Erdafitinib

Erdafitinib is een orale pan-FGFR-tyrosinekinaseremmer (fibroblastgroeifactorreceptor). FGFR’s zijn eiwitten op het celoppervlak die betrokken zijn bij normale processen zoals celproliferatie en celmigratie en de verwerking van fosfaat en vitamine D. Veranderingen in FGFR-genen kunnen kankers, waaronder urotheelcarcinoom, aandrijven door de groei, de migratie en de bloedvatvorming van tumorcellen te bevorderen en door celdood te blokkeren.

Werkingsmechanisme

• FGFR-remming: erdafitinib bindt aan FGFR1, FGFR2, FGFR3 en FGFR4 en blokkeert hun enzymatische activiteit (in-vitrogegevens), waardoor de receptorfosforylering en de stroomafwaartse signalering worden verminderd.
• Antitumoractiviteit: het verlaagde de levensvatbaarheid van cellen in cellijnen met genetische FGFR-veranderingen en was actief in xenograftmodellen afgeleid van tumortypen waaronder blaaskanker.
• Effect op fosfaat: FGFR-remming verhoogt het serumfosfaat. Dit is een verwacht, voorbijgaand farmacodynamisch effect en de basis van de hieronder beschreven fosfaatgestuurde dosering.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de orale absorptie is vrijwel volledig; de mediane tijd tot de piekconcentratie is 2,5 uur (bereik 2–6 uur). De blootstelling neemt evenredig met de dosis toe over 0,5–12 mg en de steady state wordt bereikt na 2 weken eenmaaldaagse dosering, met een gemiddelde 4-voudige accumulatie. Bij 8 mg eenmaal daags was de gemiddelde Cmax in steady state 1.399 ng/ml en de AUC 29.268 ng·h/ml. Een vetrijke maaltijd verlaagde de AUC met 6% en de Cmax met 14% en vertraagde de piek met ongeveer 1,5 uur, wat klinisch niet relevant is, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Distributie: gemiddeld schijnbaar distributievolume 0,411 l/kg bij patiënten met kanker; 99,7% is gebonden aan plasma-eiwitten, bij voorkeur aan alfa-1-zuur glycoproteïne.
• Metabolisme: metabolisme is de belangrijkste eliminatieroute. CYP2C9 en CYP3A4 vormen een O-gedemethyleerde hoofdmetaboliet en dragen respectievelijk ongeveer 39% en 20% bij aan de totale klaring. Onveranderd erdafitinib is de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde verbinding in plasma en er zijn geen circulerende metabolieten.
• Eliminatie: gemiddelde totale schijnbare klaring 0,362 l/h; gemiddelde effectieve halfwaardetijd ongeveer 58,9 uur. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 69% teruggevonden in de feces (19% onveranderd) en 19% in de urine (13% onveranderd).
• Speciale populaties: bij lichte of matige nier- of leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig; er zijn geen gegevens bij ernstige nierinsufficiëntie en beperkte gegevens bij ernstige leverinsufficiëntie.

• Urotheelcarcinoom: als monotherapie voor volwassenen met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) met gevoelige genetische FGFR3-veranderingen die eerder ten minste één behandellijn met een PD-1- of PD-L1-remmer hebben gekregen in de niet-reseceerbare of gemetastaseerde behandelsituatie.
• Test vóór de behandeling: de arts moet beschikken over bevestiging van de gevoelige FGFR3-verandering(en) met een CE-gemarkeerd medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek (IVD) met het overeenkomstige beoogde doel. Als er geen CE-gemarkeerd IVD beschikbaar is, moet een alternatieve gevalideerde test worden gebruikt.

• Overgevoeligheid voor erdafitinib of voor een van de hulpstoffen.

Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op 479 patiënten met lokaal gevorderd niet-reseceerbaar of gemetastaseerd urotheelcarcinoom die zijn behandeld met een startdosis van 8 mg of 9 mg eenmaal daags (mediane behandelduur 4,8 maanden). De meest voorkomende reacties waren hyperfosfatemie (78,5%), diarree (55,5%), stomatitis (52,8%), droge mond (39,9%), verminderde eetlust (31,7%), anemie (28,2%), droge huid (28,0%) en centrale sereuze retinopathie (28,0%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger waren stomatitis (10,6%), hyponatriëmie (8,8%), palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (7,9%), onycholyse (4,8%) en diarree (4,0%). Reacties leidden tot dosisverlaging bij 59,7% van de patiënten en tot stopzetting bij 19,4%.

