Epoetina zeta

L’epoetina zeta è un’eritropoietina umana ricombinante (EPO), un ormone glicoproteico prodotto in cellule ovariche di criceto cinese. L’EPO naturale è prodotta principalmente dal rene in risposta a una bassa ossigenazione dei tessuti ed è il regolatore chiave della produzione dei globuli rossi. Silapo è un medicinale biosimilare, così come Retacrit.

Meccanismo d’azione

• Ruolo naturale dell’EPO: agisce in tutte le fasi dello sviluppo eritroide, con il suo effetto principale sui precursori eritroidi.
• Segnalazione del recettore: quando l’EPO si lega al suo recettore di superficie cellulare, si attivano vie di segnalazione che interferiscono con l’apoptosi e stimolano la proliferazione delle cellule eritroidi. DrugBank descrive l’attivazione di JAK2 e poi di STAT5, che si sposta nel nucleo e attiva i geni della divisione e della differenziazione cellulare, tra cui la proteina antiapoptotica Bcl-x.
• Prodotto ricombinante: la sua sequenza di 165 aminoacidi è identica a quella dell’EPO urinaria umana, e le due non possono essere distinte nei saggi funzionali. Il peso molecolare apparente è di 32.000-40.000 dalton.
• Effetto sulla conta ematica: in volontari sani, dosi sottocutanee singole di epoetina da 20.000 a 160.000 UI hanno determinato un aumento dose-dipendente dei reticolociti, dei globuli rossi e dell’emoglobina.
• Cellule tumorali: i recettori dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo iniezione sottocutanea, i livelli sierici raggiungono il picco 12-18 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta per questa via è di circa il 20% nei soggetti sani, e dosi sottocutanee settimanali di 600 UI/kg non si sono accumulate.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio è stato di 49,3 ml/kg dopo dosi endovenose di 50 e 100 UI/kg in soggetti sani e di 42-107 ml/kg nell’insufficienza renale cronica, leggermente superiore allo spazio plasmatico.
• Metabolismo ed eliminazione: dopo il legame al suo recettore, l’ormone viene internalizzato e degradato (DrugBank). L’emivita è di circa 4 ore dopo dosi endovenose ripetute in soggetti sani e si stima di circa 24 ore per via sottocutanea. La clearance apparente (CL/F) in soggetti sani è stata di 31,2 ml/h/kg con 150 UI/kg tre volte alla settimana e di 12,6 ml/h/kg con 40.000 UI una volta alla settimana; l’RCP riporta i valori nei pazienti oncologici.
• Relazione con la dose: l’esposizione è aumentata in proporzione alla dose dopo dosi endovenose di 150 e 300 UI/kg e in modo lineare con dosi sottocutanee singole da 300 a 2.400 UI/kg. Con intervalli di somministrazione prolungati, la relazione allo steady state era lineare ma non proporzionale alla dose. L’effetto sui parametri ematologici è correlato alla dose e indipendente dalla via di somministrazione.

• Anemia sintomatica nell’insufficienza renale cronica (IRC): in adulti e bambini di età compresa tra 1 e 18 anni in emodialisi e in adulti in dialisi peritoneale; e in adulti con insufficienza renale non ancora in dialisi, per l’anemia grave di origine renale accompagnata da sintomi clinici.
• Anemia indotta da chemioterapia: adulti sottoposti a chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di emotrasfusione, secondo la valutazione dello stato generale del paziente (per esempio situazione cardiovascolare, anemia preesistente all’inizio della chemioterapia), per trattare l’anemia e ridurre il fabbisogno trasfusionale.
• Predonazione di sangue autologo: adulti inseriti in un programma di predonazione, per aumentare la quantità di sangue autologo. Solo nei pazienti con anemia moderata (emoglobina da 10 a 13 g/dl, senza carenza di ferro) quando le procedure di risparmio di sangue non sono disponibili o sono insufficienti e l’intervento di chirurgia maggiore elettiva programmato richiede un grande volume di sangue (4 o più unità per le donne, 5 o più per gli uomini).
• Chirurgia ortopedica maggiore elettiva: adulti senza carenza di ferro ad alto rischio percepito di complicanze trasfusionali, per ridurre l’esposizione a sangue di donatore (allogenico). Limitata all’anemia moderata (per esempio emoglobina da 10 a 13 g/dl) in assenza di un programma di predonazione autologa disponibile e con una perdita ematica attesa moderata (da 900 a 1.800 ml).
• Sindromi mielodisplastiche (SMD): anemia sintomatica (emoglobina di 10 g/dl o inferiore) in adulti con SMD primarie a rischio basso o intermedio-1 che hanno eritropoietina sierica bassa (inferiore a 200 mU/ml).

