Erdafitinib

L’erdafitinib est un inhibiteur oral pan-FGFR de la tyrosine kinase (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes). Les FGFR sont des protéines de surface cellulaire impliquées dans des processus normaux tels que la prolifération et la migration cellulaires ainsi que la régulation du phosphate et de la vitamine D. Des altérations des gènes FGFR peuvent favoriser des cancers, dont le carcinome urothélial, en stimulant la croissance, la migration et la formation de vaisseaux sanguins des cellules tumorales et en bloquant la mort cellulaire.

Mécanisme d’action

• Inhibition de FGFR : l’erdafitinib se lie à FGFR1, FGFR2, FGFR3 et FGFR4 et bloque leur activité enzymatique (données in vitro), ce qui réduit la phosphorylation des récepteurs et la signalisation en aval.
• Activité antitumorale : il a diminué la viabilité cellulaire dans des lignées cellulaires porteuses d’altérations génétiques de FGFR et s’est montré actif dans des modèles de xénogreffe dérivés de types de tumeurs dont le cancer de la vessie.
• Effet sur le phosphate : l’inhibition de FGFR augmente le phosphate sérique. Il s’agit d’un effet pharmacodynamique attendu et transitoire, et de la base de la posologie guidée par le phosphate décrite ci-dessous.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’absorption orale est presque complète ; le délai médian d’atteinte de la concentration maximale est de 2,5 heures (intervalle : 2–6 heures). L’exposition augmente proportionnellement à la dose dans l’intervalle de 0,5–12 mg, et l’état d’équilibre est atteint après 2 semaines d’administration une fois par jour, avec une accumulation moyenne d’un facteur 4. À 8 mg une fois par jour, la Cmax moyenne à l’état d’équilibre était de 1 399 ng/ml et l’ASC de 29 268 ng·h/ml. Un repas riche en graisses a diminué l’ASC de 6 % et la Cmax de 14 % et retardé le pic d’environ 1,5 heure, ce qui n’est pas cliniquement pertinent ; les comprimés peuvent donc être pris au cours ou en dehors des repas.
• Distribution : volume de distribution apparent moyen de 0,411 l/kg chez les patients atteints d’un cancer ; 99,7 % sont liés aux protéines plasmatiques, de préférence à l’alpha-1 glycoprotéine acide.
• Métabolisme : le métabolisme est la principale voie d’élimination. CYP2C9 et CYP3A4 forment un métabolite principal O-déméthylé et contribuent respectivement pour environ 39 % et 20 % à la clairance totale. L’erdafitinib inchangé est le principal composé lié au médicament dans le plasma, et il n’y a pas de métabolites circulants.
• Élimination : clairance apparente totale moyenne de 0,362 l/h ; demi-vie effective moyenne d’environ 58,9 heures. Après une dose radiomarquée, environ 69 % ont été retrouvés dans les fèces (19 % sous forme inchangée) et 19 % dans les urines (13 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique légère ou modérée ; il n’existe pas de données en cas d’insuffisance rénale sévère et les données sont limitées en cas d’insuffisance hépatique sévère.

• Carcinome urothélial : en monothérapie chez les adultes atteints d’un carcinome urothélial (CU) non résécable ou métastatique avec des altérations génétiques de FGFR3 sensibles, ayant précédemment reçu au moins une ligne de traitement comprenant un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 dans le cadre du traitement de la maladie non résécable ou métastatique.
• Test avant le traitement : le médecin doit disposer de la confirmation de la ou des altérations de FGFR3 sensibles par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) marqué CE, ayant la destination correspondante. Si aucun DIV marqué CE n’est disponible, un autre test validé doit être utilisé.

• Hypersensibilité à l’erdafitinib ou à l’un des excipients.

Le profil de sécurité repose sur 479 patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique, traités à partir d’une dose initiale de 8 mg ou 9 mg une fois par jour (durée médiane de traitement de 4,8 mois). Les réactions les plus fréquentes ont été l’hyperphosphatémie (78,5 %), la diarrhée (55,5 %), la stomatite (52,8 %), la bouche sèche (39,9 %), la diminution de l’appétit (31,7 %), l’anémie (28,2 %), la peau sèche (28,0 %) et la rétinopathie séreuse centrale (28,0 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes ont été la stomatite (10,6 %), l’hyponatrémie (8,8 %), le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (7,9 %), l’onycholyse (4,8 %) et la diarrhée (4,0 %). Les réactions ont conduit à une réduction de la dose chez 59,7 % des patients et à l’arrêt du traitement chez 19,4 %.

