epistaxe; diarreia, estomatite (incluindo úlceras na boca), boca seca, obstipação, náuseas, vómitos, dor abdominal; paroníquia, onicólise, onicomadese, distrofia ungueal, afeção ungueal, descoloração das unhas, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia, pele seca; astenia, fadiga; anemia; peso diminuído, creatinina sanguínea aumentada, alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase aumentadas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hiperparatiroidismo; hipercalcemia, hipofosfatemia; queratite ulcerativa, queratite, conjuntivite, xeroftalmia, catarata, blefarite, lacrimejo aumentado; secura nasal; dispepsia; onicalgia, onicoclasia, estrias ungueais, fissuras cutâneas, prurido, esfoliação cutânea, xeroderma, hiperqueratose, lesão cutânea, eczema, erupção cutânea; lesão renal aguda, compromisso renal, insuficiência renal; citólise hepática, função hepática anormal, hiperbilirrubinemia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): calcificação vascular; hemorragia do leito ungueal, desconforto ungueal, atrofia cutânea, eritema palmar, toxicidade cutânea; secura das mucosas.

A retinopatia serosa central surge precocemente: a maioria dos acontecimentos ocorreu nos primeiros 90 dias de tratamento. A hiperfosfatemia também foi notificada precocemente, sobretudo nos primeiros 3–4 meses, com acontecimentos de grau 3 no primeiro mês. Os acontecimentos de grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento foram notificados com maior frequência em doentes com 65 anos ou mais (47,6% versus 43,5%).

• Inibidores moderados da CYP2C9 ou inibidores fortes da CYP3A4 (o RCM menciona, entre outros, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol, claritromicina, ritonavir e amiodarona): aumentam a exposição ao erdafitinib e podem aumentar a toxicidade. Com fluconazol, a AUC foi 148% da obtida com erdafitinib isoladamente, e com itraconazol 134%. Devem ser consideradas alternativas sem ou com mínima inibição enzimática; se a associação for necessária, a dose é reduzida para o nível de dose inferior seguinte de acordo com a tolerabilidade, podendo ser novamente ajustada conforme tolerado depois de o inibidor ser interrompido.
• Indutores fortes da CYP3A4 (apalutamida, enzalutamida, lumacaftor, ivosidenib, mitotano, rifapentina, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva-de-são-joão): a carbamazepina reduziu a Cmax do erdafitinib para 65,4% e a AUC para 37,7% do valor sem ela. Evitar a associação. Os indutores moderados da CYP3A4 requerem um ajuste da dose (ver secção 4.5 do RCM).
• Toranja e laranjas de Sevilha: evitar, devido à inibição forte da CYP3A4.
• Contracetivos hormonais: o erdafitinib pode reduzir a sua eficácia (ver Gravidez, amamentação e fertilidade).
• Medicamentos que aumentam o fosfato sérico: evitá-los quando o fosfato sérico é de 5,5 mg/dl ou superior. A suplementação com vitamina D não é recomendada durante o tratamento.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: ver Advertências e precauções especiais.

O RCM (secção 4.5) contém a lista completa das interações.

O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena, depois de a alteração de FGFR3 ter sido confirmada com um teste adequado. Os comprimidos são engolidos inteiros, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A toranja e as laranjas de Sevilha são evitadas.

Dose inicial e aumento da dose orientado pelo fosfato

• Dose inicial: 8 mg uma vez por dia. O fosfato sérico é medido antes da primeira dose e depois mensalmente.
• Verificação do fosfato: a dose de 8 mg é mantida e o fosfato sérico é avaliado 14 a 21 dias após o início.
• Aumento para 9 mg uma vez por dia: se o fosfato sérico for inferior a 9,0 mg/dl (inferior a 2,91 mmol/l) e não existir toxicidade relacionada com o medicamento. Se o nível for de 9,0 mg/dl ou superior, aplicam-se as modificações da dose abaixo indicadas. Após o dia 21, o fosfato sérico deixa de ser utilizado para orientar o aumento da dose.

