Epoetina zeta

A epoetina zeta é uma eritropoetina humana recombinante (EPO), uma hormona glicoproteica produzida em células do ovário de hamster chinês. A EPO natural é produzida principalmente pelo rim em resposta a uma baixa oxigenação dos tecidos e é o principal regulador da produção de glóbulos vermelhos. Silapo é um medicamento biossimilar, tal como Retacrit.

Mecanismo de ação

• Papel natural da EPO: atua em todas as fases do desenvolvimento eritroide, com o seu efeito principal nos precursores eritroides.
• Sinalização do recetor: quando a EPO se liga ao seu recetor da superfície celular, são ativadas vias de sinalização que interferem com a apoptose e estimulam a proliferação das células eritroides. O DrugBank descreve a ativação de JAK2 e depois de STAT5, que se desloca para o núcleo e ativa genes para a divisão e diferenciação celular, incluindo a proteína antiapoptótica Bcl-x.
• Produto recombinante: a sua sequência de 165 aminoácidos é idêntica à da EPO urinária humana, e as duas não podem ser distinguidas em ensaios funcionais. O peso molecular aparente é de 32 000 a 40 000 dalton.
• Efeito no hemograma: em voluntários saudáveis, doses subcutâneas únicas de 20 000 a 160 000 UI de epoetina deram origem a um aumento dependente da dose de reticulócitos, glóbulos vermelhos e hemoglobina.
• Células tumorais: os recetores da eritropoetina podem ser expressos na superfície de diversas células tumorais (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: após injeção subcutânea, os níveis séricos atingem o pico 12 a 18 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta por esta via é de cerca de 20% em indivíduos saudáveis, e doses subcutâneas semanais de 600 UI/kg não se acumularam.
• Distribuição: o volume de distribuição médio foi de 49,3 ml/kg após doses intravenosas de 50 e 100 UI/kg em indivíduos saudáveis, e de 42 a 107 ml/kg na insuficiência renal crónica, ligeiramente superior ao espaço plasmático.
• Metabolismo e eliminação: após a ligação ao seu recetor, a hormona é internalizada e degradada (DrugBank). A semivida é de cerca de 4 horas após doses intravenosas repetidas em indivíduos saudáveis e estima-se em cerca de 24 horas por via subcutânea. A depuração aparente (CL/F) em indivíduos saudáveis foi de 31,2 ml/h/kg com 150 UI/kg três vezes por semana e de 12,6 ml/h/kg com 40 000 UI uma vez por semana; o RCM indica os valores em doentes com cancro.
• Relação com a dose: a exposição aumentou proporcionalmente à dose após doses intravenosas de 150 e 300 UI/kg, e de forma linear com doses subcutâneas únicas de 300 a 2400 UI/kg. Com intervalos de administração alargados, a relação foi linear, mas não proporcional à dose, no estado estacionário. O efeito nos parâmetros hematológicos depende da dose e é independente da via de administração.

• Anemia sintomática na insuficiência renal crónica (IRC): em adultos e crianças com idades entre 1 e 18 anos em hemodiálise e em adultos em diálise peritoneal; e em adultos com insuficiência renal que ainda não estão em diálise, para a anemia grave de origem renal acompanhada de sintomas clínicos.
• Anemia induzida por quimioterapia: adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo e em risco de transfusão, conforme avaliado pelo estado geral do doente (por exemplo, estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia), para tratar a anemia e reduzir as necessidades de transfusão.
• Pré-doação de sangue autólogo: adultos num programa de pré-doação, para aumentar a produção de sangue autólogo. Apenas em doentes com anemia moderada (hemoglobina de 10 a 13 g/dl, sem deficiência de ferro) quando os processos de conservação de sangue não estão disponíveis ou são insuficientes e a cirurgia major eletiva programada requer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades nas mulheres, 5 ou mais nos homens).
• Cirurgia ortopédica major eletiva: adultos sem deficiência de ferro com um risco elevado percebido de complicações transfusionais, para reduzir a exposição a sangue de dador (alogénico). Restrita a anemia moderada (por exemplo, hemoglobina de 10 a 13 g/dl) sem programa de pré-doação autóloga disponível e com uma perda de sangue esperada moderada (900 a 1800 ml).
• Síndromes mielodisplásicas (SMD): anemia sintomática (hemoglobina de 10 g/dl ou menos) em adultos com SMD primárias de risco baixo ou intermédio 1 que têm eritropoetina sérica baixa (inferior a 200 mU/ml).