Très fréquents (≥1/10) : hyperphosphatémie, hyponatrémie, diminution de l’appétit ; dysgueusie ; rétinopathie séreuse centrale (terme regroupé qui inclut le décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien et des troubles visuels tels que la vision floue), sécheresse oculaire ; épistaxis ; diarrhée, stomatite (y compris ulcères buccaux), bouche sèche, constipation, nausées, vomissements, douleur abdominale ; paronychie, onycholyse, onychomadèse, dystrophie unguéale, affection unguéale, décoloration unguéale, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, alopécie, peau sèche ; asthénie, fatigue ; anémie ; poids diminué, créatinine sanguine augmentée, alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase augmentées.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hyperparathyroïdie ; hypercalcémie, hypophosphatémie ; kératite ulcéreuse, kératite, conjonctivite, xérophtalmie, cataracte, blépharite, larmoiement augmenté ; sécheresse nasale ; dyspepsie ; onychalgie, onychoclasie, stries unguéales, fissures cutanées, prurit, exfoliation cutanée, xérodermie, hyperkératose, lésion cutanée, eczéma, éruption cutanée ; lésion rénale aiguë, altération de la fonction rénale, insuffisance rénale ; cytolyse hépatique, anomalie de la fonction hépatique, hyperbilirubinémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : calcification vasculaire ; saignement du lit de l’ongle, gêne unguéale, atrophie cutanée, érythème palmaire, toxicité cutanée ; sécheresse des muqueuses.

La rétinopathie séreuse centrale apparaît tôt : la plupart des événements sont survenus dans les 90 premiers jours de traitement. L’hyperphosphatémie a également été rapportée tôt, le plus souvent au cours des 3–4 premiers mois, avec des événements de grade 3 au cours du premier mois. Les événements de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été rapportés plus souvent chez les patients âgés de 65 ans et plus (47,6 % contre 43,5 %).

• Inhibiteurs modérés du CYP2C9 ou puissants du CYP3A4 (le RCP cite, entre autres, l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, le fluconazole, la clarithromycine, le ritonavir et l’amiodarone) : ils augmentent l’exposition à l’erdafitinib et peuvent accroître la toxicité. Avec le fluconazole, l’ASC était de 148 % de celle obtenue avec l’erdafitinib seul, et avec l’itraconazole de 134 %. Des alternatives sans inhibition enzymatique ou avec une inhibition minimale doivent être envisagées ; si l’association est nécessaire, la dose est réduite au niveau de dose inférieur suivant selon la tolérance, et peut être ajustée de nouveau selon la tolérance une fois l’inhibiteur arrêté.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (apalutamide, enzalutamide, lumacaftor, ivosidénib, mitotane, rifapentine, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : la carbamazépine a diminué la Cmax de l’erdafitinib à 65,4 % et l’ASC à 37,7 % de la valeur sans elle. Éviter l’association. Les inducteurs modérés du CYP3A4 nécessitent un ajustement de la dose (voir la rubrique 4.5 du RCP).
• Pamplemousse et oranges de Séville : à éviter, en raison de l’inhibition puissante du CYP3A4.
• Contraceptifs hormonaux : l’erdafitinib peut réduire leur efficacité (voir Grossesse, allaitement et fertilité).
• Médicaments qui augmentent le phosphate sérique : à éviter lorsque le phosphate sérique est de 5,5 mg/dl ou plus. La supplémentation en vitamine D n’est pas recommandée pendant le traitement.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : voir Précautions particulières.

Le RCP (rubrique 4.5) contient la liste complète des interactions.

Le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux, après confirmation de l’altération de FGFR3 par un test approprié. Les comprimés sont avalés entiers, pendant ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour. Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Le pamplemousse et les oranges de Séville sont à éviter.

