Epoëtine zeta

Epoëtine zeta is een recombinant humaan erytropoëtine (EPO), een glycoproteïnehormoon dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Natuurlijk EPO wordt voornamelijk door de nier aangemaakt als reactie op een laag zuurstofgehalte in de weefsels en is de belangrijkste regulator van de aanmaak van rode bloedcellen. Silapo is een biosimilair geneesmiddel, evenals Retacrit.

Werkingsmechanisme

• Natuurlijke rol van EPO: het werkt in alle fasen van de erytroïde ontwikkeling, met zijn belangrijkste effect op erytroïde voorlopercellen.
• Receptorsignalering: zodra EPO aan zijn receptor op het celoppervlak bindt, worden signaalroutes geactiveerd die ingrijpen op de apoptose en de proliferatie van erytroïde cellen stimuleren. DrugBank beschrijft de activering van JAK2 en vervolgens van STAT5, dat naar de celkern verhuist en genen voor celdeling en differentiatie inschakelt, waaronder het anti-apoptotische eiwit Bcl-x.
• Recombinant product: de sequentie van 165 aminozuren is identiek aan die van humaan urinair EPO, en de twee zijn in functionele assays niet van elkaar te onderscheiden. Het schijnbare molecuulgewicht is 32.000 tot 40.000 dalton.
• Effect op de bloedwaarden: bij gezonde vrijwilligers gaven enkelvoudige subcutane doses van 20.000 tot 160.000 IE epoëtine een dosisafhankelijke stijging van reticulocyten, rode bloedcellen en hemoglobine.
• Tumorcellen: erytropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van uiteenlopende tumorcellen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: na subcutane injectie bereiken de serumspiegels hun piek 12 tot 18 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid langs deze weg is ongeveer 20% bij gezonde personen, en wekelijkse subcutane doses van 600 IE/kg accumuleerden niet.
• Verdeling: het gemiddelde verdelingsvolume was 49,3 ml/kg na intraveneuze doses van 50 en 100 IE/kg bij gezonde personen, en 42 tot 107 ml/kg bij chronisch nierfalen, iets meer dan de plasmaruimte.
• Metabolisme en eliminatie: na binding aan zijn receptor wordt het hormoon geïnternaliseerd en afgebroken (DrugBank). De halfwaardetijd is ongeveer 4 uur na herhaalde intraveneuze doses bij gezonde personen en wordt voor de subcutane weg geschat op ongeveer 24 uur. De schijnbare klaring (CL/F) bij gezonde personen was 31,2 ml/u/kg bij 150 IE/kg driemaal per week en 12,6 ml/u/kg bij 40.000 IE eenmaal per week; de SmPC vermeldt de waarden bij kankerpatiënten.
• Dosisrelatie: de blootstelling nam evenredig met de dosis toe na intraveneuze doses van 150 en 300 IE/kg, en lineair met enkelvoudige subcutane doses van 300 tot 2.400 IE/kg. Bij verlengde doseringsintervallen was de relatie bij steady state lineair maar niet dosisproportioneel. Het effect op hematologische parameters is dosisafhankelijk en onafhankelijk van de toedieningsweg.

• Symptomatische anemie bij chronisch nierfalen (CNF): bij volwassenen en kinderen van 1 tot 18 jaar die hemodialyse ondergaan en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan; en bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan, voor de behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen.
• Door chemotherapie veroorzaakte anemie: volwassenen die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom of multipel myeloom en die risico lopen op transfusie, beoordeeld aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bijvoorbeeld cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie), voor de behandeling van anemie en vermindering van de transfusiebehoefte.
• Autologe predonatie van bloed: volwassenen in een predonatieprogramma, om de opbrengst van autoloog bloed te verhogen. Uitsluitend voor patiënten met matig-ernstige anemie (hemoglobine 10 tot 13 g/dl, geen ijzerdeficiëntie) wanneer bloedbesparende procedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn en de geplande grote electieve operatie een groot bloedvolume vereist (4 of meer eenheden voor vrouwen, 5 of meer voor mannen).
• Grote electieve orthopedische chirurgie: volwassenen zonder ijzerdeficiëntie met een naar verwachting hoog risico op transfusiecomplicaties, om de blootstelling aan donorbloed (allogeen bloed) te verminderen. Beperkt tot matige anemie (bijvoorbeeld hemoglobine 10 tot 13 g/dl) zonder beschikbaar autoloog predonatieprogramma en met een verwacht matig bloedverlies (900 tot 1.800 ml).
• Myelodysplastische syndromen (MDS): symptomatische anemie (hemoglobine 10 g/dl of lager) bij volwassenen met primaire MDS met een laag risico of intermediair-1-risico die een lage serumconcentratie erytropoëtine hebben (lager dan 200 mE/ml).

• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
• Pure red-cell aplasia (PRCA) na behandeling met een willekeurig erytropoëtine: deze patiënten mogen geen epoëtine zeta of een ander erytropoëtine krijgen.
• Ongecontroleerde hypertensie.
• Predonatieprogramma’s voor autoloog bloed: alle contra-indicaties van het programma gelden voor patiënten die epoëtine zeta krijgen.
• Patiënten bij wie een grote electieve orthopedische operatie is gepland en die niet deelnemen aan een predonatieprogramma: ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de halsslagaders of de bloedvaten van de hersenen, waaronder een recent myocardinfarct of een recent cerebrovasculair accident.
• Patiënten die een operatie ondergaan en die om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kunnen krijgen.

De meest voorkomende bijwerking is een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk of verergering van bestaande hypertensie; de bloeddruk moet daarom worden gecontroleerd, vooral aan het begin van de behandeling. In klinische studies met epoëtine waren diarree, nausea, braken, pyrexie en hoofdpijn de meest voorkomende reacties, en er kan influenza-achtige ziekte optreden, vooral aan het begin. Luchtwegcongestie (congestie van de bovenste luchtwegen of neus, nasofaryngitis) werd gemeld in studies met verlengde doseringsintervallen bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergingen. De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit 25 gecontroleerde studies waarin 2.094 anemische personen epoëtine kregen.

Zeer vaak (≥1/10): diarree, nausea en braken; pyrexie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hoofdpijn; hypertensie; veneuze en arteriële trombose, fataal en niet-fataal (diepe veneuze trombose, longembolie, retinale trombose, arteriële trombose waaronder myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten waaronder cerebraal infarct en cerebrale bloeding, transiënte ischemische aanvallen, shunttrombose waaronder in dialyse-apparatuur); hoesten; rash; artralgie, botpijn, myalgie en pijn in extremiteiten; koude rillingen, influenza-achtige ziekte, injectieplaatsreactie en perifeer oedeem.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hyperkaliëmie (vaak bij dialysepatiënten); overgevoeligheid; convulsie; luchtwegcongestie; urticaria.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pure red-cell aplasia; trombocytemie; anafylactische reactie; acute porfyrie; positief voor antilichamen tegen erytropoëtine.

Niet bekend: hypertensieve crisis; angioneurotisch oedeem; verlies van werkzaamheid (geneesmiddel ineffectief).

Ernstige reacties waarop moet worden gelet, zijn door antilichamen gemedieerde PRCA, trombotische vasculaire voorvallen, hypertensieve crisis met encefalopathie en convulsies, anafylaxie en ernstige huidreacties (Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn.

• Metabolisme van andere geneesmiddelen: er is geen aanwijzing dat erytropoëtine dit verandert.
• Geneesmiddelen die de erytropoëse verminderen, kunnen de respons op epoëtine zeta verminderen.
• Ciclosporine: het wordt gebonden door rode bloedcellen, dus een interactie is mogelijk. De bloedspiegels van ciclosporine moeten worden gecontroleerd en de dosis moet worden aangepast naarmate de hematocriet stijgt.
• G-CSF en GM-CSF: geen aanwijzing voor een interactie met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van tumorbiopten in vitro.
• Trastuzumab: bij vrouwen met gemetastaseerde borstkanker veranderde gelijktijdige subcutane toediening van een epoëtine (40.000 IE/ml) met trastuzumab 6 mg/kg de farmacokinetiek van trastuzumab niet.
• Interferon en ribavirine: PRCA is gemeld bij patiënten met hepatitis C wanneer ESA’s samen met interferon en ribavirine werden gebruikt. Epoëtine zeta is niet goedgekeurd voor anemie in verband met hepatitis C.
• IJzer: de ijzervoorraden moeten vóór aanvang worden beoordeeld en er moet ijzersuppletie worden gegeven indien geïndiceerd; de meeste patiënten met chronische nierziekte hebben ijzer nodig tijdens het gebruik van een ESA (DrugBank).