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Aplasia eritroide pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina: estes doentes não devem receber epoetina zeta nem qualquer outra eritropoetina.
• Hipertensão descontrolada.
• Programas de pré-doação autóloga: todas as contraindicações do programa aplicam-se aos doentes tratados com epoetina zeta.
• Doentes programados para cirurgia ortopédica major eletiva que não participam num programa de pré-doação: doença vascular coronária, arterial periférica, carotídea ou cerebral grave, incluindo enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral recente.
• Doentes cirúrgicos que, por qualquer motivo, não podem receber uma profilaxia antitrombótica adequada.

A reação adversa mais frequente é um aumento da tensão arterial dependente da dose ou um agravamento de hipertensão existente, pelo que a tensão arterial deve ser monitorizada, em particular no início do tratamento. Nos ensaios clínicos com epoetina, as reações mais frequentes foram diarreia, náusea, vómito, pirexia e cefaleias, e podem ocorrer sintomas do tipo gripal, sobretudo no início. Foi notificada congestão do trato respiratório (congestão do trato respiratório superior ou nasal, nasofaringite) em estudos com intervalos de administração alargados em adultos com insuficiência renal que ainda não estavam em diálise. As frequências abaixo indicadas provêm de 25 estudos controlados nos quais 2094 indivíduos com anemia receberam epoetina.

Muito frequentes (≥1/10): diarreia, náusea e vómito; pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): cefaleias; hipertensão; tromboses venosas e arteriais, fatais e não fatais (trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose da retina, trombose arterial incluindo enfarte do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais incluindo enfarte cerebral e hemorragia cerebral, ataques isquémicos transitórios, trombose de shunt incluindo no equipamento de diálise); tosse; erupção cutânea; artralgia, dor óssea, mialgia e dor nas extremidades; arrepios, sintomas do tipo gripal, reação no local de injeção e edema periférico.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipercalemia (frequente em doentes em diálise); hipersensibilidade; convulsões; congestão do trato respiratório; urticária.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): aplasia eritroide pura; trombocitemia; reação anafilática; porfiria aguda; anticorpos anti-eritropoetina positivos.

Desconhecido: crise hipertensiva; edema angioneurótico; perda de eficácia (ineficácia do fármaco).

As reações graves a vigiar são a AEP mediada por anticorpos, os acontecimentos vasculares trombóticos, a crise hipertensiva com encefalopatia e convulsões, a anafilaxia e as reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica), que podem ser potencialmente fatais ou fatais.

• Metabolismo de outros medicamentos: não existe evidência de que a eritropoetina o altere.
• Os medicamentos que reduzem a eritropoiese podem reduzir a resposta à epoetina zeta.
• Ciclosporina: é ligada pelos glóbulos vermelhos, pelo que é possível uma interação. Os níveis sanguíneos de ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ajustada à medida que o hematócrito aumenta.
• G-CSF e GM-CSF: sem evidência de interação no que respeita à diferenciação hematológica ou à proliferação de amostras de biopsia tumoral in vitro.
• Trastuzumab: em mulheres com cancro da mama metastático, a administração subcutânea concomitante de uma epoetina (40 000 UI/ml) com trastuzumab 6 mg/kg não alterou a farmacocinética do trastuzumab.
• Interferão e ribavirina: foi notificada AEP em doentes com hepatite C quando os AEE foram utilizados em conjunto com interferão e ribavirina. A epoetina zeta não está aprovada para a anemia associada à hepatite C.
• Ferro: as reservas de ferro devem ser avaliadas antes de iniciar o tratamento e deve ser administrada suplementação com ferro se indicado; a maioria dos doentes com doença renal crónica necessita de ferro enquanto toma um AEE (DrugBank).

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento das situações acima referidas. Antes de iniciar o tratamento, e antes de qualquer aumento da dose, são avaliadas e tratadas outras causas de anemia (deficiência de ferro, folato ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue, hemólise, fibrose da medula óssea de qualquer origem) e asseguram-se reservas de ferro adequadas, com suplementação com ferro se necessário. Deixa-se a seringa atingir a temperatura ambiente antes da utilização (geralmente 15 a 30 minutos) e verifica-se se a solução contém partículas ou se mudou de cor.

