Эрдафитиниб

Эрдафитиниб — пероральный пан-FGFR-ингибитор тирозинкиназы (рецептора фактора роста фибробластов). FGFR — белки клеточной поверхности, участвующие в нормальных процессах, таких как пролиферация и миграция клеток, а также обмен фосфата и витамина D. Изменения в генах FGFR могут стимулировать развитие опухолей, в том числе уротелиальной карциномы, способствуя росту, миграции опухолевых клеток и образованию кровеносных сосудов и блокируя гибель клеток.

Механизм действия

• Ингибирование FGFR: эрдафитиниб связывается с FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4 и блокирует их ферментативную активность (данные in vitro), уменьшая фосфорилирование рецепторов и последующую передачу сигнала.
• Противоопухолевая активность: эрдафитиниб снижал жизнеспособность клеток в клеточных линиях с генетическими изменениями FGFR и был активен в ксенотрансплантатных моделях, полученных из типов опухолей, включая рак мочевого пузыря.
• Влияние на фосфат: ингибирование FGFR повышает уровень фосфата в сыворотке. Это ожидаемый преходящий фармакодинамический эффект и основа описанного ниже дозирования по уровню фосфата.

Фармакокинетика

• Всасывание: пероральное всасывание почти полное; медианное время до достижения пиковой концентрации составляет 2,5 часа (диапазон 2–6 часов). Экспозиция растёт пропорционально дозе в диапазоне 0,5–12 мг, а равновесное состояние достигается через 2 недели приёма один раз в сутки при среднем 4-кратном накоплении. При дозе 8 мг один раз в сутки средняя Cmax в равновесном состоянии составляла 1 399 нг/мл, а AUC — 29 268 нг·ч/мл. Приём пищи с высоким содержанием жиров снижал AUC на 6 % и Cmax на 14 % и задерживал пик примерно на 1,5 часа, что не имеет клинического значения, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: средний кажущийся объём распределения — 0,411 л/кг у пациентов со злокачественными опухолями; 99,7 % связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.
• Метаболизм: метаболизм — основной путь элиминации. CYP2C9 и CYP3A4 образуют основной О-деметилированный метаболит и вносят вклад примерно в 39 % и 20 % общего клиренса соответственно. Неизменённый эрдафитиниб — основное соединение, связанное с лекарственным средством, в плазме; циркулирующих метаболитов нет.
• Выведение: средний общий кажущийся клиренс — 0,362 л/ч; средний эффективный период полувыведения — около 58,9 часа. После приёма радиоактивно меченной дозы около 69 % было обнаружено в кале (19 % в неизменённом виде) и 19 % — в моче (13 % в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении функции почек или печени; данных при тяжёлом нарушении функции почек нет, а при тяжёлом нарушении функции печени данные ограничены.

• Уротелиальная карцинома: в качестве монотерапии у взрослых с нерезектабельной или метастатической уротелиальной карциномой (УК) с чувствительными генетическими изменениями FGFR3, ранее получавших не менее одной линии терапии, содержащей ингибитор PD-1 или PD-L1, в условиях лечения нерезектабельного или метастатического заболевания.
• Тест перед лечением: у врача должно быть подтверждение чувствительных изменений FGFR3, полученное с помощью диагностического медицинского изделия in vitro (ИВД) с маркировкой CE и соответствующим предназначением. Если ИВД с маркировкой CE недоступно, следует использовать другой валидированный тест.

• Гиперчувствительность к эрдафитинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Профиль безопасности основан на данных 479 пациентов с местно-распространённой нерезектабельной или метастатической уротелиальной карциномой, получавших лечение, начиная с дозы 8 мг или 9 мг один раз в сутки (медианная продолжительность лечения 4,8 месяца). Наиболее частыми реакциями были гиперфосфатемия (78,5 %), диарея (55,5 %), стоматит (52,8 %), сухость во рту (39,9 %), снижение аппетита (31,7 %), анемия (28,2 %), сухость кожи (28,0 %) и центральная серозная ретинопатия (28,0 %). Наиболее частыми реакциями 3-й степени или выше были стоматит (10,6 %), гипонатриемия (8,8 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (7,9 %), онихолизис (4,8 %) и диарея (4,0 %). Реакции привели к снижению дозы у 59,7 % пациентов и к прекращению лечения у 19,4 %.