Modificações da dose de acordo com o fosfato sérico (após o aumento da dose)

Com concentrações de fosfato de 5,5 mg/dl (1,75 mmol/l) ou superiores, o fosfato da dieta é restringido a 600–800 mg por dia. Se o fosfato se mantiver persistentemente elevado, considera-se, conforme necessário, um quelante do fosfato sem cálcio (por exemplo, carbonato de sevelâmero).

• Inferior a 6,99 mg/dl (inferior a 2,24 mmol/l): continuar com a dose atual.
• 7,00–8,99 mg/dl (2,25–2,90 mmol/l): continuar o tratamento e iniciar um quelante do fosfato com as refeições até o nível ser inferior a 7,00 mg/dl. Reduzir a dose se o fosfato se mantiver em 7,00 mg/dl ou mais durante 2 meses, ou se ocorrerem acontecimentos adversos adicionais ou alterações eletrolíticas associados a hiperfosfatemia prolongada.
• 9,00–10,00 mg/dl (2,91–3,20 mmol/l): suspender o tratamento até o nível voltar a ser inferior a 7,00 mg/dl (recomenda-se análise semanal) e iniciar um quelante com as refeições. Reiniciar com o mesmo nível de dose. Reduzir a dose se o fosfato se mantiver em 9,00 mg/dl ou mais durante 1 mês, ou se ocorrerem acontecimentos adversos adicionais ou alterações eletrolíticas associados a hiperfosfatemia prolongada.
• Superior a 10,00 mg/dl (superior a 3,20 mmol/l): suspender o tratamento até o nível ser inferior a 7,00 mg/dl (recomenda-se análise semanal) e reiniciar com o primeiro nível de dose reduzido. Se 10,00 mg/dl ou mais se mantiver durante mais de 2 semanas, descontinuar definitivamente. Tratar os sintomas conforme clinicamente apropriado.
• Alteração significativa da função renal em relação ao valor basal, ou hipocalcemia de grau 3 devida a hiperfosfatemia: descontinuar definitivamente e tratar clinicamente.

Passos de redução da dose

• A partir de 9 mg: 8 mg (por exemplo, dois comprimidos de 4 mg), depois 6 mg (dois comprimidos de 3 mg), 5 mg (um comprimido de 5 mg), 4 mg (um comprimido de 4 mg) e, por fim, parar. A dose de 9 mg pode ser tomada como três comprimidos de 3 mg.
• A partir de 8 mg: 6 mg (dois comprimidos de 3 mg), depois 5 mg (um comprimido de 5 mg), 4 mg (um comprimido de 4 mg) e, por fim, parar.

Afeções oculares

Antes do início é efetuado um exame ocular inicial (grelha de Amsler, fundoscopia, acuidade visual e, se disponível, tomografia de coerência ótica). Os exames são repetidos mensalmente, incluindo um teste da grelha de Amsler, durante os primeiros 4 meses, depois a cada 3 meses e com caráter urgente perante quaisquer sintomas visuais.

• Grau 1 (assintomático ou sintomas ligeiros, ou apenas teste da grelha de Amsler anormal): encaminhar para um exame oftalmológico; se não puder ser realizado no prazo de 7 dias, suspender o tratamento até que possa ser. Sem toxicidade ocular, continuar com a mesma dose. Se for detetada queratite ou uma anomalia da retina (por exemplo, retinopatia serosa central), suspender até à resolução; se for reversível no prazo de 4 semanas, retomar com a dose inferior seguinte.
• Grau 2 (moderado, limitando as atividades instrumentais da vida diária): suspender imediatamente e encaminhar. Após resolução ou estabilização sem sintomas no prazo de 4 semanas, retomar com o nível de dose inferior seguinte.
• Grau 3 (grave ou clinicamente significativo, mas sem ameaça imediata para a visão, limitando o autocuidado): suspender imediatamente e encaminhar. Se resolvido ou estável e assintomático no prazo de 4 semanas, o tratamento pode ser retomado com 2 níveis de dose abaixo. Considerar a descontinuação definitiva se voltar a ocorrer.
• Grau 4 (consequências que ameaçam a visão, cegueira): descontinuar definitivamente e vigiar até à resolução ou estabilização.
• Após um reinício, verificar a recorrência a cada 1–2 semanas durante um mês. Quando ocorre retinopatia serosa central, o tratamento é suspenso e é descontinuado definitivamente se o acontecimento não se resolver no prazo de 4 semanas ou for de grau 4.