Via de administração

• Intravenosa: preferida em doentes em hemodiálise, nos quais o acesso intravenoso está habitualmente disponível, e utilizada para a pré-doação autóloga. Injetar durante pelo menos 1 a 5 minutos, consoante a dose total. Na hemodiálise, pode ser administrado um bólus através de uma porta venosa na linha de diálise durante a sessão, ou no fim da sessão através do tubo da agulha da fístula, seguido de 10 ml de solução salina isotónica. Administrar mais lentamente em doentes que reagem com sintomas do tipo gripal. Não administrar em perfusão intravenosa nem misturada com outras soluções.
• Subcutânea: utilizada quando o acesso intravenoso não está facilmente disponível (doentes que ainda não estão em diálise, diálise peritoneal) e para a anemia induzida por quimioterapia, a cirurgia ortopédica major eletiva e as SMD. Geralmente não mais de 1 ml por local de injeção (utilizar mais do que um local para volumes maiores); injetar nos membros ou na parede abdominal anterior.
• Autoinjeção: quando o médico determina que um doente ou um cuidador pode injetar por via subcutânea de forma segura e eficaz, deve receber instruções sobre a dose e a técnica corretas. As instruções sobre como injetar Silapo a si próprio constam da secção 3 do folheto informativo.

Insuficiência renal crónica (adultos)

• Objetivo: hemoglobina de 10 a 12 g/dl, nunca acima de 12 g/dl. Evitar um aumento superior a 2 g/dl em quatro semanas. O tratamento tem uma fase de correção e uma fase de manutenção.
• Hemodiálise: iniciar com 50 UI/kg três vezes por semana, de preferência por via intravenosa; alterar em 25 UI/kg (três vezes por semana) em escalões de pelo menos quatro semanas até se atingir o objetivo. A manutenção é de um total de 75 a 300 UI/kg por semana. Os doentes com uma hemoglobina inicial muito baixa (inferior a 6 g/dl) podem necessitar de doses de manutenção mais elevadas do que os que têm anemia mais ligeira (superior a 8 g/dl).
• Ainda não em diálise: iniciar com 50 UI/kg três vezes por semana, com aumentos de 25 UI/kg a intervalos de pelo menos quatro semanas; utiliza-se a injeção subcutânea quando o acesso intravenoso não está facilmente disponível. A manutenção pode ser três vezes por semana ou, por via subcutânea, uma vez por semana ou uma vez a cada 2 semanas (intervalos mais longos podem exigir uma dose mais elevada). Máximo: 150 UI/kg três vezes por semana, 240 UI/kg (até 20 000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/kg (até 40 000 UI) uma vez a cada 2 semanas.
• Diálise peritoneal: iniciar com 50 UI/kg duas vezes por semana; manutenção de 25 a 50 UI/kg duas vezes por semana em duas injeções iguais. Utiliza-se a injeção subcutânea quando o acesso intravenoso não está facilmente disponível.
• Alterações da dose: se a hemoglobina aumentar mais de 2 g/dl por mês, ou se mantiver acima de 12 g/dl, reduzir a dose em 25%. Se exceder 13 g/dl, suspender até descer abaixo de 12 g/dl e depois reiniciar com uma dose 25% inferior à anterior. Utilizar a dose mais baixa que controle a anemia e os seus sintomas.

Anemia induzida por quimioterapia (adultos)

• Início: em doentes com anemia (por exemplo, hemoglobina de 10 g/dl ou menos), 150 UI/kg por via subcutânea três vezes por semana, ou 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana. Hemoglobina alvo de 10 a 12 g/dl.
• Às 4 semanas: se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl, ou os reticulócitos 40 000 células/µl ou mais, manter a dose. Se o aumento da hemoglobina for inferior a 1 g/dl e o dos reticulócitos inferior a 40 000 células/µl, aumentar para 300 UI/kg três vezes por semana. Se nenhum dos limiares for atingido após mais 4 semanas, uma resposta é improvável e o tratamento deve ser interrompido.
• Alterações da dose: se a hemoglobina aumentar mais de 2 g/dl por mês ou exceder 12 g/dl, reduzir a dose em cerca de 25 a 50%. Se exceder 13 g/dl, suspender até descer abaixo de 12 g/dl e reiniciar com uma dose 25% inferior.
• Duração: continuar até um mês após o fim da quimioterapia.

Pré-doação autóloga e cirurgia ortopédica major (adultos)

• Pré-doação autóloga: os doentes com anemia ligeira (hematócrito de 33 a 39%) que necessitam de pré-depositar 4 ou mais unidades de sangue recebem 600 UI/kg por via intravenosa duas vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia, depois de concluída a doação de sangue.
• Cirurgia ortopédica major eletiva: 600 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana durante três semanas (21, 14 e 7 dias antes da cirurgia) e no dia da cirurgia. Se o prazo disponível tiver de ser inferior a três semanas, 300 UI/kg por via subcutânea diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da cirurgia e durante quatro dias depois. Interromper se a hemoglobina atingir 15 g/dl ou mais antes da operação.

