Erdafitinib

Erdafitinib è un inibitore orale pan-FGFR della tirosin-chinasi (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti). Gli FGFR sono proteine della superficie cellulare coinvolte in processi normali come la proliferazione e la migrazione cellulare e la gestione del fosfato e della vitamina D. Le alterazioni dei geni FGFR possono favorire lo sviluppo di tumori, compreso il carcinoma uroteliale, promuovendo la crescita, la migrazione e la formazione di vasi sanguigni delle cellule tumorali e bloccando la morte cellulare.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di FGFR: erdafitinib si lega a FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4 e ne blocca l’attività enzimatica (dati in vitro), riducendo la fosforilazione del recettore e la segnalazione a valle.
• Attività antitumorale: ha ridotto la vitalità cellulare in linee cellulari con alterazioni genetiche di FGFR ed è stato attivo in modelli di xenotrapianto derivati da tipi di tumore tra cui il cancro della vescica.
• Effetto sul fosfato: l’inibizione di FGFR aumenta il fosfato sierico. Si tratta di un effetto farmacodinamico atteso e transitorio e della base del dosaggio guidato dal fosfato descritto di seguito.

Farmacocinetica

• Assorbimento: l’assorbimento orale è quasi completo; il tempo mediano al picco di concentrazione è di 2,5 ore (intervallo 2–6 ore). L’esposizione aumenta in modo proporzionale alla dose nell’intervallo 0,5–12 mg e lo stato stazionario viene raggiunto dopo 2 settimane di somministrazione una volta al giorno, con un accumulo medio di 4 volte. A 8 mg una volta al giorno la Cmax media allo stato stazionario è stata di 1.399 ng/ml e l’AUC di 29.268 ng·h/ml. Un pasto ricco di grassi ha ridotto l’AUC del 6% e la Cmax del 14% e ha ritardato il picco di circa 1,5 ore, il che non è clinicamente rilevante; le compresse possono quindi essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente medio di 0,411 l/kg nei pazienti oncologici; il 99,7% è legato alle proteine plasmatiche, preferenzialmente alla glicoproteina acida alfa-1.
• Metabolismo: il metabolismo è la principale via di eliminazione. CYP2C9 e CYP3A4 formano un metabolita principale O-demetilato e contribuiscono rispettivamente per circa il 39% e il 20% alla clearance totale. Erdafitinib invariato è il principale composto correlato al farmaco nel plasma e non vi sono metaboliti circolanti.
• Eliminazione: clearance apparente totale media di 0,362 l/h; emivita effettiva media di circa 58,9 ore. Dopo una dose radiomarcata, circa il 69% è stato recuperato nelle feci (19% invariato) e il 19% nelle urine (13% invariato).
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione renale o epatica lieve o moderata; non vi sono dati in caso di compromissione renale grave e i dati in caso di compromissione epatica grave sono limitati.

• Carcinoma uroteliale: in monoterapia per adulti con carcinoma uroteliale (UC) non resecabile o metastatico con alterazioni genetiche di FGFR3 suscettibili che hanno ricevuto in precedenza almeno una linea di terapia contenente un inibitore di PD-1 o PD-L1 nel contesto di trattamento non resecabile o metastatico.
• Test prima del trattamento: il medico deve disporre della conferma delle alterazioni di FGFR3 suscettibili ottenuta con un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) con marcatura CE e relativa destinazione d’uso. Se non è disponibile un IVD con marcatura CE, deve essere utilizzato un test alternativo convalidato.

• Ipersensibilità a erdafitinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Il profilo di sicurezza si basa su 479 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico trattati con una dose iniziale di 8 mg o 9 mg una volta al giorno (durata mediana del trattamento 4,8 mesi). Le reazioni più comuni sono state iperfosfatemia (78,5%), diarrea (55,5%), stomatite (52,8%), secchezza della bocca (39,9%), appetito ridotto (31,7%), anemia (28,2%), cute secca (28,0%) e retinopatia sierosa centrale (28,0%). Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni sono state stomatite (10,6%), iponatriemia (8,8%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (7,9%), onicolisi (4,8%) e diarrea (4,0%). Le reazioni hanno comportato la riduzione della dose nel 59,7% dei pazienti e l’interruzione nel 19,4%.