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Aplasia pura della serie rossa (PRCA) dopo trattamento con una qualsiasi eritropoietina: questi pazienti non devono ricevere epoetina zeta né alcun’altra eritropoietina.
• Ipertensione non controllata.
• Programmi di predonazione autologa: tutte le controindicazioni del programma si applicano ai pazienti trattati con epoetina zeta.
• Pazienti programmati per un intervento di chirurgia ortopedica maggiore elettiva che non partecipano a un programma di predonazione: grave patologia vascolare coronarica, arteriosa periferica, carotidea o cerebrale, compresi infarto del miocardio recente o accidente cerebrovascolare recente.
• Pazienti chirurgici che per qualsiasi motivo non possono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.

La reazione avversa più frequente è un aumento dose-dipendente della pressione arteriosa o un peggioramento di un’ipertensione preesistente, per cui la pressione arteriosa deve essere monitorata, in particolare all’inizio del trattamento. Negli studi clinici sull’epoetina le reazioni più frequenti sono state diarrea, nausea, vomito, piressia e cefalea, e può comparire una sindrome similinfluenzale, soprattutto all’inizio. Una congestione delle vie respiratorie (congestione delle vie respiratorie superiori o nasale, rinofaringite) è stata segnalata negli studi con intervalli di somministrazione prolungati in adulti con insufficienza renale non ancora in dialisi. Le frequenze riportate di seguito derivano da 25 studi controllati in cui 2.094 soggetti anemici hanno ricevuto epoetina.

Molto comuni (≥1/10): diarrea, nausea e vomito; piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): cefalea; ipertensione; trombosi venose e arteriose, fatali e non fatali (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi della retina, trombosi arteriosa compreso l’infarto del miocardio, accidenti cerebrovascolari compresi infarto ed emorragia cerebrali, attacchi ischemici transitori, trombosi dello shunt anche nelle apparecchiature per dialisi); tosse; eruzione cutanea; artralgia, dolore osseo, mialgia e dolore alle estremità; brividi, sindrome similinfluenzale, reazione al sito di iniezione ed edema periferico.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): iperkaliemia (comune nei pazienti in dialisi); ipersensibilità; convulsioni; congestione delle vie respiratorie; orticaria.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): aplasia pura della serie rossa; trombocitemia; reazione anafilattica; porfiria acuta; positività agli anticorpi anti-eritropoietina.

Non nota: crisi ipertensiva; edema angioneurotico; perdita di efficacia (inefficacia del farmaco).

Le reazioni gravi da tenere sotto controllo sono la PRCA mediata da anticorpi, gli eventi vascolari trombotici, la crisi ipertensiva con encefalopatia e convulsioni, l’anafilassi e le reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), che possono essere pericolose per la vita o fatali.