Síndromes mielodisplásicas (adultos)

• Início: para a anemia sintomática (por exemplo, hemoglobina de 10 g/dl ou menos), 450 UI/kg (dose total máxima de 40 000 UI) por via subcutânea uma vez por semana, com pelo menos 5 dias entre as doses. Hemoglobina alvo de 10 a 12 g/dl; evitar níveis acima de 12 g/dl.
• Reavaliação e escalões: a primeira resposta eritroide é avaliada 8 a 12 semanas após o início. As doses são aumentadas ou diminuídas um escalão de dosagem de cada vez (ver o diagrama no RCM).
• Aumento: não mais de 1050 UI/kg (80 000 UI no total) por semana, com pelo menos 4 semanas de intervalo. Aumentar um escalão se a resposta se perder ou se a hemoglobina descer 1 g/dl ou mais após uma redução da dose.
• Suspensão ou redução: suspender a dose quando a hemoglobina exceder 12 g/dl e reiniciar no mesmo escalão ou um escalão abaixo quando estiver abaixo de 11 g/dl. Considerar um escalão abaixo se a hemoglobina subir rapidamente (mais de 2 g/dl em 4 semanas).

Crianças e adolescentes

• Insuficiência renal crónica em hemodiálise (idades entre 1 e 18 anos): hemoglobina alvo de 9,5 a 11 g/dl, sem exceder 11 g/dl. Iniciar com 50 UI/kg por via intravenosa três vezes por semana; alterar em 25 UI/kg em escalões de pelo menos quatro semanas. As crianças com menos de 30 kg necessitam geralmente de doses de manutenção mais elevadas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. Nos ensaios clínicos, as doses de manutenção habituais aos 6 meses (UI/kg três vezes por semana) foram de 75 a 150 (mediana de 100) abaixo de 10 kg, de 60 a 150 (mediana de 75) entre 10 e 30 kg, e de 30 a 100 (mediana de 33) acima de 30 kg. As crianças com uma hemoglobina inicial muito baixa (inferior a 6,8 g/dl) podem necessitar de doses de manutenção mais elevadas do que as crianças com hemoglobina mais elevada.
• Não estabelecidas: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas em crianças com anemia renal antes da diálise ou em diálise peritoneal (não pode ser feita nenhuma recomendação posológica), na anemia induzida por quimioterapia ou antes de cirurgia (sem dados).

Rastreabilidade e mudança de medicamento

O nome comercial e o número do lote do AEE administrado devem ser registados no processo do doente. Os doentes só devem mudar de um AEE para outro sob supervisão adequada.

Valores-alvo de hemoglobina

• Insuficiência renal: a hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior do intervalo recomendado (12 g/dl em adultos, 11 g/dl em crianças). Nos ensaios clínicos, foi observado um aumento do risco de morte e de acontecimentos cardiovasculares graves quando os AEE foram administrados para atingir uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Os ensaios controlados não demonstraram um benefício significativo em elevar a hemoglobina para além do nível necessário para controlar os sintomas e evitar transfusões. A hemoglobina deve aumentar cerca de 1 g/dl por mês e não mais de 2 g/dl por mês, para limitar o risco de hipertensão.
• Aumento da dose: é necessária precaução ao aumentar as doses na insuficiência renal, uma vez que doses cumulativas elevadas podem estar associadas a um maior risco de morte e de acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Se a resposta for fraca, devem ser consideradas outras explicações. Alguns doentes com intervalos de administração superiores a uma vez por semana podem não manter níveis adequados de hemoglobina e necessitar de uma dose mais elevada. Os doentes sob tratamento subcutâneo devem ser verificados regularmente quanto a perda de eficácia (descida sustentada da hemoglobina apesar de uma dose mais elevada).
• Todos os doentes: a hemoglobina deve ser monitorizada de perto, porque o tratamento com níveis acima do intervalo para a indicação pode aumentar o risco de acontecimentos tromboembólicos e de desfechos fatais.