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de hierboven genoemde aandoeningen. Vóór de start en vóór elke dosisverhoging worden andere oorzaken van anemie (tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies, hemolyse, beenmergfibrose van welke oorsprong ook) beoordeeld en behandeld, en worden adequate ijzervoorraden gewaarborgd, zo nodig met ijzersuppletie. De spuit laat men vóór gebruik op kamertemperatuur komen (meestal 15 tot 30 minuten) en de oplossing wordt gecontroleerd op deeltjes of een verandering van kleur.

Toedieningsweg

• Intraveneus: de voorkeur bij hemodialysepatiënten, bij wie routinematig intraveneuze toegang beschikbaar is, en gebruikt voor autologe predonatie. Injecteer gedurende ten minste 1 tot 5 minuten, afhankelijk van de totale dosis. Bij hemodialyse kan een bolus worden gegeven via een veneuze poort in de dialyseleiding tijdens de sessie, of aan het einde van de sessie via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone zoutoplossing. Geef langzamer bij patiënten die reageren met griepachtige symptomen. Niet geven als intraveneus infuus of gemengd met andere oplossingen.
• Subcutaan: gebruikt wanneer intraveneuze toegang niet gemakkelijk beschikbaar is (patiënten die nog geen dialyse ondergaan, peritoneale dialyse) en voor door chemotherapie veroorzaakte anemie, grote electieve orthopedische chirurgie en MDS. Over het algemeen niet meer dan 1 ml per injectieplaats (gebruik voor grotere volumes meer dan één plaats); injecteer in de ledematen of de voorste buikwand.
• Zelfinjectie: wanneer de arts vaststelt dat een patiënt of verzorger de subcutane injectie veilig en effectief zelf kan toedienen, moeten zij worden geïnstrueerd over de juiste dosis en techniek. Instructies over hoe u Silapo zelf kunt injecteren staan in rubriek 3 van de bijsluiter.

Chronisch nierfalen (volwassenen)

• Streefwaarde: hemoglobine 10 tot 12 g/dl, nooit boven 12 g/dl. Vermijd een stijging van meer dan 2 g/dl in vier weken. De behandeling kent een correctiefase en een onderhoudsfase.
• Hemodialyse: start met 50 IE/kg driemaal per week, bij voorkeur intraveneus; wijzig met 25 IE/kg (driemaal per week) in stappen van ten minste vier weken tot de streefwaarde is bereikt. Onderhoud is in totaal 75 tot 300 IE/kg per week. Patiënten met een zeer laag uitgangshemoglobine (onder 6 g/dl) hebben mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig dan patiënten met mildere anemie (boven 8 g/dl).
• Nog geen dialyse: start met 50 IE/kg driemaal per week, met verhogingen van 25 IE/kg met tussenpozen van ten minste vier weken; subcutane injectie wordt gebruikt wanneer intraveneuze toegang niet gemakkelijk beschikbaar is. Onderhoud kan driemaal per week of, subcutaan, eenmaal per week of eenmaal per 2 weken (bij langere intervallen kan een hogere dosis nodig zijn). Maximum: 150 IE/kg driemaal per week, 240 IE/kg (tot 20.000 IE) eenmaal per week of 480 IE/kg (tot 40.000 IE) eenmaal per 2 weken.
• Peritoneale dialyse: start met 50 IE/kg tweemaal per week; onderhoud 25 tot 50 IE/kg tweemaal per week in twee gelijke injecties. Subcutane injectie wordt gebruikt wanneer intraveneuze toegang niet gemakkelijk beschikbaar is.
• Dosisaanpassingen: als het hemoglobine met meer dan 2 g/dl per maand stijgt of boven 12 g/dl blijft, verlaag dan de dosis met 25%. Als het hoger wordt dan 13 g/dl, stop dan totdat het onder 12 g/dl daalt en hervat daarna met een dosis die 25% lager is dan de vorige. Gebruik de laagste dosis die de anemie en de symptomen ervan onder controle houdt.