Очень частые (≥1/10): гиперфосфатемия, гипонатриемия, снижение аппетита; дисгевзия; центральная серозная ретинопатия (сгруппированный термин, включающий отслойку пигментного эпителия сетчатки и нарушения зрения, такие как нечёткость зрения), сухость глаз; носовое кровотечение; диарея, стоматит (включая язвы во рту), сухость во рту, запор, тошнота, рвота, боль в животе; паронихия, онихолизис, онихомадез, дистрофия ногтей, поражение ногтей, изменение цвета ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, сухость кожи; астения, утомляемость; анемия; снижение массы тела, повышение уровня креатинина в крови, повышение активности АЛТ и АСТ.

Частые (≥1/100 до <1/10): гиперпаратиреоз; гиперкальциемия, гипофосфатемия; язвенный кератит, кератит, конъюнктивит, ксерофтальмия, катаракта, блефарит, повышенное слезотечение; сухость в носу; диспепсия; онихалгия, онихокластия, исчерченность ногтей, трещины кожи, зуд, шелушение кожи, ксеродермия, гиперкератоз, поражение кожи, экзема, сыпь; острое повреждение почек, нарушение функции почек, почечная недостаточность; печёночный цитолиз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): кальцификация сосудов; кровотечение из ногтевого ложа, дискомфорт в области ногтей, атрофия кожи, ладонная эритема, токсичность со стороны кожи; сухость слизистых оболочек.

Центральная серозная ретинопатия возникает рано: большинство случаев отмечено в первые 90 дней лечения. Гиперфосфатемия также развивалась рано, преимущественно в первые 3–4 месяца, причём события 3-й степени — в первый месяц. События 3-й или 4-й степени, связанные с лечением, чаще регистрировались у пациентов в возрасте 65 лет и старше (47,6 % против 43,5 %).

• Умеренные ингибиторы CYP2C9 или сильные ингибиторы CYP3A4 (в SmPC названы, среди прочего, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, флуконазол, кларитромицин, ритонавир и амиодарон): повышают экспозицию эрдафитиниба и могут усиливать токсичность. При применении с флуконазолом AUC составляла 148 % от значения при приёме одного эрдафитиниба, с итраконазолом — 134 %. Следует рассмотреть альтернативы без ингибирования ферментов или с минимальным ингибированием; если комбинация необходима, дозу снижают до следующего более низкого уровня в зависимости от переносимости, и после отмены ингибитора её можно снова скорректировать по переносимости.
• Сильные индукторы CYP3A4 (апалутамид, энзалутамид, лумакафтор, ивосидениб, митотан, рифапентин, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой): карбамазепин снижал Cmax эрдафитиниба до 65,4 % и AUC до 37,7 % от значения без него. Следует избегать этой комбинации. Умеренные индукторы CYP3A4 требуют коррекции дозы (см. раздел 4.5 SmPC).
• Грейпфрут и севильские апельсины: следует избегать из-за сильного ингибирования CYP3A4.
• Гормональные контрацептивы: эрдафитиниб может снижать их эффективность (см. Беременность, грудное вскармливание и фертильность).
• Лекарственные средства, повышающие уровень фосфата в сыворотке: следует избегать их при уровне фосфата в сыворотке 5,5 мг/дл или выше. Приём витамина D во время лечения не рекомендуется.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: см. Особые указания.

Полный перечень взаимодействий приведён в SmPC (раздел 4.5).

Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии, после подтверждения изменения FGFR3 с помощью подходящего теста. Таблетки проглатывают целиком, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Следует избегать грейпфрута и севильских апельсинов.

Начальная доза и повышение дозы по уровню фосфата

• Начальная доза: 8 мг один раз в сутки. Уровень фосфата в сыворотке измеряют перед первой дозой, а затем ежемесячно.
• Контроль фосфата: дозу 8 мг сохраняют и оценивают уровень фосфата в сыворотке через 14–21 день после начала.
• Повышение до 9 мг один раз в сутки: если уровень фосфата в сыворотке ниже 9,0 мг/дл (ниже 2,91 ммоль/л) и нет токсичности, связанной с препаратом. Если уровень составляет 9,0 мг/дл или выше, применяют описанные ниже изменения дозы. После 21-го дня уровень фосфата в сыворотке больше не используется для определения повышения дозы.