Progressão tumoral e sobrevivência

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos vermelhos, e os recetores da eritropoetina podem estar presentes numa variedade de células tumorais. Tal como com todos os fatores de crescimento, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento tumoral, e não se pode excluir um papel dos AEE na progressão tumoral ou numa menor sobrevivência livre de progressão. Em estudos clínicos controlados, os AEE foram associados a um menor controlo tumoral locorregional ou a uma menor sobrevivência global:

• menor controlo locorregional no cancro avançado da cabeça e pescoço tratado com radioterapia, quando a hemoglobina foi elevada acima de 14 g/dl (8,7 mmol/l);
• sobrevivência global mais curta e mais mortes atribuídas à progressão da doença aos 4 meses no cancro da mama metastático tratado com quimioterapia, quando a hemoglobina foi elevada para 12 a 14 g/dl;
• risco aumentado de morte com uma hemoglobina de 12 g/dl em doentes com doença maligna ativa que não recebiam quimioterapia nem radioterapia (os AEE não estão indicados nesta população);
• um aumento de 9% do risco de progressão da doença ou morte, e um aumento de 15% que não pode ser estatisticamente excluído, em doentes com cancro da mama metastático em quimioterapia quando a hemoglobina foi elevada para 10 a 12 g/dl.

Por este motivo, em algumas situações clínicas a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferido da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar uma eritropoetina deve basear-se numa avaliação benefício-risco efetuada com o doente, tendo em conta o tipo e o estadio do tumor, o grau de anemia, a esperança de vida, o contexto em que o doente é tratado e a preferência do doente. Os glóbulos vermelhos aparecem 2 a 3 semanas após uma dose de AEE, e este atraso deve ser considerado ao avaliar se o doente está em risco de transfusão. A hemoglobina deve ser medida regularmente até estabilizar e periodicamente depois.

Aplasia eritroide pura (AEP)

Foi notificada AEP mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com epoetinas, e em doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina quando os AEE são utilizados ao mesmo tempo (a epoetina zeta não está aprovada para a anemia associada à hepatite C). Se a eficácia se perder subitamente, definida como uma descida da hemoglobina de 1 a 2 g/dl por mês com maior necessidade de transfusões, deve ser efetuada uma contagem de reticulócitos e investigadas as causas típicas de ausência de resposta (deficiência de ferro, folato ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue, hemólise, fibrose da medula óssea). Uma descida paradoxal da hemoglobina com anemia grave e baixa contagem de reticulócitos deve levar à suspensão da epoetina zeta e à pesquisa de anticorpos anti-eritropoetina; deve também ser considerado um exame da medula óssea. Não deve ser iniciado nenhum outro AEE devido ao risco de reação cruzada.

Tensão arterial e convulsões

A tensão arterial tem de ser estreitamente monitorizada e controlada em todos os doentes. Deve ter-se precaução se a hipertensão não estiver tratada, estiver tratada de forma inadequada ou for difícil de controlar; pode ser necessário acrescentar ou aumentar o tratamento anti-hipertensor, e o tratamento deve ser interrompido se a tensão arterial não puder ser controlada. Também ocorreram crises hipertensivas com encefalopatia e convulsões, que necessitaram de atenção médica imediata e cuidados intensivos, em doentes com tensão arterial previamente normal ou baixa; uma cefaleia súbita, em picada, do tipo enxaqueca, é um possível sinal de alerta. Deve ter-se precaução na epilepsia, em antecedentes de convulsões ou em situações que predispõem a convulsões, como as infeções do SNC e as metástases cerebrais.

Acontecimentos vasculares trombóticos

Com os AEE foi observada uma maior incidência de acontecimentos vasculares trombóticos: tromboses e embolias venosas e arteriais (algumas fatais), incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose da retina e enfarte do miocárdio, bem como acidentes vasculares cerebrais (enfarte cerebral, hemorragia cerebral, ataques isquémicos transitórios). O risco tem de ser ponderado em relação ao benefício esperado, em particular em doentes com fatores de risco como a obesidade ou antecedentes de acontecimentos tromboembólicos.

Reações cutâneas graves

Foram notificadas com as epoetinas reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, que podem ser potencialmente fatais ou fatais; foram observados casos mais graves com as epoetinas de ação prolongada. Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas no momento da prescrição e vigiados de perto quanto a reações cutâneas. Se surgirem estes sinais, o tratamento tem de ser retirado imediatamente e considerada uma alternativa. Após uma reação cutânea grave atribuída ao produto, este nunca deve ser reiniciado.