Door chemotherapie veroorzaakte anemie (volwassenen)

• Start: bij patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobine 10 g/dl of lager) 150 IE/kg subcutaan driemaal per week of 450 IE/kg subcutaan eenmaal per week. Streefhemoglobine 10 tot 12 g/dl.
• Na 4 weken: als het hemoglobine met ten minste 1 g/dl is gestegen, of de reticulocyten met 40.000 cellen/µl of meer, handhaaf dan de dosis. Als de stijging van het hemoglobine minder dan 1 g/dl en die van de reticulocyten minder dan 40.000 cellen/µl bedraagt, verhoog dan naar 300 IE/kg driemaal per week. Als na nog eens 4 weken geen van beide drempels is bereikt, is een respons onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestopt.
• Dosisaanpassingen: als het hemoglobine met meer dan 2 g/dl per maand stijgt of hoger wordt dan 12 g/dl, verlaag dan de dosis met ongeveer 25 tot 50%. Als het hoger wordt dan 13 g/dl, stop dan totdat het onder 12 g/dl daalt en hervat met een dosis die 25% lager is.
• Duur: ga door tot een maand na het einde van de chemotherapie.

Autologe predonatie en grote orthopedische chirurgie (volwassenen)

• Autologe predonatie: licht anemische patiënten (hematocriet 33 tot 39%) die 4 of meer eenheden bloed vooraf moeten deponeren, krijgen 600 IE/kg intraveneus tweemaal per week gedurende 3 weken vóór de operatie, nadat de bloeddonatie is voltooid.
• Grote electieve orthopedische chirurgie: 600 IE/kg subcutaan eenmaal per week gedurende drie weken (21, 14 en 7 dagen vóór de operatie) en op de dag van de operatie. Als de voorbereidingstijd korter dan drie weken moet zijn, 300 IE/kg subcutaan dagelijks gedurende 10 opeenvolgende dagen vóór de operatie, op de dag van de operatie en gedurende vier dagen daarna. Stop als het hemoglobine vóór de operatie 15 g/dl of meer bereikt.

Myelodysplastische syndromen (volwassenen)

• Start: bij symptomatische anemie (bijvoorbeeld hemoglobine 10 g/dl of lager) 450 IE/kg (maximale totale dosis 40.000 IE) subcutaan eenmaal per week, met ten minste 5 dagen tussen de doses. Streefhemoglobine 10 tot 12 g/dl; vermijd waarden boven 12 g/dl.
• Evaluatie en stappen: de eerste erytroïde respons wordt 8 tot 12 weken na de start beoordeeld. Doses worden telkens met één doseringsstap verhoogd of verlaagd (zie het diagram in de SmPC).
• Verhoging: niet hoger dan 1.050 IE/kg (80.000 IE in totaal) per week, met ten minste 4 weken ertussen. Verhoog met één stap als de respons verloren gaat of het hemoglobine na een dosisverlaging met 1 g/dl of meer daalt.
• Onderbreken of verlagen: onderbreek de toediening wanneer het hemoglobine hoger wordt dan 12 g/dl, en hervat op dezelfde stap of één stap lager zodra het onder 11 g/dl is. Overweeg één stap lager als het hemoglobine snel stijgt (meer dan 2 g/dl in 4 weken).

Kinderen en adolescenten

• Chronisch nierfalen bij hemodialyse (leeftijd 1 tot 18 jaar): streefhemoglobine 9,5 tot 11 g/dl, niet boven 11 g/dl. Start met 50 IE/kg intraveneus driemaal per week; wijzig met 25 IE/kg in stappen van ten minste vier weken. Kinderen onder 30 kg hebben over het algemeen hogere onderhoudsdoses nodig dan kinderen boven 30 kg en volwassenen. In klinische studies waren de gebruikelijke onderhoudsdoses na 6 maanden (IE/kg driemaal per week) 75 tot 150 (mediaan 100) onder 10 kg, 60 tot 150 (mediaan 75) bij 10 tot 30 kg en 30 tot 100 (mediaan 33) boven 30 kg. Kinderen met een zeer laag uitgangshemoglobine (onder 6,8 g/dl) hebben mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig dan kinderen met een hoger hemoglobine.
• Niet vastgesteld: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen met renale anemie vóór dialyse of bij peritoneale dialyse (er kan geen doseringsadvies worden gegeven), bij door chemotherapie veroorzaakte anemie of vóór een operatie (geen gegevens).