• Metabolismo di altri medicinali: non vi è evidenza che l’eritropoietina lo alteri.
• I medicinali che riducono l’eritropoiesi possono ridurre la risposta all’epoetina zeta.
• Ciclosporina: è legata dai globuli rossi, quindi è possibile un’interazione. I livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose aggiustata all’aumentare dell’ematocrito.
• G-CSF e GM-CSF: nessuna evidenza di interazione per quanto riguarda la differenziazione ematologica o la proliferazione di campioni bioptici tumorali in vitro.
• Trastuzumab: in donne con carcinoma mammario metastatico, la somministrazione sottocutanea concomitante di un’epoetina (40.000 UI/ml) con trastuzumab 6 mg/kg non ha modificato la farmacocinetica di trastuzumab.
• Interferone e ribavirina: sono stati segnalati casi di PRCA in pazienti con epatite C quando gli ESA sono stati usati insieme a interferone e ribavirina. L’epoetina zeta non è autorizzata per l’anemia associata a epatite C.
• Ferro: le riserve di ferro devono essere valutate prima di iniziare e, se indicato, deve essere somministrata una supplementazione di ferro; la maggior parte dei pazienti con malattia renale cronica ha bisogno di ferro durante il trattamento con un ESA (DrugBank).

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle condizioni sopra elencate. Prima di iniziare, e prima di qualsiasi aumento della dose, le altre cause di anemia (carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdita di sangue, emolisi, fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine) vengono valutate e trattate, e si assicurano adeguate riserve di ferro, con supplementazione di ferro se necessario. Si lascia che la siringa raggiunga la temperatura ambiente prima dell’uso (di solito 15-30 minuti) e si controlla che la soluzione non contenga particelle né abbia cambiato colore.

Via di somministrazione

• Endovenosa: preferita nei pazienti in emodialisi, nei quali l’accesso endovenoso è disponibile di routine, e utilizzata per la predonazione autologa. Iniettare in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. In emodialisi, un bolo può essere somministrato attraverso una porta venosa della linea di dialisi durante la seduta, oppure al termine della seduta attraverso il tubo dell’ago della fistola seguito da 10 ml di soluzione salina isotonica. Somministrare più lentamente nei pazienti che reagiscono con sintomi simil-influenzali. Non somministrare come infusione endovenosa né miscelata con altre soluzioni.
• Sottocutanea: utilizzata quando l’accesso endovenoso non è facilmente disponibile (pazienti non ancora in dialisi, dialisi peritoneale) e per l’anemia indotta da chemioterapia, la chirurgia ortopedica maggiore elettiva e le SMD. In genere non più di 1 ml per sito di iniezione (usare più di un sito per volumi maggiori); iniettare negli arti o nella parete addominale anteriore.
• Autoiniezione: quando il medico stabilisce che un paziente o un caregiver può eseguire l’iniezione sottocutanea in modo sicuro ed efficace, deve essere istruito sulla dose e sulla tecnica corrette. Le istruzioni su come iniettarsi Silapo da soli sono riportate nella sezione 3 del foglio illustrativo.

Insufficienza renale cronica (adulti)

• Obiettivo: emoglobina da 10 a 12 g/dl, mai superiore a 12 g/dl. Evitare un aumento superiore a 2 g/dl in quattro settimane. Il trattamento prevede una fase di correzione e una fase di mantenimento.
• Emodialisi: iniziare con 50 UI/kg tre volte alla settimana, preferibilmente per via endovenosa; modificare la dose di 25 UI/kg (tre volte alla settimana) a intervalli di almeno quattro settimane fino al raggiungimento dell’obiettivo. Il mantenimento è un totale da 75 a 300 UI/kg a settimana. I pazienti con emoglobina iniziale molto bassa (inferiore a 6 g/dl) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a quelli con anemia più lieve (superiore a 8 g/dl).
• Non ancora in dialisi: iniziare con 50 UI/kg tre volte alla settimana, con incrementi di 25 UI/kg a intervalli di almeno quattro settimane; si utilizza l’iniezione sottocutanea quando l’accesso endovenoso non è facilmente disponibile. Il mantenimento può essere tre volte alla settimana oppure, per via sottocutanea, una volta alla settimana o una volta ogni 2 settimane (intervalli più lunghi possono richiedere una dose maggiore). Massimo: 150 UI/kg tre volte alla settimana, 240 UI/kg (fino a 20.000 UI) una volta alla settimana oppure 480 UI/kg (fino a 40.000 UI) una volta ogni 2 settimane.
• Dialisi peritoneale: iniziare con 50 UI/kg due volte alla settimana; mantenimento da 25 a 50 UI/kg due volte alla settimana in due iniezioni uguali. Si utilizza l’iniezione sottocutanea quando l’accesso endovenoso non è facilmente disponibile.
• Modifiche della dose: se l’emoglobina aumenta di più di 2 g/dl al mese, o rimane superiore a 12 g/dl, ridurre la dose del 25%. Se supera i 13 g/dl, sospendere finché non scende sotto i 12 g/dl, quindi riprendere con una dose inferiore del 25% rispetto alla precedente. Usare la dose più bassa che controlla l’anemia e i suoi sintomi.

