Erdafitinib

Erdafitinib es un inhibidor oral pan-FGFR de la tirosina cinasa (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos). Los FGFR son proteínas de la superficie celular que intervienen en procesos normales como la proliferación y la migración celulares y el manejo del fosfato y de la vitamina D. Las alteraciones en los genes FGFR pueden impulsar cánceres, entre ellos el carcinoma urotelial, al favorecer el crecimiento, la migración y la formación de vasos sanguíneos de las células tumorales y al bloquear la muerte celular.

Mecanismo de acción

• Inhibición de FGFR: erdafitinib se une a FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4 y bloquea su actividad enzimática (datos in vitro), lo que reduce la fosforilación del receptor y la señalización posterior.
• Actividad antitumoral: redujo la viabilidad celular en líneas celulares con alteraciones genéticas de FGFR y fue activo en modelos de xenoinjerto derivados de tipos de tumor, entre ellos el cáncer de vejiga.
• Efecto sobre el fosfato: la inhibición de FGFR aumenta el fosfato sérico. Es un efecto farmacodinámico esperado y transitorio, y la base de la dosificación guiada por el fosfato que se describe más adelante.

Farmacocinética

• Absorción: la absorción oral es casi completa; la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 2,5 horas (intervalo de 2–6 horas). La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis en el intervalo de 0,5–12 mg, y el estado estacionario se alcanza tras 2 semanas de administración una vez al día, con una acumulación media de 4 veces. Con 8 mg una vez al día, la Cmax media en estado estacionario fue de 1.399 ng/ml y el AUC de 29.268 ng·h/ml. Una comida rica en grasas redujo el AUC un 6 % y la Cmax un 14 % y retrasó el pico unas 1,5 horas, lo que no es clínicamente relevante, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: volumen de distribución aparente medio de 0,411 l/kg en pacientes con cáncer; el 99,7 % se une a proteínas plasmáticas, preferentemente a la glucoproteína ácida alfa-1.
• Metabolismo: el metabolismo es la principal vía de eliminación. CYP2C9 y CYP3A4 forman un metabolito principal O-desmetilado y contribuyen aproximadamente al 39 % y al 20 % del aclaramiento total, respectivamente. El erdafitinib inalterado es el principal compuesto relacionado con el fármaco en plasma, y no hay metabolitos circulantes.
• Eliminación: aclaramiento aparente total medio de 0,362 l/h; semivida efectiva media de unas 58,9 horas. Tras una dosis radiomarcada se recuperó alrededor del 69 % en heces (19 % inalterado) y el 19 % en orina (13 % inalterado).
• Poblaciones especiales: no se necesita ajuste de dosis en la insuficiencia renal o hepática leve o moderada; no hay datos en la insuficiencia renal grave y los datos en la insuficiencia hepática grave son limitados.

• Carcinoma urotelial: en monoterapia en adultos con carcinoma urotelial (CU) irresecable o metastásico con alteraciones genéticas de FGFR3 susceptibles que han recibido previamente al menos una línea de tratamiento que incluya un inhibidor de PD-1 o PD-L1 en el contexto terapéutico irresecable o metastásico.
• Prueba antes del tratamiento: el médico debe disponer de la confirmación de las alteraciones de FGFR3 susceptibles mediante un producto sanitario para diagnóstico in vitro (DIV) con marcado CE y la finalidad prevista correspondiente. Si no se dispone de un DIV con marcado CE, debe utilizarse una prueba alternativa validada.

• Hipersensibilidad a erdafitinib o a alguno de los excipientes.

El perfil de seguridad se basa en 479 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado irresecable o metastásico tratados con una dosis inicial de 8 mg o 9 mg una vez al día (duración mediana del tratamiento de 4,8 meses). Las reacciones más frecuentes fueron hiperfosfatemia (78,5 %), diarrea (55,5 %), estomatitis (52,8 %), sequedad de boca (39,9 %), disminución del apetito (31,7 %), anemia (28,2 %), piel seca (28,0 %) y retinopatía serosa central (28,0 %). Las reacciones de grado 3 o superior más frecuentes fueron estomatitis (10,6 %), hiponatremia (8,8 %), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (7,9 %), onicólisis (4,8 %) y diarrea (4,0 %). Las reacciones condujeron a una reducción de la dosis en el 59,7 % de los pacientes y a la suspensión del tratamiento en el 19,4 %.