Traceerbaarheid en overstappen

De handelsnaam en het batchnummer van het toegediende ESA moeten in het patiëntendossier worden vastgelegd. Patiënten mogen alleen onder passend toezicht van het ene ESA op het andere worden overgezet.

Hemoglobinedoelwaarden

• Nierfalen: het onderhoudshemoglobine mag de bovengrens van het aanbevolen bereik niet overschrijden (12 g/dl bij volwassenen, 11 g/dl bij kinderen). In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer ESA’s werden gegeven om een hemoglobine boven 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken. Gecontroleerde studies hebben geen significant voordeel aangetoond van het verhogen van het hemoglobine boven het niveau dat nodig is om symptomen onder controle te houden en transfusie te vermijden. Het hemoglobine moet met ongeveer 1 g/dl per maand stijgen en met niet meer dan 2 g/dl per maand, om het risico op hypertensie te beperken.
• Dosisverhoging: bij nierfalen is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van doses, aangezien hoge cumulatieve doses kunnen samenhangen met een hoger risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen. Bij een slechte respons moeten andere verklaringen worden overwogen. Sommige patiënten met doseringsintervallen langer dan eenmaal per week handhaven mogelijk geen adequate hemoglobinespiegels en hebben mogelijk een hogere dosis nodig. Patiënten met subcutane behandeling moeten regelmatig worden gecontroleerd op verlies van werkzaamheid (een aanhoudende daling van het hemoglobine ondanks een hogere dosis).
• Alle patiënten: het hemoglobine moet nauwlettend worden gecontroleerd, omdat behandeling bij waarden boven het bereik voor de indicatie het risico op trombo-embolische voorvallen en fatale afloop kan verhogen.

Tumorprogressie en overleving

Epoëtines zijn groeifactoren die voornamelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleren, en erytropoëtinereceptoren kunnen aanwezig zijn op uiteenlopende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de tumorgroei zouden kunnen stimuleren, en een rol van ESA’s bij tumorprogressie of verkorte progressievrije overleving kan niet worden uitgesloten. In gecontroleerde klinische studies werden ESA’s geassocieerd met een verminderde locoregionale tumorcontrole of een verminderde totale overleving:

• verminderde locoregionale controle bij gevorderde hoofd-halskanker die met radiotherapie werd behandeld, wanneer het hemoglobine boven 14 g/dl (8,7 mmol/l) werd gebracht;
• verkorte totale overleving en meer sterfgevallen toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij gemetastaseerde borstkanker die met chemotherapie werd behandeld, wanneer het hemoglobine tot 12 tot 14 g/dl werd gebracht;
• verhoogd risico op overlijden bij een hemoglobine van 12 g/dl bij patiënten met actieve maligne ziekte die noch chemotherapie noch radiotherapie kregen (ESA’s zijn voor deze populatie niet geïndiceerd);
• een toename van 9% van het risico op ziekteprogressie of overlijden, en een toename van 15% die statistisch niet kan worden uitgesloten, bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie kregen wanneer het hemoglobine tot 10 tot 12 g/dl werd gebracht.

Daarom zou in sommige klinische situaties bloedtransfusie de voorkeursbehandeling van anemie bij kankerpatiënten moeten zijn. De beslissing om een erytropoëtine te geven moet berusten op een samen met de patiënt gemaakte afweging van voordelen en risico’s, waarbij rekening wordt gehouden met het type en stadium van de tumor, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt. Rode bloedcellen verschijnen 2 tot 3 weken na een ESA-dosis, en met deze vertraging moet rekening worden gehouden bij het beoordelen of de patiënt risico loopt op transfusie. Het hemoglobine moet regelmatig worden gemeten tot het stabiel is en daarna periodiek.

