Ердафітиніб

Ердафітиніб — пероральний пан-FGFR-інгібітор тирозинкінази (рецептора фактора росту фібробластів). FGFR — білки клітинної поверхні, що беруть участь у нормальних процесах, таких як проліферація та міграція клітин, а також обмін фосфату і вітаміну D. Зміни в генах FGFR можуть стимулювати розвиток пухлин, зокрема уротеліальної карциноми, сприяючи росту, міграції пухлинних клітин та утворенню кровоносних судин і блокуючи загибель клітин.

Механізм дії

• Інгібування FGFR: ердафітиніб зв’язується з FGFR1, FGFR2, FGFR3 і FGFR4 та блокує їхню ферментативну активність (дані in vitro), зменшуючи фосфорилування рецепторів і подальшу передачу сигналу.
• Протипухлинна активність: ердафітиніб знижував життєздатність клітин у клітинних лініях із генетичними змінами FGFR і був активним у ксенотрансплантатних моделях, отриманих з типів пухлин, зокрема раку сечового міхура.
• Вплив на фосфат: інгібування FGFR підвищує рівень фосфату в сироватці. Це очікуваний минущий фармакодинамічний ефект і основа описаного нижче дозування за рівнем фосфату.

Фармакокінетика

• Всмоктування: пероральне всмоктування майже повне; медіанний час до досягнення піка концентрації становить 2,5 години (діапазон 2–6 годин). Експозиція зростає пропорційно до дози в діапазоні 0,5–12 мг, а рівноважний стан досягається через 2 тижні прийому один раз на добу за середнього 4-кратного накопичення. За дози 8 мг один раз на добу середня Cmax у рівноважному стані становила 1 399 нг/мл, а AUC — 29 268 нг·год/мл. Прийом їжі з високим вмістом жирів знижував AUC на 6 % і Cmax на 14 % та затримував пік приблизно на 1,5 години, що не має клінічного значення, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: середній уявний об’єм розподілу — 0,411 л/кг у пацієнтів зі злоякісними пухлинами; 99,7 % зв’язується з білками плазми, переважно з альфа-1-кислим глікопротеїном.
• Метаболізм: метаболізм — основний шлях елімінації. CYP2C9 і CYP3A4 утворюють основний О-деметильований метаболіт і роблять внесок приблизно в 39 % та 20 % загального кліренсу відповідно. Незмінений ердафітиніб — основна сполука, пов’язана з лікарським засобом, у плазмі; циркулюючих метаболітів немає.
• Виведення: середній загальний уявний кліренс — 0,362 л/год; середній ефективний період напіввиведення — близько 58,9 години. Після прийому радіоактивно міченої дози близько 69 % виявлено в калі (19 % у незміненому вигляді) і 19 % — у сечі (13 % у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна при легкому або помірному порушенні функції нирок чи печінки; даних при тяжкому порушенні функції нирок немає, а при тяжкому порушенні функції печінки дані обмежені.

• Уротеліальна карцинома: як монотерапія у дорослих із нерезектабельною або метастатичною уротеліальною карциномою (УК) з чутливими генетичними змінами FGFR3, які раніше отримували щонайменше одну лінію терапії, що містила інгібітор PD-1 або PD-L1, в умовах лікування нерезектабельного або метастатичного захворювання.
• Тест перед лікуванням: лікар повинен мати підтвердження чутливих змін FGFR3, отримане за допомогою діагностичного медичного виробу in vitro (ІВД) з маркуванням CE та відповідним призначенням. Якщо ІВД з маркуванням CE недоступний, слід використати інший валідований тест.

• Гіперчутливість до ердафітинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Профіль безпеки ґрунтується на даних 479 пацієнтів із місцево-поширеною нерезектабельною або метастатичною уротеліальною карциномою, які отримували лікування, починаючи з дози 8 мг або 9 мг один раз на добу (медіанна тривалість лікування 4,8 місяця). Найчастішими реакціями були гіперфосфатемія (78,5 %), діарея (55,5 %), стоматит (52,8 %), сухість у роті (39,9 %), зниження апетиту (31,7 %), анемія (28,2 %), суха шкіра (28,0 %) та центральна серозна ретинопатія (28,0 %). Найчастішими реакціями 3-го ступеня або вище були стоматит (10,6 %), гіпонатріємія (8,8 %), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (7,9 %), оніхоліз (4,8 %) та діарея (4,0 %). Реакції призвели до зниження дози в 59,7 % пацієнтів і до припинення лікування в 19,4 %.