Zeer vaak (≥1/10): hyperfosfatemie, hyponatriëmie, verminderde eetlust; dysgeusie; centrale sereuze retinopathie (een gegroepeerde term die loslating van het retinale pigmentepitheel en visuele stoornissen zoals wazig zien omvat), droog oog; epistaxis; diarree, stomatitis (inclusief mondzweren), droge mond, constipatie, misselijkheid, braken, buikpijn; paronychia, onycholyse, onychomadese, nageldystrofie, nagelaandoening, nagelverkleuring, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, alopecia, droge huid; asthenie, vermoeidheid; anemie; gewichtsafname, verhoogd bloedcreatinine, verhoogde alanine- en aspartaataminotransferase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hyperparathyreoïdie; hypercalciëmie, hypofosfatemie; ulceratieve keratitis, keratitis, conjunctivitis, xeroftalmie, cataract, blefaritis, verhoogde tranenvloed; droge neus; dyspepsie; onychalgie, onychoclasie, nagelribbels, huidscheuren, pruritus, huidexfoliatie, xeroderma, hyperkeratose, huidlaesie, eczeem, uitslag; acuut nierletsel, nierfunctiestoornis, nierfalen; hepatische cytolyse, abnormale leverfunctie, hyperbilirubinemie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): vasculaire calcificatie; nagelbedbloeding, nagelklachten, huidatrofie, palmair erytheem, huidtoxiciteit; droge slijmvliezen.

Centrale sereuze retinopathie treedt vroeg op: de meeste gebeurtenissen deden zich voor in de eerste 90 dagen van de behandeling. Hyperfosfatemie werd eveneens vroeg gemeld, meestal in de eerste 3–4 maanden, met gebeurtenissen van graad 3 in de eerste maand. Behandelingsgerelateerde gebeurtenissen van graad 3 of 4 werden vaker gemeld bij patiënten van 65 jaar en ouder (47,6% versus 43,5%).

• Matige CYP2C9-remmers of sterke CYP3A4-remmers (de SmPC noemt onder andere itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol, claritromycine, ritonavir en amiodaron): deze verhogen de blootstelling aan erdafitinib en kunnen de toxiciteit verhogen. Met fluconazol was de AUC 148% van die met erdafitinib alleen, en met itraconazol 134%. Alternatieven zonder of met minimale enzymremming moeten worden overwogen; als de combinatie nodig is, wordt de dosis op basis van de verdraagbaarheid verlaagd naar het eerstvolgende lagere dosisniveau en kan deze opnieuw worden aangepast naargelang de verdraagbaarheid zodra de remmer is gestopt.
• Sterke CYP3A4-inductoren (apalutamide, enzalutamide, lumacaftor, ivosidenib, mitotaan, rifapentine, rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid): carbamazepine verlaagde de Cmax van erdafitinib tot 65,4% en de AUC tot 37,7% van de waarde zonder carbamazepine. Vermijd de combinatie. Matige CYP3A4-inductoren vereisen een dosisaanpassing (zie rubriek 4.5 van de SmPC).
• Grapefruit en Sevilla-sinaasappelen: vermijden, vanwege sterke CYP3A4-remming.
• Hormonale anticonceptiva: erdafitinib kan de werkzaamheid ervan verminderen (zie Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid).
• Geneesmiddelen die het serumfosfaat verhogen: vermijd deze wanneer het serumfosfaat 5,5 mg/dl of hoger is. Vitamine D-suppletie wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

De SmPC (rubriek 4.5) bevat de volledige lijst van interacties.

De behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in kankertherapie, nadat de FGFR3-verandering is bevestigd met een geschikte test. De tabletten worden in hun geheel doorgeslikt, met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Grapefruit en Sevilla-sinaasappelen worden vermeden.

Startdosis en fosfaatgestuurde dosisverhoging

• Startdosis: 8 mg eenmaal daags. Het serumfosfaat wordt gemeten vóór de eerste dosis en daarna maandelijks.
• Fosfaatcontrole: de dosis van 8 mg wordt aangehouden en het serumfosfaat wordt 14 tot 21 dagen na de start beoordeeld.
• Dosisverhoging naar 9 mg eenmaal daags: als het serumfosfaat lager is dan 9,0 mg/dl (lager dan 2,91 mmol/l) en er geen aan het geneesmiddel gerelateerde toxiciteit is. Als het niveau 9,0 mg/dl of hoger is, zijn de onderstaande dosiswijzigingen van toepassing. Na dag 21 wordt het serumfosfaat niet meer gebruikt om de dosisverhoging te sturen.