Pure red-cell aplasia (PRCA)

Door antilichamen gemedieerde PRCA is gemeld na maanden tot jaren behandeling met epoëtines, en bij patiënten met hepatitis C die met interferon en ribavirine werden behandeld wanneer tegelijkertijd ESA’s werden gebruikt (epoëtine zeta is niet goedgekeurd voor anemie in verband met hepatitis C). Bij plotseling verlies van werkzaamheid, gedefinieerd als een daling van het hemoglobine met 1 tot 2 g/dl per maand met een grotere transfusiebehoefte, moet een reticulocytentelling worden uitgevoerd en moeten de typische oorzaken van non-respons worden onderzocht (tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies, hemolyse, beenmergfibrose). Een paradoxale daling van het hemoglobine met ernstige anemie en een laag aantal reticulocyten moet aanleiding zijn om epoëtine zeta te stoppen en te testen op antilichamen tegen erytropoëtine; ook een beenmergonderzoek moet worden overwogen. Wegens het risico op kruisreactie mag geen ander ESA worden gestart.

Bloeddruk en convulsies

De bloeddruk moet bij elke patiënt nauwlettend worden gecontroleerd en onder controle worden gehouden. Wees voorzichtig als hypertensie onbehandeld, onvoldoende behandeld of moeilijk onder controle te krijgen is; er moet mogelijk antihypertensieve behandeling worden toegevoegd of verhoogd, en de behandeling moet worden gestopt als de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht. Hypertensieve crisis met encefalopathie en convulsies, waarvoor onmiddellijke medische hulp en intensieve zorg nodig waren, is ook opgetreden bij patiënten met een eerder normale of lage bloeddruk; plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn is een mogelijk waarschuwingssignaal. Wees voorzichtig bij epilepsie, een voorgeschiedenis van convulsies of aandoeningen die predisponeren voor convulsies, zoals infecties van het CZS en hersenmetastasen.

Trombotische vasculaire voorvallen

Met ESA’s is een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen waargenomen: veneuze en arteriële trombose en embolie (sommige fataal), waaronder diepe veneuze trombose, longembolie, retinale trombose en myocardinfarct, evenals cerebrovasculaire accidenten (cerebraal infarct, cerebrale bloeding, transiënte ischemische aanvallen). Het risico moet worden afgewogen tegen het verwachte voordeel, met name bij patiënten met risicofactoren zoals obesitas of trombo-embolische voorvallen in de voorgeschiedenis.

Ernstige huidreacties

Ernstige cutane bijwerkingen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld met epoëtines; ernstiger gevallen werden gezien met langwerkende epoëtines. Patiënten moeten ten tijde van het voorschrijven worden geïnformeerd over de verschijnselen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Als dergelijke verschijnselen optreden, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet en een alternatief worden overwogen. Na een ernstige huidreactie die aan het product wordt toegeschreven, mag het nooit meer opnieuw worden gestart.

IJzer, bloedplaatjes en andere voorzorgsmaatregelen

• IJzer: ferritine daalt gewoonlijk naarmate de hematocriet stijgt. IJzersuppletie wordt aanbevolen als het serumferritine bij nierfalen lager is dan 100 ng/ml (elementair ijzer 200 tot 300 mg/dag oraal bij volwassenen, 100 tot 200 mg/dag bij kinderen) en als de transferrineverzadiging bij kankerpatiënten lager is dan 20% (200 tot 300 mg/dag). Bij predonatieprogramma’s en vóór grote orthopedische chirurgie wordt 200 mg/dag gegeven: vóór de eerste predepositie en gedurende de hele predonatie, en gedurende de hele behandeling bij chirurgie, indien mogelijk eerder beginnend.
• Bloedplaatjes: een matige dosisafhankelijke stijging binnen het normale bereik kan optreden en neemt af bij voortgezette behandeling; trombocytemie boven het normale bereik is gemeld. Het aantal bloedplaatjes moet in de eerste 8 weken regelmatig worden gecontroleerd.
• Lever en porfyrie: wees voorzichtig bij chronisch leverfalen (veiligheid bij leverfunctiestoornis niet vastgesteld) en bij porfyrie, die zich tijdens de behandeling zeer zelden heeft ontwikkeld of verergerd.