Дуже часті (≥1/10): гіперфосфатемія, гіпонатріємія, зниження апетиту; дисгевзія; центральна серозна ретинопатія (згрупований термін, що охоплює відшарування пігментного епітелію сітківки та порушення зору, такі як нечіткість зору), сухість очей; носова кровотеча; діарея, стоматит (зокрема виразки в роті), сухість у роті, запор, нудота, блювання, біль у животі; пароніхія, оніхоліз, оніхомадез, дистрофія нігтів, ураження нігтів, зміна кольору нігтів, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, алопеція, суха шкіра; астенія, втома; анемія; зниження маси тіла, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення активності АЛТ та АСТ.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіперпаратиреоз; гіперкальціємія, гіпофосфатемія; виразковий кератит, кератит, кон’юнктивіт, ксерофтальмія, катаракта, блефарит, посилене сльозовиділення; сухість у носі; диспепсія; оніхалгія, оніхокласія, смугастість нігтів, тріщини шкіри, свербіж, лущення шкіри, ксеродермія, гіперкератоз, ураження шкіри, екзема, висип; гостре ураження нирок, порушення функції нирок, ниркова недостатність; печінковий цитоліз, порушення функції печінки, гіпербілірубінемія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): кальцифікація судин; кровотеча з нігтьового ложа, дискомфорт у ділянці нігтів, атрофія шкіри, долонна еритема, токсичність з боку шкіри; сухість слизових оболонок.

Центральна серозна ретинопатія виникає рано: більшість випадків відзначено в перші 90 днів лікування. Гіперфосфатемія також розвивалася рано, переважно в перші 3–4 місяці, причому події 3-го ступеня — у перший місяць. Події 3-го або 4-го ступеня, пов’язані з лікуванням, частіше реєструвалися в пацієнтів віком 65 років і старше (47,6 % проти 43,5 %).

• Помірні інгібітори CYP2C9 або сильні інгібітори CYP3A4 (у SmPC названо, зокрема, ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, флуконазол, кларитроміцин, ритонавір та аміодарон): підвищують експозицію ердафітинібу і можуть посилювати токсичність. Із флуконазолом AUC становила 148 % від значення при застосуванні самого ердафітинібу, з ітраконазолом — 134 %. Слід розглянути альтернативи без інгібування ферментів або з мінімальним інгібуванням; якщо комбінація потрібна, дозу знижують до наступного нижчого рівня залежно від переносимості, і після відміни інгібітора її можна знову скоригувати залежно від переносимості.
• Сильні індуктори CYP3A4 (апалутамід, ензалутамід, лумакафтор, івосиденіб, мітотан, рифапентин, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, звіробій): карбамазепін знижував Cmax ердафітинібу до 65,4 % і AUC до 37,7 % від значення без нього. Слід уникати цієї комбінації. Помірні індуктори CYP3A4 потребують корекції дози (див. розділ 4.5 SmPC).
• Грейпфрут і севільські апельсини: слід уникати через сильне інгібування CYP3A4.
• Гормональні контрацептиви: ердафітиніб може знижувати їхню ефективність (див. Вагітність, грудне вигодовування та фертильність).
• Лікарські засоби, що підвищують рівень фосфату в сироватці: слід уникати їх, коли рівень фосфату в сироватці становить 5,5 мг/дл або вище. Приймання вітаміну D під час лікування не рекомендується.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: див. Особливі застереження.

Повний перелік взаємодій наведено в SmPC (розділ 4.5).

Лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії, після підтвердження зміни FGFR3 за допомогою відповідного тесту. Таблетки ковтають цілими, незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня. Лікування продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Слід уникати грейпфрута та севільських апельсинів.

Початкова доза та підвищення дози за рівнем фосфату

• Початкова доза: 8 мг один раз на добу. Рівень фосфату в сироватці вимірюють перед першою дозою, а потім щомісяця.
• Контроль фосфату: дозу 8 мг зберігають і оцінюють рівень фосфату в сироватці через 14–21 день після початку.
• Підвищення до 9 мг один раз на добу: якщо рівень фосфату в сироватці нижчий за 9,0 мг/дл (нижчий за 2,91 ммоль/л) і немає токсичності, пов’язаної з препаратом. Якщо рівень становить 9,0 мг/дл або вище, застосовують наведені нижче зміни дози. Після 21-го дня рівень фосфату в сироватці більше не використовують для визначення підвищення дози.