Muy frecuentes (≥1/10): hiperfosfatemia, hiponatremia, disminución del apetito; disgeusia; retinopatía serosa central (término agrupado que incluye el desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano y alteraciones visuales como la visión borrosa), ojo seco; epistaxis; diarrea, estomatitis (incluidas las úlceras bucales), sequedad de boca, estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor abdominal; paroniquia, onicólisis, onicomadesis, distrofia ungueal, trastorno ungueal, decoloración ungueal, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, alopecia, piel seca; astenia, fatiga; anemia; disminución de peso, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la alanina aminotransferasa y de la aspartato aminotransferasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hiperparatiroidismo; hipercalcemia, hipofosfatemia; queratitis ulcerosa, queratitis, conjuntivitis, xeroftalmía, catarata, blefaritis, aumento del lagrimeo; sequedad nasal; dispepsia; onicalgia, onicoclasia, estrías ungueales, fisuras cutáneas, prurito, exfoliación cutánea, xerodermia, hiperqueratosis, lesión cutánea, eccema, erupción cutánea; lesión renal aguda, deterioro renal, insuficiencia renal; citólisis hepática, función hepática anómala, hiperbilirrubinemia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): calcificación vascular; hemorragia del lecho ungueal, molestias ungueales, atrofia cutánea, eritema palmar, toxicidad cutánea; sequedad de las mucosas.

La retinopatía serosa central aparece de forma temprana: la mayoría de los eventos ocurrieron en los primeros 90 días de tratamiento. La hiperfosfatemia también se notificó de forma temprana, sobre todo en los primeros 3–4 meses, con eventos de grado 3 en el primer mes. Los eventos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento se notificaron con más frecuencia en pacientes de 65 años o más (47,6 % frente a 43,5 %).

• Inhibidores moderados de CYP2C9 o potentes de CYP3A4 (la ficha técnica menciona, entre otros, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol, claritromicina, ritonavir y amiodarona): aumentan la exposición a erdafitinib y pueden incrementar la toxicidad. Con fluconazol, el AUC fue el 148 % del obtenido con erdafitinib solo, y con itraconazol el 134 %. Deben considerarse alternativas sin inhibición enzimática o con inhibición mínima; si la combinación es necesaria, la dosis se reduce al siguiente nivel de dosis inferior según la tolerabilidad, y puede volver a ajustarse según la tolerabilidad una vez suspendido el inhibidor.
• Inductores potentes de CYP3A4 (apalutamida, enzalutamida, lumacaftor, ivosidenib, mitotano, rifapentina, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): la carbamazepina redujo la Cmax de erdafitinib al 65,4 % y el AUC al 37,7 % del valor sin ella. Debe evitarse la combinación. Los inductores moderados de CYP3A4 requieren un ajuste de dosis (véase la sección 4.5 de la ficha técnica).
• Pomelo y naranjas de Sevilla: evitarlos, por la inhibición potente de CYP3A4.
• Anticonceptivos hormonales: erdafitinib puede reducir su eficacia (véase Embarazo, lactancia y fertilidad).
• Medicamentos que aumentan el fosfato sérico: evitarlos cuando el fosfato sérico sea de 5,5 mg/dl o superior. No se recomienda la suplementación con vitamina D durante el tratamiento.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: véase Precauciones especiales.

La ficha técnica (sección 4.5) contiene la lista completa de interacciones.

El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico, una vez confirmada la alteración de FGFR3 con una prueba adecuada. Los comprimidos se tragan enteros, con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. Se evitan el pomelo y las naranjas de Sevilla.

Dosis inicial y aumento de dosis guiado por el fosfato

• Dosis inicial: 8 mg una vez al día. El fosfato sérico se mide antes de la primera dosis y después mensualmente.
• Control del fosfato: se mantiene la dosis de 8 mg y se evalúa el fosfato sérico de 14 a 21 días después del inicio.
• Aumento a 9 mg una vez al día: si el fosfato sérico es inferior a 9,0 mg/dl (inferior a 2,91 mmol/l) y no hay toxicidad relacionada con el fármaco. Si el nivel es de 9,0 mg/dl o superior, se aplican las modificaciones de dosis que figuran a continuación. Después del día 21, el fosfato sérico ya no se utiliza para guiar el aumento de dosis.