Molto comuni (≥1/10): iperfosfatemia, iponatriemia, appetito ridotto; disgeusia; retinopatia sierosa centrale (termine raggruppato che comprende il distacco dell’epitelio pigmentato retinico e disturbi visivi come la visione offuscata), secchezza oculare; epistassi; diarrea, stomatite (comprese le ulcere della bocca), secchezza della bocca, stipsi, nausea, vomito, dolore addominale; paronichia, onicolisi, onicomadesi, distrofia ungueale, disturbo ungueale, discromia ungueale, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, alopecia, cute secca; astenia, affaticamento; anemia; peso diminuito, creatinina ematica aumentata, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi aumentate.

Comuni (≥1/100, <1/10): iperparatiroidismo; ipercalcemia, ipofosfatemia; cheratite ulcerosa, cheratite, congiuntivite, xeroftalmia, cataratta, blefarite, lacrimazione aumentata; secchezza nasale; dispepsia; onicalgia, onicoclasia, striature ungueali, ragadi cutanee, prurito, esfoliazione cutanea, xeroderma, ipercheratosi, lesione cutanea, eczema, eruzione cutanea; danno renale acuto, compromissione renale, insufficienza renale; citolisi epatica, funzionalità epatica anormale, iperbilirubinemia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): calcificazione vascolare; emorragia del letto ungueale, fastidio ungueale, atrofia cutanea, eritema palmare, tossicità cutanea; secchezza delle mucose.

La retinopatia sierosa centrale compare precocemente: la maggior parte degli eventi si è verificata entro i primi 90 giorni di trattamento. Anche l’iperfosfatemia è stata segnalata precocemente, per lo più entro i primi 3–4 mesi, con eventi di grado 3 nel primo mese. Eventi di grado 3 o 4 correlati al trattamento sono stati segnalati più spesso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (47,6% contro 43,5%).

• Inibitori moderati del CYP2C9 o forti del CYP3A4 (il RCP cita, tra gli altri, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, fluconazolo, claritromicina, ritonavir e amiodarone): aumentano l’esposizione a erdafitinib e possono aumentarne la tossicità. Con fluconazolo l’AUC è stata pari al 148% di quella con erdafitinib da solo e con itraconazolo al 134%. Devono essere prese in considerazione alternative senza inibizione enzimatica o con inibizione minima; se l’associazione è necessaria, la dose viene ridotta al livello di dose inferiore successivo in base alla tollerabilità e può essere nuovamente adeguata in base alla tollerabilità una volta sospeso l’inibitore.
• Forti induttori del CYP3A4 (apalutamide, enzalutamide, lumacaftor, ivosidenib, mitotano, rifapentina, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni): la carbamazepina ha ridotto la Cmax di erdafitinib al 65,4% e l’AUC al 37,7% del valore senza di essa. Evitare l’associazione. Gli induttori moderati del CYP3A4 richiedono un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.5 del RCP).
• Pompelmo e arance di Siviglia: da evitare, a causa della forte inibizione del CYP3A4.
• Contraccettivi ormonali: erdafitinib può ridurne l’efficacia (vedere Gravidanza, allattamento e fertilità).
• Medicinali che aumentano il fosfato sierico: da evitare quando il fosfato sierico è pari o superiore a 5,5 mg/dl. L’integrazione con vitamina D non è raccomandata durante il trattamento.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: vedere Avvertenze speciali.

Il RCP (paragrafo 4.5) contiene l’elenco completo delle interazioni.

Il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale, dopo che l’alterazione di FGFR3 è stata confermata con un test idoneo. Le compresse vengono deglutite intere, con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno. Il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Pompelmo e arance di Siviglia vengono evitati.

Dose iniziale e aumento della dose guidato dal fosfato

• Dose iniziale: 8 mg una volta al giorno. Il fosfato sierico viene misurato prima della prima dose e poi ogni mese.
• Controllo del fosfato: la dose di 8 mg viene mantenuta e il fosfato sierico viene valutato da 14 a 21 giorni dopo l’inizio.
• Aumento a 9 mg una volta al giorno: se il fosfato sierico è inferiore a 9,0 mg/dl (inferiore a 2,91 mmol/l) e non vi è tossicità correlata al farmaco. Se il livello è pari o superiore a 9,0 mg/dl, si applicano le modifiche della dose riportate di seguito. Dopo il giorno 21 il fosfato sierico non viene più utilizzato per guidare l’aumento della dose.