Dosiswijzigingen op basis van serumfosfaat (na dosisverhoging)

Bij fosfaatconcentraties van 5,5 mg/dl (1,75 mmol/l) of hoger wordt de fosfaatinname via de voeding beperkt tot 600–800 mg per dag. Bij aanhoudend verhoogd fosfaat wordt zo nodig een calciumvrije fosfaatbinder (bijvoorbeeld sevelamercarbonaat) overwogen.

• Lager dan 6,99 mg/dl (lager dan 2,24 mmol/l): doorgaan met de huidige dosis.
• 7,00–8,99 mg/dl (2,25–2,90 mmol/l): de behandeling voortzetten en een fosfaatbinder bij de maaltijd starten tot het niveau lager is dan 7,00 mg/dl. De dosis verlagen als het fosfaat gedurende 2 maanden op 7,00 mg/dl of hoger blijft, of als aanvullende bijwerkingen of elektrolytstoornissen optreden die verband houden met langdurige hyperfosfatemie.
• 9,00–10,00 mg/dl (2,91–3,20 mmol/l): de behandeling onderbreken tot het niveau weer lager is dan 7,00 mg/dl (wekelijkse controle aanbevolen) en een binder bij de maaltijd starten. Opnieuw starten met hetzelfde dosisniveau. De dosis verlagen als het fosfaat gedurende 1 maand op 9,00 mg/dl of hoger blijft, of als aanvullende bijwerkingen of elektrolytstoornissen optreden die verband houden met langdurige hyperfosfatemie.
• Hoger dan 10,00 mg/dl (hoger dan 3,20 mmol/l): de behandeling onderbreken tot het niveau lager is dan 7,00 mg/dl (wekelijkse controle aanbevolen) en opnieuw starten met het eerste verlaagde dosisniveau. Als 10,00 mg/dl of hoger langer dan 2 weken aanhoudt, definitief stoppen. Symptomen klinisch naar behoren behandelen.
• Significante verandering van de nierfunctie ten opzichte van de uitgangswaarde, of hypocalciëmie van graad 3 door hyperfosfatemie: definitief stoppen en medisch behandelen.

Stappen voor dosisverlaging

• Vanaf 9 mg: 8 mg (bijvoorbeeld twee tabletten van 4 mg), dan 6 mg (twee tabletten van 3 mg), 5 mg (één tablet van 5 mg), 4 mg (één tablet van 4 mg), daarna stoppen. De dosis van 9 mg kan worden ingenomen als drie tabletten van 3 mg.
• Vanaf 8 mg: 6 mg (twee tabletten van 3 mg), dan 5 mg (één tablet van 5 mg), 4 mg (één tablet van 4 mg), daarna stoppen.

Oogaandoeningen

Vóór de start wordt een oogonderzoek bij aanvang uitgevoerd (Amsler-raster, fundoscopie, gezichtsscherpte en, indien beschikbaar, optische coherentietomografie). De onderzoeken worden gedurende de eerste 4 maanden maandelijks herhaald, inclusief een Amsler-rastertest, daarna elke 3 maanden en spoedeisend bij elk visueel symptoom.

• Graad 1 (asymptomatisch of milde symptomen, of alleen een afwijkende Amsler-rastertest): verwijzen voor oogheelkundig onderzoek; als dit niet binnen 7 dagen kan worden uitgevoerd, de behandeling onderbreken tot het kan. Bij het ontbreken van oogtoxiciteit doorgaan met dezelfde dosis. Als keratitis of een afwijking van het netvlies (bijvoorbeeld centrale sereuze retinopathie) wordt vastgesteld, onderbreken tot het is verdwenen; als het binnen 4 weken omkeerbaar is, hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
• Graad 2 (matig, beperkt instrumentele activiteiten in het dagelijks leven): onmiddellijk onderbreken en verwijzen. Na herstel of stabilisatie zonder symptomen binnen 4 weken hervatten met het eerstvolgende lagere dosisniveau.
• Graad 3 (ernstig of medisch significant maar niet direct bedreigend voor het gezichtsvermogen, beperkt de zelfzorg): onmiddellijk onderbreken en verwijzen. Als het is hersteld of stabiel en asymptomatisch is binnen 4 weken, kan de behandeling worden hervat met een dosis die 2 niveaus lager is. Overweeg definitieve stopzetting als het terugkeert.
• Graad 4 (gevolgen die het gezichtsvermogen bedreigen, blindheid): definitief stoppen en controleren tot herstel of stabilisatie.
• Controleer na een herstart elke 1–2 weken gedurende een maand op terugkeer. Wanneer centrale sereuze retinopathie optreedt, wordt de behandeling onderbroken en definitief gestopt als de gebeurtenis niet binnen 4 weken verdwijnt of graad 4 is.