Dose initiale et augmentation de dose guidée par le phosphate

• Dose initiale : 8 mg une fois par jour. Le phosphate sérique est mesuré avant la première dose, puis tous les mois.
• Contrôle du phosphate : la dose de 8 mg est maintenue et le phosphate sérique est évalué 14 à 21 jours après le début.
• Augmentation à 9 mg une fois par jour : si le phosphate sérique est inférieur à 9,0 mg/dl (inférieur à 2,91 mmol/l) et en l’absence de toxicité liée au médicament. Si le taux est de 9,0 mg/dl ou plus, les modifications de dose ci-dessous s’appliquent. Après le jour 21, le phosphate sérique n’est plus utilisé pour guider l’augmentation de dose.

Modifications de dose selon le phosphate sérique (après l’augmentation de dose)

Pour des concentrations de phosphate de 5,5 mg/dl (1,75 mmol/l) ou plus, l’apport alimentaire en phosphate est limité à 600–800 mg par jour. En cas de phosphate élevé de façon persistante, un chélateur du phosphate sans calcium (par exemple le carbonate de sévélamer) est envisagé au besoin.

• Inférieur à 6,99 mg/dl (inférieur à 2,24 mmol/l) : poursuivre à la dose actuelle.
• 7,00–8,99 mg/dl (2,25–2,90 mmol/l) : poursuivre le traitement et débuter un chélateur du phosphate pendant les repas jusqu’à ce que le taux soit inférieur à 7,00 mg/dl. Réduire la dose si le phosphate reste à 7,00 mg/dl ou plus pendant 2 mois, ou en cas d’événements indésirables ou de troubles électrolytiques supplémentaires liés à une hyperphosphatémie prolongée.
• 9,00–10,00 mg/dl (2,91–3,20 mmol/l) : interrompre le traitement jusqu’à ce que le taux repasse sous 7,00 mg/dl (contrôle hebdomadaire recommandé) et débuter un chélateur pendant les repas. Reprendre au même niveau de dose. Réduire la dose si le phosphate reste à 9,00 mg/dl ou plus pendant 1 mois, ou en cas d’événements indésirables ou de troubles électrolytiques supplémentaires liés à une hyperphosphatémie prolongée.
• Supérieur à 10,00 mg/dl (supérieur à 3,20 mmol/l) : interrompre le traitement jusqu’à ce que le taux soit inférieur à 7,00 mg/dl (contrôle hebdomadaire recommandé) et reprendre au premier niveau de dose réduit. Si un taux de 10,00 mg/dl ou plus se maintient pendant plus de 2 semaines, arrêter définitivement. Traiter les symptômes selon les besoins cliniques.
• Modification significative de la fonction rénale par rapport à l’état initial, ou hypocalcémie de grade 3 due à l’hyperphosphatémie : arrêter définitivement et prendre en charge médicalement.

Étapes de réduction de dose

• À partir de 9 mg : 8 mg (par exemple deux comprimés de 4 mg), puis 6 mg (deux comprimés de 3 mg), 5 mg (un comprimé de 5 mg), 4 mg (un comprimé de 4 mg), puis arrêt. La dose de 9 mg peut être prise sous forme de trois comprimés de 3 mg.
• À partir de 8 mg : 6 mg (deux comprimés de 3 mg), puis 5 mg (un comprimé de 5 mg), 4 mg (un comprimé de 4 mg), puis arrêt.

Affections oculaires

Un examen oculaire initial (grille d’Amsler, fond d’œil, acuité visuelle et, si disponible, tomographie par cohérence optique) est réalisé avant le début du traitement. Les examens sont répétés tous les mois, y compris un test de la grille d’Amsler, pendant les 4 premiers mois, puis tous les 3 mois, et en urgence en cas de symptômes visuels.