Modifiche della dose in base al fosfato sierico (dopo l’aumento della dose)

Con concentrazioni di fosfato pari o superiori a 5,5 mg/dl (1,75 mmol/l), il fosfato alimentare viene limitato a 600–800 mg al giorno. In caso di fosfato persistentemente elevato, si valuta se necessario un chelante del fosfato privo di calcio (per esempio sevelamer carbonato).

• Inferiore a 6,99 mg/dl (inferiore a 2,24 mmol/l): continuare con la dose attuale.
• 7,00–8,99 mg/dl (2,25–2,90 mmol/l): continuare il trattamento e iniziare un chelante del fosfato ai pasti fino a quando il livello è inferiore a 7,00 mg/dl. Ridurre la dose se il fosfato rimane pari o superiore a 7,00 mg/dl per 2 mesi o se si verificano ulteriori eventi avversi o squilibri elettrolitici legati a un’iperfosfatemia prolungata.
• 9,00–10,00 mg/dl (2,91–3,20 mmol/l): sospendere il trattamento fino a quando il livello torna sotto 7,00 mg/dl (si raccomanda un controllo settimanale) e iniziare un chelante ai pasti. Riprendere allo stesso livello di dose. Ridurre la dose se il fosfato rimane pari o superiore a 9,00 mg/dl per 1 mese o se si verificano ulteriori eventi avversi o squilibri elettrolitici legati a un’iperfosfatemia prolungata.
• Superiore a 10,00 mg/dl (superiore a 3,20 mmol/l): sospendere il trattamento fino a quando il livello è inferiore a 7,00 mg/dl (si raccomanda un controllo settimanale) e riprendere al primo livello di dose ridotto. Se un valore pari o superiore a 10,00 mg/dl persiste per più di 2 settimane, interrompere definitivamente. Trattare i sintomi secondo quanto clinicamente appropriato.
• Variazione significativa della funzionalità renale rispetto al basale, o ipocalcemia di grado 3 dovuta a iperfosfatemia: interrompere definitivamente e gestire clinicamente.

Fasi di riduzione della dose

• Da 9 mg: 8 mg (per esempio due compresse da 4 mg), poi 6 mg (due compresse da 3 mg), 5 mg (una compressa da 5 mg), 4 mg (una compressa da 4 mg), poi sospendere. La dose di 9 mg può essere assunta come tre compresse da 3 mg.
• Da 8 mg: 6 mg (due compresse da 3 mg), poi 5 mg (una compressa da 5 mg), 4 mg (una compressa da 4 mg), poi sospendere.

Disturbi oculari

Prima dell’inizio viene eseguito un esame oculistico di base (griglia di Amsler, fundoscopia, acuità visiva e, se disponibile, tomografia a coerenza ottica). Gli esami vengono ripetuti ogni mese, compreso un test con griglia di Amsler, per i primi 4 mesi, poi ogni 3 mesi e con urgenza in presenza di sintomi visivi.

• Grado 1 (asintomatico o sintomi lievi, o solo test con griglia di Amsler anormale): inviare a una visita oftalmologica; se non può essere eseguita entro 7 giorni, sospendere il trattamento fino a quando sarà possibile. In assenza di tossicità oculare, continuare con la stessa dose. Se si riscontra cheratite o un’anomalia retinica (per esempio retinopatia sierosa centrale), sospendere fino alla risoluzione; se è reversibile entro 4 settimane, riprendere con la dose inferiore successiva.
• Grado 2 (moderato, con limitazione delle attività strumentali della vita quotidiana): sospendere immediatamente e inviare allo specialista. Dopo la risoluzione o la stabilizzazione senza sintomi entro 4 settimane, riprendere al livello di dose inferiore successivo.
• Grado 3 (grave o clinicamente significativo ma non immediatamente pericoloso per la vista, con limitazione della cura di sé): sospendere immediatamente e inviare allo specialista. Se si risolve o è stabile e asintomatico entro 4 settimane, il trattamento può riprendere 2 livelli di dose più bassi. Valutare l’interruzione definitiva in caso di recidiva.
• Grado 4 (conseguenze pericolose per la vista, cecità): interrompere definitivamente e monitorare fino alla risoluzione o alla stabilizzazione.
• Dopo una ripresa, controllare la recidiva ogni 1–2 settimane per un mese. Quando si verifica una retinopatia sierosa centrale, il trattamento viene sospeso e viene interrotto definitivamente se l’evento non si risolve entro 4 settimane o è di grado 4.