Ferro, plaquetas e outras precauções

• Ferro: a ferritina diminui habitualmente à medida que o hematócrito aumenta. Recomenda-se suplementação com ferro se a ferritina sérica for inferior a 100 ng/ml na insuficiência renal (ferro elementar de 200 a 300 mg/dia por via oral em adultos, de 100 a 200 mg/dia em crianças) e se a saturação da transferrina for inferior a 20% em doentes com cancro (200 a 300 mg/dia). Nos programas de pré-doação e antes de cirurgia ortopédica major, administram-se 200 mg/dia: antes do primeiro pré-depósito e durante todo o programa na pré-doação, e durante todo o tratamento na cirurgia, começando antes, se possível.
• Plaquetas: pode ocorrer um aumento moderado dependente da dose dentro do intervalo normal, que regride com a continuação do tratamento; foi notificada trombocitemia acima do intervalo normal. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada regularmente nas primeiras 8 semanas.
• Fígado e porfiria: deve ter-se precaução na insuficiência hepática crónica (a segurança não foi estabelecida na disfunção hepática) e na porfiria, que muito raramente se desenvolveu ou agravou durante o tratamento.

Insuficiência renal e diálise

Ocorreu trombose de shunt em doentes em hemodiálise, especialmente com tendência para hipotensão ou complicações da fístula; recomendam-se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose (por exemplo, com ácido acetilsalicílico). Foi observada hipercalemia em casos isolados; os eletrólitos séricos devem ser monitorizados e, se o potássio estiver elevado ou a aumentar, deve ser considerada a suspensão do tratamento até à correção. A dose de heparina precisa frequentemente de ser aumentada durante a hemodiálise à medida que o hematócrito aumenta, e o sistema de diálise pode coagular se a heparinização não for ótima. Com a informação atual, a correção da anemia em adultos que ainda não estão em diálise não acelera a progressão da insuficiência renal.

Doentes cirúrgicos

Nos programas de pré-doação autóloga, devem ser respeitadas todas as advertências especiais do programa, especialmente a reposição de volume de rotina. Antes de cirurgia ortopédica major eletiva, deve utilizar-se sempre uma boa prática de gestão do sangue e administrar-se uma profilaxia antitrombótica adequada, uma vez que podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente naqueles com doença cardiovascular subjacente; deve ter-se especial cuidado em doentes propensos a trombose venosa profunda. A epoetina zeta não deve ser utilizada se a hemoglobina inicial for superior a 13 g/dl, uma vez que não se pode excluir um risco aumentado de acontecimentos trombóticos ou vasculares pós-operatórios.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados ou estes são limitados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Utilizar apenas se o benefício potencial superar o risco potencial para o feto. Não é recomendada em doentes cirúrgicas grávidas incluídas num programa de pré-doação autóloga.
• Amamentação: desconhece-se se a epoetina zeta passa para o leite humano. Utilizar com precaução; tem de ser tomada uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper ou suspender o tratamento, ponderando o benefício da amamentação para a criança face ao benefício da terapêutica para a mulher. Não é recomendada em doentes cirúrgicas a amamentar incluídas num programa de pré-doação autóloga.
• Fertilidade: nenhum estudo avaliou qualquer efeito na fertilidade masculina ou feminina.

Excipientes

Cada unidade de dose contém até 0,5 mg de fenilalanina, que pode ser prejudicial na fenilcetonúria (PKU), uma doença genética rara em que a fenilalanina se acumula porque o organismo não a consegue eliminar adequadamente. Contém também menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por unidade de dose, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico a 2 °C a 8 °C, e manter este intervalo rigorosamente até a dose ser administrada ao doente, pelo que a cadeia de frio tem de ser ininterrupta desde a expedição até à administração. Não congelar nem agitar. Manter a seringa pré-cheia na embalagem exterior para proteger da luz.

Para utilização em ambulatório, o medicamento pode ser retirado do frigorífico, sem voltar a ser colocado, durante um máximo de 3 dias a uma temperatura não superior a 25 °C. Se não tiver sido utilizado no fim deste período, deve ser eliminado.

30 meses se conservado no frigorífico como acima indicado. Não utilizar após o prazo de validade.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B da autorização de introdução no mercado). O tratamento é iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento das situações indicadas em Indicações. A epoetina zeta é administrada em hospitais e unidades de diálise, e por autoinjeção subcutânea quando o médico considera que o doente ou um cuidador o pode fazer com segurança. Por isso, é fornecida em seringas pré-cheias, mediante receita, ao hospital, à unidade de diálise ou à clínica que a administra, ou ao doente ou à clínica que o trata, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. Consultar o RCM para os tamanhos das embalagens.