Modificaciones de la dosis según el fosfato sérico (tras el aumento de dosis)

Con concentraciones de fosfato de 5,5 mg/dl (1,75 mmol/l) o superiores, se restringe el fosfato de la dieta a 600–800 mg al día. Si el fosfato permanece elevado de forma persistente, se considera, según sea necesario, un quelante de fosfato sin calcio (por ejemplo, carbonato de sevelámero).

• Inferior a 6,99 mg/dl (inferior a 2,24 mmol/l): continuar con la dosis actual.
• 7,00–8,99 mg/dl (2,25–2,90 mmol/l): continuar el tratamiento e iniciar un quelante de fosfato con las comidas hasta que el nivel sea inferior a 7,00 mg/dl. Reducir la dosis si el fosfato se mantiene en 7,00 mg/dl o más durante 2 meses, o si aparecen acontecimientos adversos adicionales o alteraciones electrolíticas relacionadas con una hiperfosfatemia prolongada.
• 9,00–10,00 mg/dl (2,91–3,20 mmol/l): interrumpir el tratamiento hasta que el nivel vuelva a ser inferior a 7,00 mg/dl (se recomienda un análisis semanal) e iniciar un quelante con las comidas. Reiniciar con el mismo nivel de dosis. Reducir la dosis si el fosfato se mantiene en 9,00 mg/dl o más durante 1 mes, o si aparecen acontecimientos adversos adicionales o alteraciones electrolíticas relacionadas con una hiperfosfatemia prolongada.
• Superior a 10,00 mg/dl (superior a 3,20 mmol/l): interrumpir el tratamiento hasta que el nivel sea inferior a 7,00 mg/dl (se recomienda un análisis semanal) y reiniciar con el primer nivel de dosis reducido. Si se mantiene un valor de 10,00 mg/dl o superior durante más de 2 semanas, suspender definitivamente. Tratar los síntomas según corresponda clínicamente.
• Cambio significativo de la función renal respecto al valor basal o hipocalcemia de grado 3 por hiperfosfatemia: suspender definitivamente y tratar médicamente.

Pasos de reducción de la dosis

• Desde 9 mg: 8 mg (por ejemplo, dos comprimidos de 4 mg), después 6 mg (dos comprimidos de 3 mg), 5 mg (un comprimido de 5 mg), 4 mg (un comprimido de 4 mg) y, por último, suspender. La dosis de 9 mg puede tomarse como tres comprimidos de 3 mg.
• Desde 8 mg: 6 mg (dos comprimidos de 3 mg), después 5 mg (un comprimido de 5 mg), 4 mg (un comprimido de 4 mg) y, por último, suspender.

Trastornos oculares

Antes de comenzar se realiza una exploración ocular basal (rejilla de Amsler, funduscopia, agudeza visual y, si se dispone de ella, tomografía de coherencia óptica). Las exploraciones se repiten mensualmente, incluida una prueba de la rejilla de Amsler, durante los primeros 4 meses, después cada 3 meses y con carácter urgente ante cualquier síntoma visual.