• Grade 1 (asymptomatique ou symptômes légers, ou test de la grille d’Amsler anormal uniquement) : adresser à un ophtalmologue pour un examen ; s’il ne peut pas être réalisé dans les 7 jours, interrompre le traitement jusqu’à ce qu’il puisse l’être. En l’absence de toxicité oculaire, poursuivre à la même dose. En cas de kératite ou d’anomalie rétinienne (par exemple rétinopathie séreuse centrale), interrompre jusqu’à résolution ; si elle est réversible dans les 4 semaines, reprendre à la dose inférieure suivante.
• Grade 2 (modéré, limitant les activités instrumentales de la vie quotidienne) : interrompre immédiatement et adresser à un spécialiste. Après résolution ou stabilisation sans symptômes dans les 4 semaines, reprendre au niveau de dose inférieur suivant.
• Grade 3 (sévère ou médicalement significatif mais ne menaçant pas immédiatement la vue, limitant les soins personnels) : interrompre immédiatement et adresser à un spécialiste. En cas de résolution, ou de stabilité sans symptômes, dans les 4 semaines, le traitement peut reprendre 2 niveaux de dose plus bas. Envisager l’arrêt définitif en cas de récidive.
• Grade 4 (conséquences menaçant la vue, cécité) : arrêter définitivement et surveiller jusqu’à résolution ou stabilisation.
• Après une reprise, rechercher une récidive toutes les 1–2 semaines pendant un mois. Lorsqu’une rétinopathie séreuse centrale survient, le traitement est interrompu, et il est arrêté définitivement si l’événement ne se résout pas dans les 4 semaines ou s’il est de grade 4.

Modifications des ongles, de la peau et des muqueuses et autres réactions

• Affection unguéale : grade 1, poursuivre ; grade 2, interrompre et réévaluer dans 1–2 semaines, en reprenant à la même dose si un premier événement revient au grade 1 ou à l’état initial dans les 2 semaines, sinon à la dose inférieure suivante ; grade 3, interrompre et reprendre à la dose inférieure suivante dès le grade 1 ou l’état initial ; grade 4, arrêter.
• Peau sèche et toxicité cutanée, bouche sèche : grades 1 et 2, poursuivre ; grade 3, interrompre jusqu’à 28 jours avec réévaluation hebdomadaire et reprendre à la dose inférieure suivante dès le grade 1 ou l’état initial ; toxicité cutanée de grade 4, arrêter.
• Mucite buccale : grade 1, poursuivre ; grade 2, interrompre uniquement si d’autres réactions de grade 2 liées à l’erdafitinib sont présentes ou si la prise en charge des symptômes a duré plus d’une semaine, avec les mêmes règles de reprise que pour l’affection unguéale ; grade 3, interrompre et reprendre à la dose inférieure suivante dès le grade 1 ou l’état initial ; grade 4, arrêter.
• Autres effets indésirables : grade 3, interrompre jusqu’au grade 1 ou à l’état initial, puis reprendre à la dose inférieure suivante ; grade 4, arrêter définitivement.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique spécifique ; les données chez les patients de plus de 85 ans sont limitées. La surveillance oculaire est plus rapprochée à partir de 65 ans (voir Précautions particulières).
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; il n’existe pas de données en cas d’insuffisance sévère, et un traitement alternatif doit être envisagé.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les données en cas d’insuffisance sévère sont limitées, et un traitement alternatif doit être envisagé.
• Enfants et adolescents : il n’y a pas d’utilisation justifiée dans le carcinome urothélial ; la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

Une dose oubliée peut être prise dès que possible, et le schéma quotidien habituel reprend le lendemain. Aucun comprimé supplémentaire n’est pris pour compenser. Si des vomissements surviennent après une dose, la dose suivante est prise le lendemain.

Test FGFR3 avant le traitement

Le traitement ne débute qu’une fois qu’une altération génétique de FGFR3 sensible a été confirmée par un dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE ayant la destination correspondante, ou par un autre test validé si aucun dispositif marqué CE n’est disponible.

Troubles oculaires

L’erdafitinib peut provoquer une rétinopathie séreuse centrale (y compris un décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien) avec des défauts du champ visuel. La rétinopathie séreuse centrale était plus fréquente chez les patients âgés de 65 ans et plus (33,3 % contre 28,8 %), de même que le décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien (6,3 % contre 2,1 %) ; une surveillance plus rapprochée est donc conseillée dans cette tranche d’âge et chez les patients présentant des troubles rétiniens, une dégénérescence maculaire ou rétinienne, une rétinopathie diabétique ou un décollement de la rétine antérieur. La sécheresse oculaire est survenue chez 16,7 % des patients (grade 3 ou 4 chez 0,3 %). Tous les patients doivent recourir à une prophylaxie de la sécheresse oculaire, avec des démulcents oculaires tels que des larmes artificielles ou des gels ou pommades lubrifiants au moins toutes les 2 heures pendant l’éveil ; une sécheresse oculaire sévère doit être vue par un ophtalmologue. Un suivi ophtalmologique rapproché est nécessaire après une reprise faisant suite à un événement oculaire.