Modifiche a unghie, cute e mucose e altre reazioni

• Disturbo ungueale: grado 1, continuare; grado 2, sospendere e rivalutare dopo 1–2 settimane, riprendendo con la stessa dose se un primo evento si risolve al grado 1 o al basale entro 2 settimane, altrimenti con la dose inferiore successiva; grado 3, sospendere e riprendere con la dose inferiore successiva una volta raggiunto il grado 1 o il basale; grado 4, interrompere.
• Cute secca e tossicità cutanea, secchezza della bocca: gradi 1 e 2, continuare; grado 3, sospendere per un massimo di 28 giorni con rivalutazione settimanale e riprendere con la dose inferiore successiva una volta raggiunto il grado 1 o il basale; tossicità cutanea di grado 4, interrompere.
• Mucosite orale: grado 1, continuare; grado 2, sospendere solo se sono presenti altre reazioni di grado 2 correlate a erdafitinib o se la gestione dei sintomi è durata più di una settimana, con le stesse regole di ripresa previste per il disturbo ungueale; grado 3, sospendere e riprendere con la dose inferiore successiva una volta raggiunto il grado 1 o il basale; grado 4, interrompere.
• Altre reazioni avverse: grado 3, sospendere fino al grado 1 o al basale, poi riprendere con la dose inferiore successiva; grado 4, interrompere definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento specifico della dose; i dati nei pazienti di età superiore a 85 anni sono limitati. Il monitoraggio oculare è più stretto a partire dai 65 anni (vedere Avvertenze speciali).
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata; non vi sono dati in caso di compromissione grave e deve essere considerato un trattamento alternativo.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata; i dati in caso di compromissione grave sono limitati e deve essere considerato un trattamento alternativo.
• Bambini e adolescenti: non vi è un uso rilevante nel carcinoma uroteliale; la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata può essere assunta il prima possibile e il normale schema giornaliero riprende il giorno successivo. Non si assumono compresse in più per recuperare. Se si verifica vomito dopo una dose, la dose successiva viene assunta il giorno dopo.

Test di FGFR3 prima del trattamento

Il trattamento inizia solo dopo che un’alterazione genetica di FGFR3 suscettibile è stata confermata con un dispositivo medico-diagnostico in vitro con marcatura CE e relativa destinazione d’uso, oppure con un altro test convalidato se non è disponibile un dispositivo con marcatura CE.

Patologie oculari

Erdafitinib può causare retinopatia sierosa centrale (compreso il distacco dell’epitelio pigmentato retinico) con difetti del campo visivo. La retinopatia sierosa centrale è stata più frequente nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (33,3% contro 28,8%), così come il distacco dell’epitelio pigmentato retinico (6,3% contro 2,1%); si raccomanda pertanto un monitoraggio più stretto in questa fascia di età e nei pazienti con patologie retiniche, degenerazione maculare o retinica, retinopatia diabetica o precedente distacco di retina. La secchezza oculare si è verificata nel 16,7% dei pazienti (grado 3 o 4 nello 0,3%). Tutti i pazienti devono utilizzare una profilassi della secchezza oculare, con emollienti oculari come lacrime artificiali o gel o unguenti lubrificanti almeno ogni 2 ore durante la veglia; la secchezza oculare grave deve essere valutata da un oftalmologo. Dopo una ripresa conseguente a un evento oculare è necessario uno stretto follow-up oftalmologico.