Зміна дози за рівнем фосфату в сироватці (після підвищення дози)

За концентрації фосфату 5,5 мг/дл (1,75 ммоль/л) або вище споживання фосфату з їжею обмежують до 600–800 мг на добу. У разі стійко підвищеного рівня фосфату за потреби розглядають призначення фосфатзв’язувального засобу, що не містить кальцію (наприклад, севеламеру карбонату).

• Нижче 6,99 мг/дл (нижче 2,24 ммоль/л): продовжувати прийом у поточній дозі.
• 7,00–8,99 мг/дл (2,25–2,90 ммоль/л): продовжувати лікування та розпочати прийом фосфатзв’язувального засобу під час їжі, доки рівень не стане нижчим за 7,00 мг/дл. Знизити дозу, якщо рівень фосфату залишається на рівні 7,00 мг/дл або вище протягом 2 місяців або якщо виникають додаткові небажані явища чи порушення електролітного балансу, пов’язані з тривалою гіперфосфатемією.
• 9,00–10,00 мг/дл (2,91–3,20 ммоль/л): призупинити лікування, доки рівень не повернеться до значення нижче 7,00 мг/дл (рекомендується щотижневий контроль), і розпочати прийом зв’язувального засобу під час їжі. Відновити лікування в тій самій дозі. Знизити дозу, якщо рівень фосфату залишається на рівні 9,00 мг/дл або вище протягом 1 місяця або якщо виникають додаткові небажані явища чи порушення електролітного балансу, пов’язані з тривалою гіперфосфатемією.
• Вище 10,00 мг/дл (вище 3,20 ммоль/л): призупинити лікування, доки рівень не стане нижчим за 7,00 мг/дл (рекомендується щотижневий контроль), і відновити лікування з першого зниженого рівня дози. Якщо рівень 10,00 мг/дл або вище зберігається понад 2 тижні, лікування остаточно припиняють. Симптоми лікують відповідно до клінічної ситуації.
• Значна зміна функції нирок порівняно з вихідною або гіпокальціємія 3-го ступеня внаслідок гіперфосфатемії: остаточно припинити лікування та проводити медичне лікування.

Етапи зниження дози

• З 9 мг: 8 мг (наприклад, дві таблетки по 4 мг), потім 6 мг (дві таблетки по 3 мг), 5 мг (одна таблетка 5 мг), 4 мг (одна таблетка 4 мг), далі припинення прийому. Дозу 9 мг можна приймати у вигляді трьох таблеток по 3 мг.
• З 8 мг: 6 мг (дві таблетки по 3 мг), потім 5 мг (одна таблетка 5 мг), 4 мг (одна таблетка 4 мг), далі припинення прийому.

Порушення з боку очей

Перед початком лікування проводять вихідне обстеження очей (сітка Амслера, офтальмоскопія, гострота зору та, за наявності, оптична когерентна томографія). Обстеження повторюють щомісяця, зокрема тест із сіткою Амслера, протягом перших 4 місяців, потім кожні 3 місяці, а за будь-яких зорових симптомів — негайно.

• Ступінь 1 (безсимптомний перебіг або слабкі симптоми, або лише змінений тест із сіткою Амслера): направити на офтальмологічне обстеження; якщо його неможливо провести протягом 7 днів, призупинити лікування, доки це не стане можливим. За відсутності токсичності з боку очей продовжувати в тій самій дозі. Якщо виявлено кератит або аномалію сітківки (наприклад, центральну серозну ретинопатію), призупинити лікування до розв’язання; якщо зміни оборотні протягом 4 тижнів, відновити лікування в наступній нижчій дозі.
• Ступінь 2 (помірний, обмежує повсякденну інструментальну активність): негайно призупинити лікування та направити до фахівця. Після розв’язання або стабілізації без симптомів протягом 4 тижнів відновити лікування на наступному нижчому рівні дози.
• Ступінь 3 (тяжкий або клінічно значущий, але без безпосередньої загрози зору, обмежує самообслуговування): негайно призупинити лікування та направити до фахівця. Якщо зміни розв’язалися або стабілізувалися і симптомів немає протягом 4 тижнів, лікування можна відновити з дози на 2 рівні нижчої. У разі повторного виникнення слід розглянути остаточне припинення лікування.
• Ступінь 4 (наслідки, що загрожують зору, сліпота): остаточно припинити лікування та спостерігати до розв’язання або стабілізації.
• Після відновлення лікування перевіряють на рецидив кожні 1–2 тижні протягом місяця. У разі виникнення центральної серозної ретинопатії лікування призупиняють, а остаточно припиняють, якщо подія не розв’язується протягом 4 тижнів або має 4-й ступінь.