Alterações das unhas, da pele e das mucosas e outras reações

• Afeção ungueal: grau 1, continuar; grau 2, suspender e reavaliar em 1–2 semanas, reiniciando com a mesma dose se um primeiro acontecimento regredir para grau 1 ou para o valor basal no prazo de 2 semanas, caso contrário com a dose inferior seguinte; grau 3, suspender e reiniciar com a dose inferior seguinte quando atingir grau 1 ou o valor basal; grau 4, descontinuar.
• Pele seca e toxicidade cutânea, boca seca: graus 1 e 2, continuar; grau 3, suspender até 28 dias com reavaliação semanal e reiniciar com a dose inferior seguinte quando atingir grau 1 ou o valor basal; toxicidade cutânea de grau 4, descontinuar.
• Mucosite oral: grau 1, continuar; grau 2, suspender apenas se existirem outras reações de grau 2 relacionadas com o erdafitinib ou se a gestão dos sintomas tiver durado mais de uma semana, com as mesmas regras de reinício que para a afeção ungueal; grau 3, suspender e reiniciar com a dose inferior seguinte quando atingir grau 1 ou o valor basal; grau 4, descontinuar.
• Outras reações adversas: grau 3, suspender até grau 1 ou ao valor basal e depois retomar com a dose inferior seguinte; grau 4, descontinuar definitivamente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste específico da dose; os dados em doentes com mais de 85 anos são limitados. A vigilância ocular é mais apertada a partir dos 65 anos (ver Advertências e precauções especiais).
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; não existem dados no compromisso grave, devendo ser considerado um tratamento alternativo.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; os dados no compromisso grave são limitados, devendo ser considerado um tratamento alternativo.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante no carcinoma urotelial; a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose omitida ou vomitada

Uma dose omitida pode ser tomada logo que possível, e o esquema diário habitual é retomado no dia seguinte. Não se tomam comprimidos adicionais para compensar. Se ocorrerem vómitos após uma dose, a dose seguinte é tomada no dia seguinte.

Teste de FGFR3 antes do tratamento

O tratamento só é iniciado depois de uma alteração genética de FGFR3 suscetível ter sido confirmada com um dispositivo médico de diagnóstico in vitro com marcação CE e a finalidade prevista correspondente, ou com outro teste validado se não existir um dispositivo com marcação CE disponível.

Alterações oculares

O erdafitinib pode causar retinopatia serosa central (incluindo descolamento do epitélio pigmentar da retina) com defeitos do campo visual. A retinopatia serosa central foi mais frequente em doentes com 65 anos ou mais (33,3% versus 28,8%), tal como o descolamento do epitélio pigmentar da retina (6,3% versus 2,1%), pelo que se aconselha uma vigilância mais apertada neste grupo etário e em doentes com doenças da retina, degenerescência macular ou da retina, retinopatia diabética ou descolamento da retina prévio. O olho seco ocorreu em 16,7% dos doentes (grau 3 ou 4 em 0,3%). Todos os doentes devem utilizar profilaxia do olho seco, com demulcentes oculares como lágrimas artificiais ou géis ou pomadas lubrificantes pelo menos a cada 2 horas durante a vigília; o olho seco grave deve ser avaliado por um oftalmologista. É necessário um seguimento oftalmológico rigoroso após um reinício subsequente a um acontecimento ocular.