Iperfosfatemia

L’iperfosfatemia prolungata può portare a mineralizzazione dei tessuti molli, calcinosi cutanea, calcifilassi non uremica, ipocalcemia, anemia, iperparatiroidismo secondario, crampi muscolari, attività convulsiva, prolungamento dell’intervallo QT e aritmie. Si manifesta precocemente, per lo più entro i primi 3–4 mesi. Il fosfato sierico viene monitorato durante tutto il trattamento. A 5,5 mg/dl o più, il fosfato alimentare viene limitato (600–800 mg al giorno) e si evitano gli agenti che aumentano il fosfato; sopra 7,0 mg/dl si valuta un chelante orale del fosfato. Gli integratori di vitamina D non sono raccomandati perché possono sommarsi all’aumento di fosfato e calcio.

Ipofosfatemia

Il fosfato sierico può anche scendere al di sotto della norma, durante il trattamento e durante le interruzioni del trattamento, per cui continua a essere monitorato. Se scende al di sotto della norma, la terapia che riduce il fosfato e la restrizione alimentare vengono sospese. L’ipofosfatemia grave può manifestarsi con confusione, convulsioni, segni neurologici focali, insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria, debolezza muscolare, rabdomiolisi e anemia emolitica; eventi di grado 3–4 si sono verificati nell’1,0% dei pazienti.

Disturbi di unghie, cute e mucose e fotosensibilità

I disturbi ungueali, i disturbi cutanei (cute secca, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, alopecia, prurito) e la stomatite o la secchezza della bocca sono molto comuni. I pazienti vengono monitorati e ricevono cure di supporto: buona igiene delle unghie, rinforzante per unghie se necessario e attenzione a eventuali infezioni; idratanti regolari, evitando prodotti profumati, eccesso di sapone e bagni eccessivi; buona igiene orale, sciacqui con bicarbonato di sodio 3 o 4 volte al giorno se necessario ed evitando cibi piccanti o acidi. A causa del potenziale rischio di fototossicità, al sole si devono usare indumenti protettivi o creme solari.

Monitoraggio di laboratorio

Sono stati segnalati aumenti della creatinina, iponatriemia, aumento delle transaminasi e anemia, per cui l’emocromo completo e la chimica clinica sierica vengono controllati regolarmente.

Medicinali che prolungano l’intervallo QT

Si raccomanda cautela con i medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o per causare torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide) e di classe III (amiodarone, sotalolo, ibutilide), gli antibiotici macrolidi, gli SSRI (citalopram, escitalopram), il metadone, la moxifloxacina e gli antipsicotici (aloperidolo, tioridazina).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile utilizzano una contraccezione altamente efficace prima e durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose. Gli uomini utilizzano una contraccezione efficace (per esempio il preservativo) e non donano né conservano sperma durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose.
• Contraccettivi ormonali: erdafitinib può ridurne l’efficacia. I pazienti devono utilizzare un metodo non influenzato dagli induttori enzimatici (per esempio un dispositivo intrauterino non ormonale) oppure aggiungere una contraccezione non ormonale (per esempio il preservativo) durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose.
• Test di gravidanza: si raccomanda un test di gravidanza ad alta sensibilità prima dell’inizio nelle donne in età fertile.
• Gravidanza: non vi sono dati sull’uomo; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ed erdafitinib è embriotossico e teratogeno. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non lo richiedano. I pazienti devono contattare il proprio operatore sanitario se durante il trattamento o fino a 1 mese dopo si verifica o si sospetta una gravidanza.
• Allattamento: non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno; l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati sull’uomo né studi dedicati sulla fertilità negli animali; non si può escludere una compromissione della fertilità maschile e femminile.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Erdafitinib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono verificarsi disturbi oculari come retinopatia sierosa centrale o cheratite; i pazienti con sintomi visivi non devono guidare né usare macchinari finché non scompaiono.

Balversa non richiede condizioni particolari di conservazione. Le compresse sono confezionate in flaconi di polietilene ad alta densità con chiusura a prova di bambino e sigillo a induzione; ogni scatola contiene un flacone da 28, 56 o 84 compresse a seconda del dosaggio e non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

4 anni per la confezione in flacone. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B): il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale, dopo che l’alterazione di FGFR3 è stata confermata. Le compresse di Balversa vengono assunte a domicilio, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.