Изменение дозы по уровню фосфата в сыворотке (после повышения дозы)

При концентрации фосфата 5,5 мг/дл (1,75 ммоль/л) или выше потребление фосфата с пищей ограничивают до 600–800 мг в сутки. При стойко повышенном уровне фосфата при необходимости рассматривают назначение не содержащего кальций связывающего фосфат средства (например, севеламера карбоната).

• Ниже 6,99 мг/дл (ниже 2,24 ммоль/л): продолжать приём в прежней дозе.
• 7,00–8,99 мг/дл (2,25–2,90 ммоль/л): продолжать лечение и начать приём связывающего фосфат средства во время еды, пока уровень не опустится ниже 7,00 мг/дл. Снизить дозу, если уровень фосфата остаётся на уровне 7,00 мг/дл или выше в течение 2 месяцев либо если возникают дополнительные нежелательные явления или нарушения электролитного баланса, связанные с длительной гиперфосфатемией.
• 9,00–10,00 мг/дл (2,91–3,20 ммоль/л): приостановить лечение, пока уровень не вернётся к значению ниже 7,00 мг/дл (рекомендуется еженедельный контроль), и начать приём связывающего средства во время еды. Возобновить лечение в той же дозе. Снизить дозу, если уровень фосфата остаётся на уровне 9,00 мг/дл или выше в течение 1 месяца либо если возникают дополнительные нежелательные явления или нарушения электролитного баланса, связанные с длительной гиперфосфатемией.
• Выше 10,00 мг/дл (выше 3,20 ммоль/л): приостановить лечение, пока уровень не опустится ниже 7,00 мг/дл (рекомендуется еженедельный контроль), и возобновить лечение с первого сниженного уровня дозы. Если уровень 10,00 мг/дл или выше сохраняется более 2 недель, лечение окончательно прекращают. Симптомы лечат в соответствии с клинической ситуацией.
• Значительное изменение функции почек по сравнению с исходной или гипокальциемия 3-й степени вследствие гиперфосфатемии: окончательно прекратить лечение и проводить медицинское лечение.

Этапы снижения дозы

• С 9 мг: 8 мг (например, две таблетки по 4 мг), затем 6 мг (две таблетки по 3 мг), 5 мг (одна таблетка 5 мг), 4 мг (одна таблетка 4 мг), затем прекращение приёма. Дозу 9 мг можно принимать в виде трёх таблеток по 3 мг.
• С 8 мг: 6 мг (две таблетки по 3 мг), затем 5 мг (одна таблетка 5 мг), 4 мг (одна таблетка 4 мг), затем прекращение приёма.

Нарушения со стороны глаз

Перед началом лечения проводят исходное обследование глаз (сетка Амслера, офтальмоскопия, острота зрения и, при наличии, оптическая когерентная томография). Обследования повторяют ежемесячно, включая тест с сеткой Амслера, в течение первых 4 месяцев, затем каждые 3 месяца, а при любых зрительных симптомах — срочно.

• Степень 1 (бессимптомное течение или слабые симптомы либо только изменённый тест с сеткой Амслера): направить на офтальмологическое обследование; если его невозможно провести в течение 7 дней, приостановить лечение до тех пор, пока оно не станет возможным. При отсутствии токсичности со стороны глаз продолжать в прежней дозе. Если выявлены кератит или аномалия сетчатки (например, центральная серозная ретинопатия), приостановить лечение до разрешения; если изменения обратимы в течение 4 недель, возобновить лечение в следующей более низкой дозе.
• Степень 2 (умеренная, ограничивает повседневную инструментальную активность): немедленно приостановить лечение и направить к специалисту. После разрешения или стабилизации без симптомов в течение 4 недель возобновить лечение на следующем более низком уровне дозы.
• Степень 3 (тяжёлая или клинически значимая, но без непосредственной угрозы зрению, ограничивает самообслуживание): немедленно приостановить лечение и направить к специалисту. Если изменения разрешились или стабилизировались и симптомов нет в течение 4 недель, лечение можно возобновить с дозы на 2 уровня ниже. При повторном возникновении следует рассмотреть окончательное прекращение лечения.
• Степень 4 (последствия, угрожающие зрению, слепота): окончательно прекратить лечение и наблюдать до разрешения или стабилизации.
• После возобновления лечения проверяют наличие рецидива каждые 1–2 недели в течение месяца. При развитии центральной серозной ретинопатии лечение приостанавливают, а окончательно прекращают, если явление не разрешается в течение 4 недель или имеет 4-ю степень.