Nierfalen en dialyse

Shunttrombose is opgetreden bij hemodialysepatiënten, vooral bij een neiging tot hypotensie of bij fistelcomplicaties; vroege shuntrevisie en trombose-profylaxe (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur) worden aanbevolen. Hyperkaliëmie is in afzonderlijke gevallen waargenomen; de serumelektrolyten moeten worden gecontroleerd en, als het kalium hoog is of stijgt, moet worden overwogen de behandeling te stoppen totdat het is gecorrigeerd. De heparinedosis moet tijdens hemodialyse vaak worden verhoogd naarmate de hematocriet stijgt, en het dialysesysteem kan stollen als de heparinisatie niet optimaal is. Volgens de huidige informatie versnelt correctie van anemie bij volwassenen die nog geen dialyse ondergaan de progressie van nierinsufficiëntie niet.

Chirurgische patiënten

Bij autologe predonatieprogramma’s moeten alle bijzondere waarschuwingen van het programma, met name de routinematige volumevervanging, in acht worden genomen. Vóór een grote electieve orthopedische operatie moet altijd een goede bloedmanagementpraktijk worden toegepast en adequate antitrombotische profylaxe worden gegeven, aangezien trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten, vooral bij patiënten met onderliggende cardiovasculaire ziekte; wees bijzonder zorgvuldig bij patiënten die gevoelig zijn voor diepe veneuze trombose. Epoëtine zeta mag niet worden gebruikt als het hemoglobine bij aanvang hoger is dan 13 g/dl, aangezien een verhoogd risico op postoperatieve trombotische of vasculaire voorvallen niet kan worden uitgesloten.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Alleen gebruiken als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Het wordt niet aanbevolen bij zwangere chirurgische patiënten in een autoloog predonatieprogramma.
• Borstvoeding: het is niet bekend of epoëtine zeta in de moedermelk terechtkomt. Met voorzichtigheid gebruiken; er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of de behandeling moet worden gestopt of niet gegeven, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind wordt afgewogen tegen het voordeel van de behandeling voor de vrouw. Het wordt niet aanbevolen bij borstvoeding gevende chirurgische patiënten in een autoloog predonatieprogramma.
• Vruchtbaarheid: in geen enkele studie is een effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid beoordeeld.

Hulpstoffen

Elke doseringseenheid bevat tot 0,5 mg fenylalanine, wat schadelijk kan zijn bij fenylketonurie (PKU), een zeldzame erfelijke aandoening waarbij fenylalanine zich ophoopt omdat het lichaam het niet goed kan afbreken. Het bevat ook minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per doseringseenheid, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Rijvaardigheid

Er zijn geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Bewaren in een koelkast bij 2 °C tot 8 °C, en dit bereik nauwkeurig handhaven totdat de dosis aan de patiënt wordt toegediend, dus de koudeketen moet van verzending tot toediening ononderbroken zijn. Niet invriezen of schudden. Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Voor ambulant gebruik mag het product, zonder het terug te plaatsen, voor maximaal 3 dagen uit de koelkast worden genomen bij een temperatuur van niet meer dan 25 °C. Als het aan het einde van die periode niet is gebruikt, moet het worden vernietigd.

30 maanden indien gekoeld bewaard zoals hierboven. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de vergunning voor het in de handel brengen). De behandeling wordt gestart onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de aandoeningen die onder Indicaties worden vermeld. Epoëtine zeta wordt toegediend in ziekenhuizen en dialyse-eenheden, en door subcutane zelfinjectie wanneer de arts van mening is dat de patiënt of een verzorger dit veilig kan doen. Het wordt daarom geleverd als voorgevulde spuiten op recept aan het ziekenhuis, de dialyse-eenheid of de kliniek die het toedient, of aan de patiënt of de behandelende kliniek, met koudeketenlevering bij 2–8 °C. Zie de SmPC voor de verpakkingsgroottes.