Anemia indotta da chemioterapia (adulti)

• Inizio: nei pazienti con anemia (per esempio emoglobina di 10 g/dl o inferiore), 150 UI/kg per via sottocutanea tre volte alla settimana oppure 450 UI/kg per via sottocutanea una volta alla settimana. Emoglobina target da 10 a 12 g/dl.
• Dopo 4 settimane: se l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl, o i reticolociti di 40.000 cellule/µl o più, mantenere la dose. Se l’aumento dell’emoglobina è inferiore a 1 g/dl e quello dei reticolociti inferiore a 40.000 cellule/µl, aumentare a 300 UI/kg tre volte alla settimana. Se dopo ulteriori 4 settimane non viene raggiunta nessuna delle due soglie, una risposta è improbabile e il trattamento deve essere interrotto.
• Modifiche della dose: se l’emoglobina aumenta di più di 2 g/dl al mese o supera i 12 g/dl, ridurre la dose di circa il 25-50%. Se supera i 13 g/dl, sospendere finché non scende sotto i 12 g/dl e riprendere con una dose inferiore del 25%.
• Durata: proseguire fino a un mese dopo la fine della chemioterapia.

Predonazione autologa e chirurgia ortopedica maggiore (adulti)

• Predonazione autologa: i pazienti lievemente anemici (ematocrito dal 33 al 39%) che devono predepositare 4 o più unità di sangue ricevono 600 UI/kg per via endovenosa due volte alla settimana per 3 settimane prima dell’intervento, dopo il completamento della donazione di sangue.
• Chirurgia ortopedica maggiore elettiva: 600 UI/kg per via sottocutanea una volta alla settimana per tre settimane (21, 14 e 7 giorni prima dell’intervento) e il giorno dell’intervento. Se il tempo a disposizione deve essere inferiore a tre settimane, 300 UI/kg per via sottocutanea ogni giorno per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il giorno dell’intervento e per quattro giorni dopo. Interrompere se l’emoglobina raggiunge 15 g/dl o più prima dell’operazione.

Sindromi mielodisplastiche (adulti)

• Inizio: per l’anemia sintomatica (per esempio emoglobina di 10 g/dl o inferiore), 450 UI/kg (dose totale massima 40.000 UI) per via sottocutanea una volta alla settimana, con almeno 5 giorni tra una dose e l’altra. Emoglobina target da 10 a 12 g/dl; evitare livelli superiori a 12 g/dl.
• Revisione e gradini: la prima risposta eritroide viene valutata 8-12 settimane dopo l’inizio. Le dosi vengono aumentate o ridotte di un gradino di dosaggio alla volta (vedere il diagramma nell’RCP).
• Aumento: non oltre 1.050 UI/kg (80.000 UI in totale) a settimana, a distanza di almeno 4 settimane. Aumentare di un gradino se la risposta viene persa o se l’emoglobina scende di 1 g/dl o più dopo una riduzione della dose.
• Sospensione o riduzione: sospendere la dose quando l’emoglobina supera i 12 g/dl e riprendere allo stesso gradino o a uno inferiore quando scende sotto gli 11 g/dl. Considerare un gradino inferiore se l’emoglobina aumenta rapidamente (più di 2 g/dl in 4 settimane).