Изменения ногтей, кожи и слизистых оболочек и другие реакции

• Поражение ногтей: степень 1 — продолжать; степень 2 — приостановить и повторно оценить через 1–2 недели, возобновляя лечение в прежней дозе, если первое явление разрешается до степени 1 или исходного состояния в течение 2 недель, в остальных случаях — в следующей более низкой дозе; степень 3 — приостановить и возобновить лечение в следующей более низкой дозе после достижения степени 1 или исходного состояния; степень 4 — прекратить.
• Сухость кожи и токсичность со стороны кожи, сухость во рту: степени 1 и 2 — продолжать; степень 3 — приостановить на срок до 28 дней с еженедельной повторной оценкой и возобновить лечение в следующей более низкой дозе после достижения степени 1 или исходного состояния; токсичность со стороны кожи степени 4 — прекратить.
• Мукозит полости рта: степень 1 — продолжать; степень 2 — приостанавливать только при наличии других реакций степени 2, связанных с эрдафитинибом, или если коррекция симптомов длится более недели, с теми же правилами возобновления, что и при поражении ногтей; степень 3 — приостановить и возобновить лечение в следующей более низкой дозе после достижения степени 1 или исходного состояния; степень 4 — прекратить.
• Другие нежелательные реакции: степень 3 — приостановить до достижения степени 1 или исходного состояния, затем возобновить в следующей более низкой дозе; степень 4 — окончательно прекратить.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: специальной коррекции дозы не требуется; данные у пациентов старше 85 лет ограничены. Наблюдение за глазами проводится более тщательно с 65 лет (см. Особые указания).
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; данных при тяжёлом нарушении нет, и следует рассмотреть альтернативное лечение.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; данные при тяжёлом нарушении ограничены, и следует рассмотреть альтернативное лечение.
• Дети и подростки: значимого применения при уротелиальной карциноме нет; безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота

Пропущенную дозу можно принять как можно скорее, а обычный ежедневный режим возобновляется на следующий день. Дополнительные таблетки для компенсации не принимают. Если после приёма дозы возникла рвота, следующую дозу принимают на следующий день.

Тест на FGFR3 перед лечением

Лечение начинают только после подтверждения чувствительного генетического изменения FGFR3 с помощью диагностического медицинского изделия in vitro с маркировкой CE и соответствующим предназначением либо другого валидированного теста, если изделие с маркировкой CE недоступно.

Офтальмологические нарушения

Эрдафитиниб может вызывать центральную серозную ретинопатию (включая отслойку пигментного эпителия сетчатки) с дефектами полей зрения. Центральная серозная ретинопатия чаще встречалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (33,3 % против 28,8 %), как и отслойка пигментного эпителия сетчатки (6,3 % против 2,1 %), поэтому в этой возрастной группе, а также у пациентов с заболеваниями сетчатки, макулярной или ретинальной дегенерацией, диабетической ретинопатией или отслойкой сетчатки в анамнезе рекомендуется более тщательное наблюдение. Сухость глаз возникала у 16,7 % пациентов (степени 3 или 4 — у 0,3 %). Все пациенты должны применять профилактику сухости глаз: офтальмологические смягчающие средства, такие как искусственные слёзы или смазывающие гели либо мази, не реже чем каждые 2 часа в период бодрствования; при тяжёлой сухости глаз необходима консультация офтальмолога. После возобновления лечения, последовавшего за нарушением со стороны глаз, необходимо тщательное офтальмологическое наблюдение.