• Grado 1 (asintomático o síntomas leves, o solo una prueba de la rejilla de Amsler anómala): derivar para una exploración oftalmológica; si no puede realizarse en un plazo de 7 días, interrumpir el tratamiento hasta que pueda hacerse. Si no hay toxicidad ocular, continuar con la misma dosis. Si se detecta queratitis o una anomalía retiniana (por ejemplo, retinopatía serosa central), interrumpir el tratamiento hasta su resolución; si es reversible en un plazo de 4 semanas, reanudar con la siguiente dosis inferior.
• Grado 2 (moderado, con limitación de las actividades instrumentales de la vida diaria): interrumpir de inmediato y derivar. Tras la resolución o la estabilización sin síntomas en un plazo de 4 semanas, reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior.
• Grado 3 (grave o médicamente significativo, pero sin amenaza inmediata para la visión, con limitación del autocuidado): interrumpir de inmediato y derivar. Si se resuelve o se estabiliza y no hay síntomas en un plazo de 4 semanas, el tratamiento puede reanudarse con una dosis 2 niveles inferior. Considerar la suspensión definitiva si reaparece.
• Grado 4 (consecuencias que amenazan la visión, ceguera): suspender definitivamente y vigilar hasta la resolución o la estabilización.
• Tras un reinicio, se comprueba si hay recurrencia cada 1–2 semanas durante un mes. Cuando aparece una retinopatía serosa central, se interrumpe el tratamiento, y se suspende definitivamente si el evento no se resuelve en un plazo de 4 semanas o es de grado 4.

Cambios en las uñas, la piel y las mucosas y otras reacciones

• Trastorno ungueal: grado 1, continuar; grado 2, interrumpir y reevaluar a las 1–2 semanas, reanudando con la misma dosis si un primer evento se resuelve a grado 1 o al valor basal en un plazo de 2 semanas, y en caso contrario con la siguiente dosis inferior; grado 3, interrumpir y reanudar con la siguiente dosis inferior cuando se alcance el grado 1 o el valor basal; grado 4, suspender.
• Piel seca y toxicidad cutánea, sequedad de boca: grados 1 y 2, continuar; grado 3, interrumpir durante un máximo de 28 días con reevaluación semanal y reanudar con la siguiente dosis inferior cuando se alcance el grado 1 o el valor basal; toxicidad cutánea de grado 4, suspender.
• Mucositis oral: grado 1, continuar; grado 2, interrumpir solo si hay otras reacciones de grado 2 relacionadas con erdafitinib o si el control de los síntomas ha durado más de una semana, con las mismas reglas de reinicio que para el trastorno ungueal; grado 3, interrumpir y reanudar con la siguiente dosis inferior cuando se alcance el grado 1 o el valor basal; grado 4, suspender.
• Otras reacciones adversas: grado 3, interrumpir hasta el grado 1 o el valor basal y después reanudar con la siguiente dosis inferior; grado 4, suspender definitivamente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste específico de la dosis; los datos en pacientes de más de 85 años son limitados. La vigilancia ocular es más estrecha a partir de los 65 años (véase Precauciones especiales).
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no hay datos en la insuficiencia grave, y debe considerarse un tratamiento alternativo.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; los datos en la insuficiencia grave son limitados, y debe considerarse un tratamiento alternativo.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en el carcinoma urotelial; no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Dosis olvidada o vomitada

Una dosis olvidada puede tomarse lo antes posible, y la pauta diaria habitual se reanuda al día siguiente. No se toman comprimidos adicionales para compensarla. Si se producen vómitos después de una dosis, la siguiente dosis se toma al día siguiente.

Prueba de FGFR3 antes del tratamiento

El tratamiento se inicia solo una vez confirmada una alteración genética de FGFR3 susceptible con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE y la finalidad prevista correspondiente, o con otra prueba validada si no se dispone de un producto con marcado CE.

Alteraciones oculares

Erdafitinib puede causar retinopatía serosa central (incluido el desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano) con defectos del campo visual. La retinopatía serosa central fue más frecuente en pacientes de 65 años o más (33,3 % frente a 28,8 %), al igual que el desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (6,3 % frente a 2,1 %), por lo que se aconseja una vigilancia más estrecha en este grupo de edad y en pacientes con trastornos retinianos, degeneración macular o retiniana, retinopatía diabética o desprendimiento de retina previo. El ojo seco se produjo en el 16,7 % de los pacientes (grado 3 o 4 en el 0,3 %). Todos los pacientes deben utilizar profilaxis del ojo seco, con demulcentes oculares como lágrimas artificiales o geles o pomadas lubricantes al menos cada 2 horas mientras estén despiertos; el ojo seco grave debe ser valorado por un oftalmólogo. Tras un reinicio posterior a un evento ocular se necesita un seguimiento oftalmológico estrecho.