Bambini e adolescenti

• Insufficienza renale cronica in emodialisi (età 1-18 anni): emoglobina target da 9,5 a 11 g/dl, non superiore a 11 g/dl. Iniziare con 50 UI/kg per via endovenosa tre volte alla settimana; modificare la dose di 25 UI/kg a intervalli di almeno quattro settimane. I bambini sotto i 30 kg hanno in genere bisogno di dosi di mantenimento più elevate rispetto ai bambini sopra i 30 kg e agli adulti. Negli studi clinici le dosi di mantenimento abituali dopo 6 mesi (UI/kg tre volte alla settimana) sono state da 75 a 150 (mediana 100) sotto i 10 kg, da 60 a 150 (mediana 75) tra 10 e 30 kg e da 30 a 100 (mediana 33) sopra i 30 kg. I bambini con emoglobina iniziale molto bassa (inferiore a 6,8 g/dl) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto ai bambini con emoglobina più alta.
• Non stabilite: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei bambini con anemia renale prima della dialisi o in dialisi peritoneale (non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica), nell’anemia indotta da chemioterapia o prima di un intervento chirurgico (nessun dato).

Tracciabilità e cambio di prodotto

Il nome commerciale e il numero di lotto dell’ESA somministrato devono essere registrati nella cartella del paziente. I pazienti devono passare da un ESA a un altro solo sotto un’adeguata supervisione.

Valori target di emoglobina

• Insufficienza renale: l’emoglobina di mantenimento non deve superare il limite superiore dell’intervallo raccomandato (12 g/dl negli adulti, 11 g/dl nei bambini). Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di morte e di eventi cardiovascolari gravi quando gli ESA sono stati somministrati per raggiungere un’emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Gli studi controllati non hanno dimostrato un beneficio significativo dall’innalzamento dell’emoglobina oltre il livello necessario per controllare i sintomi ed evitare le trasfusioni. L’emoglobina dovrebbe aumentare di circa 1 g/dl al mese e non più di 2 g/dl al mese, per limitare il rischio di ipertensione.
• Aumento della dose: è necessaria cautela nell’aumentare le dosi nell’insufficienza renale, poiché dosi cumulative elevate possono essere associate a un rischio più alto di morte e di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi. Se la risposta è scarsa, si devono considerare altre spiegazioni. Alcuni pazienti con intervalli di somministrazione più lunghi di una volta alla settimana possono non mantenere livelli adeguati di emoglobina e avere bisogno di una dose maggiore. I pazienti in trattamento sottocutaneo devono essere controllati regolarmente per rilevare una perdita di efficacia (calo persistente dell’emoglobina nonostante una dose maggiore).
• Tutti i pazienti: l’emoglobina deve essere monitorata attentamente, perché il trattamento a livelli superiori all’intervallo previsto per l’indicazione può aumentare il rischio di eventi tromboembolici e di esiti fatali.

Progressione tumorale e sopravvivenza

Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di globuli rossi, e i recettori dell’eritropoietina possono essere presenti su diverse cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, esiste il timore che le epoetine possano stimolare la crescita tumorale, e non si può escludere un ruolo degli ESA nella progressione tumorale o in una ridotta sopravvivenza libera da progressione. Negli studi clinici controllati, gli ESA sono stati associati a un ridotto controllo locoregionale del tumore o a una ridotta sopravvivenza globale:

• ridotto controllo locoregionale nel carcinoma avanzato della testa e del collo trattato con radioterapia, quando l’emoglobina è stata portata oltre i 14 g/dl (8,7 mmol/l);
• sopravvivenza globale ridotta e più decessi attribuiti alla progressione della malattia a 4 mesi nel carcinoma mammario metastatico trattato con chemioterapia, quando l’emoglobina è stata portata a 12-14 g/dl;
• aumento del rischio di morte con un’emoglobina di 12 g/dl in pazienti con malattia maligna attiva che non ricevevano né chemioterapia né radioterapia (gli ESA non sono indicati in questa popolazione);
• un aumento del 9% del rischio di progressione della malattia o di morte, e un aumento del 15% che non può essere escluso statisticamente, in pazienti con carcinoma mammario metastatico in chemioterapia quando l’emoglobina è stata portata a 10-12 g/dl.