Гиперфосфатемия

Длительная гиперфосфатемия может приводить к минерализации мягких тканей, кальцинозу кожи, неуремической кальцифилаксии, гипокальциемии, анемии, вторичному гиперпаратиреозу, мышечным судорогам, судорожной активности, удлинению интервала QT и аритмиям. Она развивается рано, преимущественно в первые 3–4 месяца. Уровень фосфата в сыворотке контролируют на протяжении всего лечения. При уровне 5,5 мг/дл или выше потребление фосфата с пищей ограничивают (600–800 мг в сутки) и избегают средств, повышающих уровень фосфата; при уровне выше 7,0 мг/дл рассматривают назначение перорального связывающего фосфат средства. Добавки витамина D не рекомендуются, так как могут усиливать повышение уровня фосфата и кальция.

Гипофосфатемия

Уровень фосфата в сыворотке может также снижаться ниже нормы — как во время лечения, так и во время перерывов в лечении, поэтому контроль продолжают. Если уровень снижается ниже нормы, терапию, снижающую уровень фосфата, и диетические ограничения прекращают. Тяжёлая гипофосфатемия может проявляться спутанностью сознания, судорогами, очаговой неврологической симптоматикой, сердечной недостаточностью, дыхательной недостаточностью, мышечной слабостью, рабдомиолизом и гемолитической анемией; события 3–4-й степени отмечены у 1,0 % пациентов.

Нарушения со стороны ногтей, кожи, слизистых оболочек и фотосенсибилизация

Поражения ногтей, поражения кожи (сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, зуд) и стоматит или сухость во рту возникают очень часто. За пациентами наблюдают и проводят поддерживающую терапию: хорошая гигиена ногтей, при необходимости средство для укрепления ногтей и наблюдение за признаками инфекции; регулярное применение увлажняющих средств, отказ от парфюмированных продуктов, избыточного использования мыла и избыточного купания; хорошая гигиена полости рта, при необходимости полоскание рта раствором пищевой соды 3 или 4 раза в сутки и отказ от острой или кислой пищи. Из-за потенциального риска фототоксичности на солнце следует использовать защитную одежду или солнцезащитные средства.

Лабораторный контроль

Сообщалось о повышении уровня креатинина, гипонатриемии, повышении активности трансаминаз и анемии, поэтому общий анализ крови и биохимические показатели сыворотки проверяют регулярно.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, о которых известно, что они удлиняют интервал QT или вызывают пируэтную тахикардию (torsades de pointes), таких как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, соталол, ибутилид), антибиотики-макролиды, СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам), метадон, моксифлоксацин и антипсихотики (галоперидол, тиоридазин).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом используют высокоэффективную контрацепцию до начала и во время лечения, а также в течение 1 месяца после приёма последней дозы. Мужчины используют эффективную контрацепцию (например, презерватив) и не сдают и не хранят сперму во время лечения и в течение 1 месяца после приёма последней дозы.
• Гормональные контрацептивы: эрдафитиниб может снижать их эффективность. Пациентам следует использовать метод, на который не влияют индукторы ферментов (например, негормональную внутриматочную спираль), или дополнительно применять негормональную контрацепцию (например, презерватив) во время лечения и в течение 1 месяца после приёма последней дозы.
• Тест на беременность: женщинам с репродуктивным потенциалом перед началом лечения рекомендуется высокочувствительный тест на беременность.
• Беременность: данных у человека нет; в исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, эрдафитиниб обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Его не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого. Пациентам следует связаться с медицинским работником, если во время лечения или в течение 1 месяца после него наступила беременность или она предполагается.
• Грудное вскармливание: риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя; грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение 1 месяца после приёма последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет, специальных исследований фертильности на животных не проводилось; нарушение мужской и женской фертильности исключить нельзя.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по существу не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортом

Эрдафитиниб оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Могут возникать нарушения со стороны глаз, такие как центральная серозная ретинопатия или кератит; пациентам с нарушениями зрения не следует управлять транспортом или работать с механизмами, пока они не пройдут.

Для Balversa особых условий хранения не требуется. Таблетки поставляются во флаконах из полиэтилена высокой плотности с защитой от вскрытия детьми на крышке и индукционной герметизирующей прокладкой; в каждой картонной пачке находится один флакон на 28, 56 или 84 таблетки в зависимости от дозировки, и не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

4 года для упаковки во флаконе. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B): лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии, после подтверждения изменения FGFR3. Таблетки Balversa принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.