Hyperphosphatémie

Une hyperphosphatémie prolongée peut entraîner une minéralisation des tissus mous, une calcinose cutanée, une calciphylaxie non urémique, une hypocalcémie, une anémie, une hyperparathyroïdie secondaire, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de l’intervalle QT et des arythmies. Elle survient tôt, le plus souvent au cours des 3–4 premiers mois. Le phosphate sérique est surveillé tout au long du traitement. À 5,5 mg/dl ou plus, l’apport alimentaire en phosphate est limité (600–800 mg par jour) et les agents augmentant le phosphate sont évités ; au-delà de 7,0 mg/dl, un chélateur oral du phosphate est envisagé. Les suppléments de vitamine D ne sont pas recommandés car ils peuvent s’ajouter à l’élévation du phosphate et du calcium.

Hypophosphatémie

Le phosphate sérique peut aussi tomber en dessous de la normale, pendant le traitement et pendant les interruptions de traitement, et il continue donc d’être surveillé. S’il tombe en dessous de la normale, le traitement abaissant le phosphate et la restriction alimentaire sont arrêtés. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par une confusion, des convulsions, des signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique ; des événements de grade 3–4 sont survenus chez 1,0 % des patients.

Troubles des ongles, de la peau et des muqueuses et photosensibilité

Les affections unguéales, les affections cutanées (peau sèche, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, alopécie, prurit) et la stomatite ou la bouche sèche sont très fréquentes. Les patients sont surveillés et reçoivent des soins de support : bonne hygiène des ongles, durcisseur d’ongles si nécessaire et surveillance d’une infection ; hydratants réguliers, éviter les produits parfumés, l’excès de savon et les bains excessifs ; bonne hygiène bucale, bains de bouche au bicarbonate de soude 3 ou 4 fois par jour si nécessaire, et éviter les aliments épicés ou acides. En raison d’un risque potentiel de phototoxicité, des vêtements protecteurs ou un écran solaire doivent être utilisés au soleil.

Surveillance biologique

Des augmentations de la créatinine, une hyponatrémie, une élévation des transaminases et une anémie ont été rapportées ; la numération formule sanguine complète et la biochimie sérique sont donc contrôlées régulièrement.

Médicaments allongeant l’intervalle QT

La prudence est recommandée avec les médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou provoquer des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA (quinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, ibutilide), les antibiotiques macrolides, les ISRS (citalopram, escitalopram), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques (halopéridol, thioridazine).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer utilisent une contraception hautement efficace avant et pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose. Les hommes utilisent une contraception efficace (par exemple un préservatif) et ne donnent ni ne conservent de sperme pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose.
• Contraceptifs hormonaux : l’erdafitinib peut réduire leur efficacité. Les patients doivent utiliser une méthode non affectée par les inducteurs enzymatiques (par exemple un dispositif intra-utérin non hormonal) ou ajouter une contraception non hormonale (par exemple un préservatif) pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose.
• Test de grossesse : un test de grossesse hautement sensible est recommandé avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez l’être humain ; les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, et l’erdafitinib est embryotoxique et tératogène. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme l’exige. Les patients doivent contacter leur professionnel de santé si une grossesse survient ou est suspectée pendant le traitement ou jusqu’à 1 mois après.
• Allaitement : un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu ; l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain ni d’études spécifiques de la fertilité chez l’animal ; une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut être exclue.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement dépourvu de sodium.

Effet sur la conduite

L’erdafitinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des affections oculaires telles que la rétinopathie séreuse centrale ou la kératite peuvent survenir ; les patients présentant des symptômes visuels ne doivent pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à leur disparition.

Balversa ne nécessite aucune condition particulière de conservation. Les comprimés sont présentés dans des flacons en polyéthylène haute densité avec fermeture de sécurité enfant et opercule thermoscellé par induction ; chaque boîte contient un flacon de 28, 56 ou 84 comprimés selon le dosage, et il se peut que toutes les présentations ne soient pas commercialisées.

4 ans pour le conditionnement en flacon. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B) : le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux, après confirmation de l’altération de FGFR3. Les comprimés de Balversa sont pris à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.