Veranderingen van nagels, huid en slijmvliezen en andere reacties

• Nagelaandoening: graad 1, doorgaan; graad 2, onderbreken en na 1–2 weken opnieuw beoordelen, hervatten met dezelfde dosis als een eerste gebeurtenis binnen 2 weken afneemt tot graad 1 of de uitgangswaarde, anders met de eerstvolgende lagere dosis; graad 3, onderbreken en hervatten met de eerstvolgende lagere dosis zodra graad 1 of de uitgangswaarde is bereikt; graad 4, stoppen.
• Droge huid en huidtoxiciteit, droge mond: graad 1 en 2, doorgaan; graad 3, tot 28 dagen onderbreken met wekelijkse herbeoordeling en hervatten met de eerstvolgende lagere dosis zodra graad 1 of de uitgangswaarde is bereikt; huidtoxiciteit graad 4, stoppen.
• Orale mucositis: graad 1, doorgaan; graad 2, alleen onderbreken als andere aan erdafitinib gerelateerde reacties van graad 2 aanwezig zijn of als de symptoombehandeling langer dan een week heeft geduurd, met dezelfde hervattingsregels als bij nagelaandoening; graad 3, onderbreken en hervatten met de eerstvolgende lagere dosis zodra graad 1 of de uitgangswaarde is bereikt; graad 4, stoppen.
• Andere bijwerkingen: graad 3, onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met de eerstvolgende lagere dosis; graad 4, definitief stoppen.

Speciale populaties

• Ouderen: geen specifieke dosisaanpassing; gegevens bij patiënten ouder dan 85 jaar zijn beperkt. De oogcontrole is vanaf 65 jaar strenger (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Nierinsufficiëntie: geen aanpassing bij lichte of matige insufficiëntie; er zijn geen gegevens bij ernstige insufficiëntie en een alternatieve behandeling moet worden overwogen.
• Leverinsufficiëntie: geen aanpassing bij lichte of matige insufficiëntie; gegevens bij ernstige insufficiëntie zijn beperkt en een alternatieve behandeling moet worden overwogen.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik bij urotheelcarcinoom; de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste dosis kan zo snel mogelijk worden ingenomen en het gebruikelijke dagelijkse schema wordt de volgende dag hervat. Er worden geen extra tabletten ingenomen om dit goed te maken. Als er na een dosis braken optreedt, wordt de volgende dosis de volgende dag ingenomen.

FGFR3-test vóór de behandeling

De behandeling wordt pas gestart nadat een gevoelige genetische FGFR3-verandering is bevestigd met een CE-gemarkeerd medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek met het overeenkomstige beoogde doel, of met een andere gevalideerde test als er geen CE-gemarkeerd hulpmiddel beschikbaar is.

Oculaire aandoeningen

Erdafitinib kan centrale sereuze retinopathie (inclusief loslating van het retinale pigmentepitheel) met gezichtsvelddefecten veroorzaken. Centrale sereuze retinopathie kwam vaker voor bij patiënten van 65 jaar en ouder (33,3% versus 28,8%), evenals loslating van het retinale pigmentepitheel (6,3% versus 2,1%), daarom wordt nauwere controle aanbevolen in deze leeftijdsgroep en bij patiënten met netvliesaandoeningen, maculaire of retinale degeneratie, diabetische retinopathie of eerdere netvliesloslating. Droge ogen kwamen voor bij 16,7% van de patiënten (graad 3 of 4 bij 0,3%). Alle patiënten moeten profylaxe tegen droge ogen gebruiken, met oculaire demulcentia zoals kunstmatige tranen of smerende gels of zalf ten minste om de 2 uur als ze wakker zijn; ernstige droge ogen moeten door een oogarts worden beoordeeld. Na een herstart na een oogaandoening is nauwgezette oogheelkundige follow-up nodig.