Hiperfosfatemia

La hiperfosfatemia prolongada puede provocar mineralización de los tejidos blandos, calcinosis cutánea, calcifilaxis no urémica, hipocalcemia, anemia, hiperparatiroidismo secundario, calambres musculares, actividad convulsiva, prolongación del intervalo QT y arritmias. Aparece de forma temprana, sobre todo en los primeros 3–4 meses. El fosfato sérico se vigila durante todo el tratamiento. Con 5,5 mg/dl o más, se restringe el fosfato de la dieta (600–800 mg al día) y se evitan los agentes que aumentan el fosfato; por encima de 7,0 mg/dl se considera un quelante de fosfato oral. No se recomiendan los suplementos de vitamina D porque pueden sumarse al aumento de fosfato y de calcio.

Hipofosfatemia

El fosfato sérico también puede descender por debajo de lo normal, durante el tratamiento y durante las interrupciones del tratamiento, por lo que se sigue vigilando. Si desciende por debajo de lo normal, se suspenden el tratamiento reductor del fosfato y la restricción dietética. La hipofosfatemia grave puede manifestarse con confusión, convulsiones, hallazgos neurológicos focales, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, debilidad muscular, rabdomiólisis y anemia hemolítica; los eventos de grado 3–4 se produjeron en el 1,0 % de los pacientes.

Trastornos de las uñas, la piel y las mucosas y fotosensibilidad

Los trastornos ungueales, los trastornos cutáneos (piel seca, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, alopecia, prurito) y la estomatitis o la sequedad de boca son muy frecuentes. Los pacientes se vigilan y reciben cuidados de apoyo: buena higiene de las uñas, fortalecedor de uñas según sea necesario y vigilancia de infecciones; hidratantes con regularidad, evitar productos perfumados, el exceso de jabón y los baños excesivos; buena higiene bucal, enjuagues con bicarbonato de sodio 3 o 4 veces al día según sea necesario, y evitar alimentos picantes o ácidos. Debido al riesgo potencial de fototoxicidad, deben utilizarse ropa protectora o protector solar al exponerse al sol.

Monitorización analítica

Se han notificado aumentos de creatinina, hiponatremia, aumento de las transaminasas y anemia, por lo que se controlan periódicamente el hemograma completo y la bioquímica sérica.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Se aconseja precaución con los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o que causan torsades de pointes, como los antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida) y de clase III (amiodarona, sotalol, ibutilida), los antibióticos macrólidos, los ISRS (citalopram, escitalopram), la metadona, el moxifloxacino y los antipsicóticos (haloperidol, tioridazina).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil utilizan un método anticonceptivo muy eficaz antes y durante el tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis. Los hombres utilizan un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, un preservativo) y no donan ni almacenan semen durante el tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis.
• Anticonceptivos hormonales: erdafitinib puede reducir su eficacia. Los pacientes deben utilizar un método no afectado por los inductores enzimáticos (por ejemplo, un dispositivo intrauterino no hormonal) o añadir un método anticonceptivo no hormonal (por ejemplo, un preservativo) durante el tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis.
• Prueba de embarazo: se recomienda una prueba de embarazo de alta sensibilidad antes de iniciar el tratamiento en mujeres con capacidad reproductiva.
• Embarazo: no hay datos en humanos; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, y erdafitinib es embriotóxico y teratogénico. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer lo requiera. Los pacientes deben ponerse en contacto con su profesional sanitario si se produce o se sospecha un embarazo durante el tratamiento o hasta 1 mes después.
• Lactancia: no se puede excluir un riesgo para el lactante; debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos ni estudios específicos de fertilidad en animales; no puede excluirse una alteración de la fertilidad masculina y femenina.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Erdafitinib tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden producirse trastornos oculares como retinopatía serosa central o queratitis; los pacientes con síntomas visuales no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan.

Balversa no requiere condiciones especiales de conservación. Los comprimidos se presentan en frascos de polietileno de alta densidad con cierre a prueba de niños y un sellado de inducción; cada caja contiene un frasco de 28, 56 u 84 comprimidos según la dosis, y puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

4 años para el envase de frasco. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II B): el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico, una vez confirmada la alteración de FGFR3. Los comprimidos de Balversa se toman en el domicilio, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.