Per questo motivo, in alcune situazioni cliniche la trasfusione di sangue dovrebbe essere il trattamento preferito dell’anemia nei pazienti oncologici. La decisione di somministrare un’eritropoietina dovrebbe basarsi su una valutazione del rapporto beneficio-rischio effettuata con il paziente, tenendo conto del tipo e dello stadio del tumore, del grado di anemia, dell’aspettativa di vita, del contesto in cui il paziente viene trattato e della preferenza del paziente. I globuli rossi compaiono 2-3 settimane dopo una dose di ESA, e questo ritardo deve essere considerato nel valutare se il paziente è a rischio di trasfusione. L’emoglobina deve essere misurata regolarmente fino alla stabilizzazione e periodicamente in seguito.

Aplasia pura della serie rossa (PRCA)

È stata segnalata PRCA mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento con epoetine, e in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina quando gli ESA sono usati contemporaneamente (l’epoetina zeta non è autorizzata per l’anemia associata a epatite C). In caso di improvvisa perdita di efficacia, definita come un calo dell’emoglobina di 1-2 g/dl al mese con un maggiore fabbisogno di trasfusioni, si deve eseguire una conta dei reticolociti e si devono ricercare le cause tipiche di mancata risposta (carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdita di sangue, emolisi, fibrosi del midollo osseo). Un calo paradosso dell’emoglobina con anemia grave e bassa conta dei reticolociti deve indurre a sospendere l’epoetina zeta e a testare la presenza di anticorpi anti-eritropoietina; si deve considerare anche un esame del midollo osseo. Non si deve iniziare alcun altro ESA a causa del rischio di reazione crociata.

Pressione arteriosa e convulsioni

La pressione arteriosa deve essere monitorata attentamente e controllata in ogni paziente. Occorre cautela se l’ipertensione non è trattata, è trattata in modo inadeguato o è difficile da controllare; potrebbe essere necessario aggiungere o aumentare un trattamento antipertensivo, e il trattamento deve essere interrotto se la pressione arteriosa non può essere controllata. Crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni, che hanno richiesto un’immediata assistenza medica e cure intensive, si sono verificate anche in pazienti con pressione arteriosa precedentemente normale o bassa; una cefalea improvvisa, trafittiva, simile all’emicrania, è un possibile segnale di allarme. Occorre cautela in caso di epilessia, anamnesi di convulsioni o condizioni che predispongono alle convulsioni, come le infezioni del SNC e le metastasi cerebrali.

Eventi vascolari trombotici

Con gli ESA è stata osservata un’aumentata incidenza di eventi vascolari trombotici: trombosi ed embolie venose e arteriose (alcune fatali), tra cui trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi della retina e infarto del miocardio, nonché accidenti cerebrovascolari (infarto cerebrale, emorragia cerebrale, attacchi ischemici transitori). Il rischio deve essere valutato rispetto al beneficio atteso, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come l’obesità o una storia di eventi tromboembolici.

Reazioni cutanee gravi

Con le epoetine sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere pericolose per la vita o fatali; casi più gravi sono stati osservati con le epoetine a lunga durata d’azione. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi al momento della prescrizione e monitorati attentamente per reazioni cutanee. Se compaiono tali segni, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e deve essere considerata un’alternativa. Dopo una reazione cutanea grave attribuita al prodotto, questo non deve mai essere ripreso.

Ferro, piastrine e altre precauzioni

• Ferro: la ferritina di solito diminuisce all’aumentare dell’ematocrito. La supplementazione di ferro è raccomandata se la ferritina sierica è inferiore a 100 ng/ml nell’insufficienza renale (ferro elementare da 200 a 300 mg/die per via orale negli adulti, da 100 a 200 mg/die nei bambini) e se la saturazione della transferrina è inferiore al 20% nei pazienti oncologici (da 200 a 300 mg/die). Nei programmi di predonazione e prima di un intervento di chirurgia ortopedica maggiore vengono somministrati 200 mg/die: prima del primo predeposito e per tutta la durata nel caso della predonazione, e per tutta la durata del trattamento nel caso della chirurgia, iniziando prima, se possibile.
• Piastrine: può verificarsi un aumento moderato dose-dipendente entro i limiti della norma, che regredisce con la prosecuzione del trattamento; è stata segnalata trombocitemia al di sopra della norma. La conta piastrinica deve essere monitorata regolarmente nelle prime 8 settimane.
• Fegato e porfiria: occorre cautela nell’insufficienza epatica cronica (la sicurezza non è stata stabilita nella disfunzione epatica) e nella porfiria, che molto raramente si è sviluppata o è peggiorata durante il trattamento.