Зміни з боку нігтів, шкіри та слизових оболонок та інші реакції

• Ураження нігтів: ступінь 1 — продовжувати; ступінь 2 — призупинити та повторно оцінити через 1–2 тижні, відновлюючи лікування в тій самій дозі, якщо перша подія розв’язується до ступеня 1 або вихідного стану протягом 2 тижнів, в інших випадках — у наступній нижчій дозі; ступінь 3 — призупинити та відновити лікування в наступній нижчій дозі після досягнення ступеня 1 або вихідного стану; ступінь 4 — припинити.
• Суха шкіра та токсичність з боку шкіри, сухість у роті: ступені 1 і 2 — продовжувати; ступінь 3 — призупинити на строк до 28 днів із щотижневою повторною оцінкою та відновити лікування в наступній нижчій дозі після досягнення ступеня 1 або вихідного стану; токсичність з боку шкіри ступеня 4 — припинити.
• Мукозит ротової порожнини: ступінь 1 — продовжувати; ступінь 2 — призупиняти лише за наявності інших реакцій ступеня 2, пов’язаних з ердафітинібом, або якщо корекція симптомів триває понад тиждень, з тими самими правилами відновлення, що й при ураженні нігтів; ступінь 3 — призупинити та відновити лікування в наступній нижчій дозі після досягнення ступеня 1 або вихідного стану; ступінь 4 — припинити.
• Інші небажані реакції: ступінь 3 — призупинити до досягнення ступеня 1 або вихідного стану, потім відновити в наступній нижчій дозі; ступінь 4 — остаточно припинити.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: специфічної корекції дози не потрібно; дані в пацієнтів віком понад 85 років обмежені. Спостереження за очима проводять ретельніше з 65 років (див. Особливі застереження).
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; даних при тяжкому порушенні немає, і слід розглянути альтернативне лікування.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; дані при тяжкому порушенні обмежені, і слід розглянути альтернативне лікування.
• Діти та підлітки: значущого застосування при уротеліальній карциномі немає; безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено.

Пропущена доза або блювання

Пропущену дозу можна прийняти якнайшвидше, а звичайний щоденний режим відновлюється наступного дня. Додаткові таблетки для компенсації не приймають. Якщо після прийому дози виникло блювання, наступну дозу приймають наступного дня.

Тест на FGFR3 перед лікуванням

Лікування розпочинають лише після підтвердження чутливої генетичної зміни FGFR3 за допомогою діагностичного медичного виробу in vitro з маркуванням CE та відповідним призначенням або іншого валідованого тесту, якщо виріб з маркуванням CE недоступний.

Офтальмологічні порушення

Ердафітиніб може спричиняти центральну серозну ретинопатію (зокрема відшарування пігментного епітелію сітківки) з дефектами поля зору. Центральна серозна ретинопатія частіше траплялася в пацієнтів віком 65 років і старше (33,3 % проти 28,8 %), як і відшарування пігментного епітелію сітківки (6,3 % проти 2,1 %), тому в цій віковій групі, а також у пацієнтів із захворюваннями сітківки, макулярною чи ретинальною дегенерацією, діабетичною ретинопатією або відшаруванням сітківки в анамнезі рекомендується ретельніше спостереження. Сухість очей виникала в 16,7 % пацієнтів (3-го або 4-го ступеня — у 0,3 %). Усі пацієнти повинні застосовувати профілактику сухості очей: очні пом’якшувальні засоби, такі як штучні сльози або змащувальні гелі чи мазі, не рідше ніж кожні 2 години в період неспання; при тяжкій сухості очей необхідна консультація офтальмолога. Після відновлення лікування, що настало за порушенням з боку очей, потрібне ретельне офтальмологічне спостереження.

Гіперфосфатемія

Тривала гіперфосфатемія може призводити до мінералізації м’яких тканин, кальцинозу шкіри, неуремічної кальцифілаксії, гіпокальціємії, анемії, вторинного гіперпаратиреозу, судом м’язів, судомної активності, подовження інтервалу QT та аритмій. Вона розвивається рано, переважно в перші 3–4 місяці. Рівень фосфату в сироватці контролюють протягом усього лікування. За рівня 5,5 мг/дл або вище споживання фосфату з їжею обмежують (600–800 мг на добу) і уникають засобів, що підвищують рівень фосфату; за рівня понад 7,0 мг/дл розглядають призначення перорального фосфатзв’язувального засобу. Добавки вітаміну D не рекомендуються, оскільки можуть посилювати підвищення рівня фосфату та кальцію.