Hiperfosfatemia

A hiperfosfatemia prolongada pode levar a mineralização dos tecidos moles, calcinose cutânea, calcifilaxia não urémica, hipocalcemia, anemia, hiperparatiroidismo secundário, cãibras musculares, atividade convulsiva, prolongamento do intervalo QT e arritmias. Ocorre precocemente, sobretudo nos primeiros 3–4 meses. O fosfato sérico é monitorizado durante todo o tratamento. Com 5,5 mg/dl ou mais, o fosfato da dieta é restringido (600–800 mg por dia) e evitam-se os agentes que aumentam o fosfato; acima de 7,0 mg/dl considera-se um quelante oral do fosfato. Os suplementos de vitamina D não são recomendados porque podem somar-se ao aumento do fosfato e do cálcio.

Hipofosfatemia

O fosfato sérico também pode descer abaixo do normal, durante o tratamento e durante as interrupções do tratamento, pelo que continua a ser monitorizado. Se descer abaixo do normal, a terapêutica redutora do fosfato e a restrição alimentar são interrompidas. A hipofosfatemia grave pode manifestar-se com confusão, convulsões, achados neurológicos focais, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, fraqueza muscular, rabdomiólise e anemia hemolítica; ocorreram acontecimentos de grau 3–4 em 1,0% dos doentes.

Afeções das unhas, da pele e das mucosas e fotossensibilidade

As afeções ungueais, as afeções cutâneas (pele seca, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia, prurido) e a estomatite ou a boca seca são muito frequentes. Os doentes são monitorizados e recebem cuidados de suporte: boa higiene das unhas, fortalecedor de unhas conforme necessário e vigilância de infeções; hidratantes regulares, evitar produtos perfumados, excesso de sabão e banhos excessivos; boa higiene oral, bochechos com bicarbonato de sódio 3 ou 4 vezes por dia conforme necessário, e evitar alimentos picantes ou ácidos. Devido a um risco potencial de fototoxicidade, devem ser utilizados vestuário de proteção ou protetor solar ao sol.

Monitorização laboratorial

Foram notificados aumentos da creatinina, hiponatremia, aumento das transaminases e anemia, pelo que o hemograma completo e a bioquímica sérica são verificados regularmente.

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

Aconselha-se precaução com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT ou por causarem torsades de pointes, tais como os antiarrítmicos da classe IA (quinidina, disopiramida) e da classe III (amiodarona, sotalol, ibutilida), os antibióticos macrólidos, os ISRS (citalopram, escitalopram), a metadona, a moxifloxacina e os antipsicóticos (haloperidol, tioridazina).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar utilizam contraceção altamente eficaz antes e durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose. Os homens utilizam contraceção eficaz (por exemplo, um preservativo) e não doam nem armazenam esperma durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose.
• Contracetivos hormonais: o erdafitinib pode reduzir a sua eficácia. Os doentes devem utilizar um método não afetado por indutores enzimáticos (por exemplo, um dispositivo intrauterino não hormonal) ou acrescentar contraceção não hormonal (por exemplo, um preservativo) durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose.
• Teste de gravidez: recomenda-se um teste de gravidez de elevada sensibilidade antes do início em mulheres com potencial reprodutivo.
• Gravidez: não existem dados em seres humanos; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva e o erdafitinib é embriotóxico e teratogénico. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a situação clínica da mulher o exija. Os doentes devem contactar o seu profissional de saúde se ocorrer ou se suspeitar de uma gravidez durante o tratamento ou até 1 mês depois.
• Amamentação: não se pode excluir um risco para a criança amamentada; a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos nem estudos específicos de fertilidade em animais; não se pode excluir a diminuição da fertilidade masculina e feminina.

Sódio

Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O erdafitinib tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer afeções oculares como retinopatia serosa central ou queratite; os doentes com sintomas visuais não devem conduzir nem utilizar máquinas até estes desaparecerem.

O Balversa não requer condições especiais de conservação. Os comprimidos são apresentados em frascos de polietileno de alta densidade com fecho resistente à abertura por crianças e selo de indução; cada embalagem contém um frasco de 28, 56 ou 84 comprimidos consoante a dosagem, e podem não estar comercializadas todas as apresentações.

4 anos para a embalagem com frasco. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena, depois de a alteração de FGFR3 ter sido confirmada. Os comprimidos de Balversa são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.