Insufficienza renale e dialisi

Nei pazienti in emodialisi si è verificata trombosi dello shunt, soprattutto con tendenza all’ipotensione o con complicanze della fistola; si raccomandano una precoce revisione dello shunt e una profilassi della trombosi (per esempio con acido acetilsalicilico). In casi isolati è stata osservata iperkaliemia; gli elettroliti sierici devono essere monitorati e, se il potassio è elevato o in aumento, si deve considerare la sospensione del trattamento fino alla correzione. La dose di eparina spesso deve essere aumentata durante l’emodialisi all’aumentare dell’ematocrito, e il sistema di dialisi può coagulare se l’eparinizzazione non è ottimale. Sulla base delle informazioni attuali, la correzione dell’anemia negli adulti non ancora in dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza renale.

Pazienti chirurgici

Nei programmi di predonazione autologa devono essere rispettate tutte le avvertenze speciali del programma, in particolare la reintegrazione routinaria del volume. Prima di un intervento di chirurgia ortopedica maggiore elettiva si devono sempre adottare buone pratiche di gestione del sangue e somministrare un’adeguata profilassi antitrombotica, poiché nei pazienti chirurgici possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, soprattutto in quelli con malattia cardiovascolare sottostante; occorre particolare attenzione nei pazienti predisposti alla trombosi venosa profonda. L’epoetina zeta non deve essere usata se l’emoglobina basale è superiore a 13 g/dl, poiché non si può escludere un aumentato rischio di eventi trombotici o vascolari postoperatori.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non ci sono dati, o sono limitati, nelle donne in gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Usare solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale per il feto. Non è raccomandata nelle pazienti chirurgiche in gravidanza incluse in un programma di predonazione autologa.
• Allattamento: non è noto se l’epoetina zeta passi nel latte materno. Usare con cautela; si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere o sospendere il trattamento, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al beneficio della terapia per la donna. Non è raccomandata nelle pazienti chirurgiche che allattano incluse in un programma di predonazione autologa.
• Fertilità: nessuno studio ha valutato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Eccipienti

Ogni unità di dosaggio contiene fino a 0,5 mg di fenilalanina, che può essere dannosa nella fenilchetonuria (PKU), una rara malattia genetica in cui la fenilalanina si accumula perché l’organismo non riesce a eliminarla correttamente. Contiene inoltre meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, e mantenere rigorosamente questo intervallo fino alla somministrazione della dose al paziente, per cui la catena del freddo deve rimanere ininterrotta dalla spedizione alla somministrazione. Non congelare né agitare. Conservare la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggerla dalla luce.

Per l’uso ambulatoriale, il prodotto può essere prelevato dal frigorifero, senza che vi venga rimesso, per un massimo di 3 giorni a una temperatura non superiore a 25 °C. Se non è stato usato alla fine di tale periodo, deve essere smaltito.

30 mesi se conservato in frigorifero come sopra indicato. Non usare dopo la data di scadenza.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio). Il trattamento viene iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle condizioni elencate in Indicazioni. L’epoetina zeta viene somministrata negli ospedali e nelle unità di dialisi, e mediante autoiniezione sottocutanea quando il medico ritiene che il paziente o un caregiver possa farlo in sicurezza. Viene pertanto fornita in siringhe preriempite su prescrizione all’ospedale, all’unità di dialisi o alla clinica che la somministra, oppure al paziente o alla clinica che lo ha in cura, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C. Per le dimensioni delle confezioni, vedere l’RCP.