Гіпофосфатемія

Рівень фосфату в сироватці може також знижуватися нижче норми — як під час лікування, так і під час перерв у лікуванні, тому контроль продовжують. Якщо рівень знижується нижче норми, терапію, що знижує рівень фосфату, та дієтичні обмеження припиняють. Тяжка гіпофосфатемія може проявлятися сплутаністю свідомості, судомами, вогнищевою неврологічною симптоматикою, серцевою недостатністю, дихальною недостатністю, м’язовою слабкістю, рабдоміолізом і гемолітичною анемією; події 3–4-го ступеня відзначено в 1,0 % пацієнтів.

Порушення з боку нігтів, шкіри, слизових оболонок та фотосенсибілізація

Ураження нігтів, ураження шкіри (суха шкіра, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, алопеція, свербіж) та стоматит або сухість у роті виникають дуже часто. За пацієнтами спостерігають і проводять підтримувальну терапію: добра гігієна нігтів, за потреби засіб для зміцнення нігтів і нагляд за ознаками інфекції; регулярне застосування зволожувальних засобів, уникання парфумованих продуктів, надмірного використання мила та надмірного купання; добра гігієна ротової порожнини, за потреби полоскання рота розчином харчової соди 3 або 4 рази на добу та уникання гострої чи кислої їжі. Через потенційний ризик фототоксичності на сонці слід користуватися захисним одягом або сонцезахисними засобами.

Лабораторний контроль

Повідомлялося про підвищення рівня креатиніну, гіпонатріємію, підвищення активності трансаміназ та анемію, тому загальний аналіз крові та біохімічні показники сироватки перевіряють регулярно.

Препарати, що подовжують інтервал QT

Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні лікарських засобів, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT або спричиняють піруетну тахікардію (torsades de pointes), таких як антиаритмічні препарати класу IA (хінідин, дизопірамід) і класу III (аміодарон, соталол, ібутилід), антибіотики-макроліди, СІЗЗС (циталопрам, есциталопрам), метадон, моксифлоксацин та антипсихотики (галоперидол, тіоридазин).

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку використовують високоефективну контрацепцію до початку та під час лікування, а також протягом 1 місяця після прийому останньої дози. Чоловіки використовують ефективну контрацепцію (наприклад, презерватив) і не здають та не зберігають сперму під час лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози.
• Гормональні контрацептиви: ердафітиніб може знижувати їхню ефективність. Пацієнтам слід використовувати метод, на який не впливають індуктори ферментів (наприклад, негормональний внутрішньоматковий засіб), або додатково застосовувати негормональну контрацепцію (наприклад, презерватив) під час лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози.
• Тест на вагітність: жінкам із репродуктивним потенціалом перед початком лікування рекомендується високочутливий тест на вагітність.
• Вагітність: даних у людини немає; у дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність, ердафітиніб має ембріотоксичну та тератогенну дію. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки цього не вимагає. Пацієнтам слід зв’язатися з медичним працівником, якщо під час лікування або протягом 1 місяця після нього настала вагітність або її підозрюють.
• Грудне вигодовування: ризик для дитини, яку годують груддю, виключити не можна; грудне вигодовування слід припинити на час лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози.
• Фертильність: даних у людини немає, спеціальних досліджень фертильності на тваринах не проводили; порушення чоловічої та жіночої фертильності виключити не можна.

Натрій

Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортом

Ердафітиніб має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можуть виникати порушення з боку очей, такі як центральна серозна ретинопатія або кератит; пацієнтам із порушеннями зору не слід керувати транспортом або працювати з механізмами, доки вони не минуть.

Для Balversa особливих умов зберігання не потрібно. Таблетки постачаються у флаконах із поліетилену високої щільності з кришкою, захищеною від відкривання дітьми, та індукційною герметизувальною прокладкою; у кожній картонній упаковці міститься один флакон на 28, 56 або 84 таблетки залежно від дозування, і не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу.

4 роки для упаковки у флаконі. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B): лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії, після підтвердження зміни FGFR3. Таблетки Balversa приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.