Hyperfosfatemie

Langdurige hyperfosfatemie kan leiden tot mineralisatie van zacht weefsel, calcinosis cutis, niet-uremische calciphylaxie, hypocalciëmie, anemie, secundaire hyperparathyreoïdie, spierkrampen, convulsieve activiteit, verlenging van het QT-interval en aritmieën. Het treedt vroeg op, meestal in de eerste 3–4 maanden. Het serumfosfaat wordt tijdens de gehele behandeling gecontroleerd. Bij 5,5 mg/dl of hoger wordt de fosfaatinname via de voeding beperkt (600–800 mg per dag) en worden middelen die fosfaat verhogen vermeden; boven 7,0 mg/dl wordt een orale fosfaatbinder overwogen. Vitamine D-supplementen worden niet aanbevolen omdat ze kunnen bijdragen aan de stijging van fosfaat en calcium.

Hypofosfatemie

Het serumfosfaat kan ook onder de normaalwaarde dalen, tijdens de behandeling en tijdens behandelpauzes, daarom blijft het gecontroleerd. Als het onder de normaalwaarde daalt, worden fosfaatverlagende therapie en dieetbeperking gestopt. Ernstige hypofosfatemie kan zich presenteren met verwardheid, convulsies, focale neurologische bevindingen, hartfalen, ademhalingsfalen, spierzwakte, rabdomyolyse en hemolytische anemie; gebeurtenissen van graad 3–4 traden op bij 1,0% van de patiënten.

Nagel-, huid- en slijmvliesaandoeningen en lichtgevoeligheid

Nagelaandoeningen, huidaandoeningen (droge huid, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, alopecia, pruritus) en stomatitis of droge mond komen zeer vaak voor. Patiënten worden gecontroleerd en krijgen ondersteunende zorg: goede nagelhygiëne, indien nodig nagelversterker en alert zijn op infectie; regelmatig vochtinbrengende middelen, vermijden van geparfumeerde producten, overmatig gebruik van zeep en overmatig baden; goede mondhygiëne, indien nodig 3 of 4 keer per dag spoelen met zuiveringszout en vermijden van pittig of zuur voedsel. Vanwege een mogelijk risico op fototoxiciteit moeten in de zon beschermende kleding of zonnebrandmiddelen worden gebruikt.

Laboratoriumcontrole

Er zijn stijgingen van creatinine, hyponatriëmie, verhoogde transaminasen en anemie gemeld, daarom worden het volledige bloedbeeld en de serumchemie regelmatig gecontroleerd.

Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen

Voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of torsades de pointes veroorzaken, zoals klasse IA-antiaritmica (kinidine, disopyramide) en klasse III-antiaritmica (amiodaron, sotalol, ibutilide), macrolide-antibiotica, SSRI’s (citalopram, escitalopram), methadon, moxifloxacine en antipsychotica (haloperidol, thioridazine).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, gebruiken zeer effectieve anticonceptie vóór en tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis. Mannen gebruiken effectieve anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) en doneren of bewaren geen sperma tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis.
• Hormonale anticonceptiva: erdafitinib kan de werkzaamheid ervan verminderen. Patiënten moeten een methode gebruiken die niet wordt beïnvloed door enzyminductoren (bijvoorbeeld een niet-hormonaal spiraaltje) of niet-hormonale anticonceptie toevoegen (bijvoorbeeld een condoom) tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis.
• Zwangerschapstest: vóór de start wordt bij vrouwen die zwanger kunnen worden een zeer gevoelige zwangerschapstest aanbevolen.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij mensen; dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan en erdafitinib is embryotoxisch en teratogeen. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist. Patiënten moeten contact opnemen met hun zorgverlener als er tijdens de behandeling of tot 1 maand daarna een zwangerschap optreedt of wordt vermoed.
• Borstvoeding: een risico voor het borstgevoede kind kan niet worden uitgesloten; borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij mensen en geen specifieke dierstudies naar vruchtbaarheid; aantasting van de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan niet worden uitgesloten.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op rijvaardigheid

Erdafitinib heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Oogaandoeningen zoals centrale sereuze retinopathie of keratitis kunnen optreden; patiënten met visuele symptomen mogen niet rijden of machines bedienen totdat deze zijn verdwenen.

Balversa vereist geen speciale bewaarcondities. De tabletten worden geleverd in flessen van polyetheen met hoge dichtheid met een kindveilige sluiting en een inductieverzegeling; elke doos bevat één fles met 28, 56 of 84 tabletten, afhankelijk van de sterkte, en mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.

4 jaar voor de verpakking in een fles. Niet gebruiken na de vervaldatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B): de behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in kankertherapie, nadat de FGFR3-verandering is bevestigd. Balversa-tabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.