Эпоэтин зета

Эпоэтин зета — рекомбинантный человеческий эритропоэтин (ЭПО), гликопротеиновый гормон, вырабатываемый в клетках яичника китайского хомячка. Природный ЭПО образуется главным образом в почках в ответ на снижение содержания кислорода в тканях и является ключевым регулятором образования эритроцитов. Silapo — биоаналоговый лекарственный препарат, как и Retacrit.

Механизм действия

• Природная роль ЭПО: он действует на всех этапах эритроидного развития, оказывая основное влияние на эритроидные предшественники.
• Передача сигнала через рецептор: после связывания ЭПО со своим рецептором на поверхности клетки активируются сигнальные пути, которые влияют на апоптоз и стимулируют пролиферацию эритроидных клеток. DrugBank описывает активацию JAK2 и затем STAT5, который переходит в ядро и включает гены клеточного деления и дифференцировки, в том числе антиапоптотический белок Bcl-x.
• Рекомбинантный препарат: его последовательность из 165 аминокислот идентична последовательности человеческого мочевого ЭПО, и в функциональных тестах их невозможно различить. Кажущаяся молекулярная масса составляет от 32 000 до 40 000 дальтон.
• Влияние на показатели крови: у здоровых добровольцев однократные подкожные дозы эпоэтина от 20 000 до 160 000 МЕ вызывали дозозависимое повышение числа ретикулоцитов, эритроцитов и уровня гемоглобина.
• Опухолевые клетки: рецепторы эритропоэтина могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток (см. Особые указания).

Фармакокинетика

• Всасывание: после подкожной инъекции сывороточные концентрации достигают пика через 12–18 часов после введения дозы. Абсолютная биодоступность при таком способе введения составляет около 20% у здоровых добровольцев, а еженедельные подкожные дозы 600 МЕ/кг не накапливались.
• Распределение: средний объём распределения составил 49,3 мл/кг после внутривенного введения доз 50 и 100 МЕ/кг у здоровых добровольцев и от 42 до 107 мл/кг при хронической почечной недостаточности, что немного больше объёма плазмы.
• Метаболизм и выведение: после связывания со своим рецептором гормон интернализуется и разрушается (DrugBank). Период полувыведения составляет около 4 часов после повторных внутривенных доз у здоровых добровольцев и оценивается примерно в 24 часа при подкожном введении. Кажущийся клиренс (CL/F) у здоровых добровольцев составил 31,2 мл/ч/кг при дозе 150 МЕ/кг три раза в неделю и 12,6 мл/ч/кг при дозе 40 000 МЕ один раз в неделю; значения у онкологических пациентов приведены в SmPC.
• Зависимость от дозы: экспозиция возрастала пропорционально дозе после внутривенных доз 150 и 300 МЕ/кг и линейно при однократных подкожных дозах от 300 до 2 400 МЕ/кг. При увеличенных интервалах между введениями зависимость в равновесном состоянии была линейной, но не пропорциональной дозе. Влияние на гематологические показатели зависит от дозы и не зависит от пути введения.

• Симптоматическая анемия при хронической почечной недостаточности (ХПН): у взрослых и детей в возрасте от 1 до 18 лет на гемодиализе и у взрослых на перитонеальном диализе; а также у взрослых с почечной недостаточностью, ещё не получающих диализ, при тяжёлой анемии почечного происхождения, сопровождающейся клиническими симптомами.
• Анемия, вызванная химиотерапией: взрослые, получающие химиотерапию по поводу солидных опухолей, злокачественной лимфомы или множественной миеломы, у которых риск трансфузии определяется общим состоянием пациента (например, состоянием сердечно-сосудистой системы, анемией, имевшейся к началу химиотерапии), для лечения анемии и уменьшения потребности в трансфузиях.
• Предоперационная заготовка аутологичной крови: взрослые, участвующие в программе предоперационной заготовки, для увеличения объёма аутологичной крови. Только для пациентов с умеренной анемией (гемоглобин от 10 до 13 г/дл, без дефицита железа), когда методы сбережения крови недоступны или недостаточны, а планируемая крупная плановая операция требует большого объёма крови (4 или более единиц у женщин, 5 или более у мужчин).
• Крупные плановые ортопедические операции: взрослые без дефицита железа с высоким предполагаемым риском осложнений трансфузии, для уменьшения воздействия донорской (аллогенной) крови. Только при умеренной анемии (например, гемоглобин от 10 до 13 г/дл), если программа аутологичной заготовки крови недоступна и ожидается умеренная кровопотеря (от 900 до 1 800 мл).
• Миелодиспластические синдромы (МДС): симптоматическая анемия (гемоглобин 10 г/дл или ниже) у взрослых с первичным МДС низкого или промежуточного-1 риска и низким уровнем эритропоэтина в сыворотке (менее 200 мМЕ/мл).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) после лечения любым эритропоэтином: таким пациентам нельзя назначать эпоэтин зета или любой другой эритропоэтин.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Программы аутологичной предоперационной заготовки крови: у пациентов, получающих эпоэтин зета, действуют все противопоказания этой программы.
• Пациенты, которым предстоит крупная плановая ортопедическая операция и которые не участвуют в программе предоперационной заготовки: тяжёлое заболевание коронарных, периферических артерий, сонных артерий или сосудов головного мозга, включая недавний инфаркт миокарда или недавнее нарушение мозгового кровообращения.
• Хирургические пациенты, которые по какой-либо причине не могут получать адекватную антитромботическую профилактику.

Наиболее частая нежелательная реакция — дозозависимое повышение артериального давления или ухудшение существующей гипертензии, поэтому артериальное давление необходимо контролировать, особенно в начале лечения. В клинических исследованиях эпоэтина наиболее частыми реакциями были диарея, тошнота, рвота, лихорадка и головная боль, а также может возникать гриппоподобное состояние, особенно в начале лечения. Заложенность дыхательных путей (заложенность верхних дыхательных путей или носа, назофарингит) отмечалась в исследованиях с увеличенными интервалами между введениями у взрослых с почечной недостаточностью, ещё не получающих диализ. Приведённые ниже частоты получены в 25 контролируемых исследованиях, в которых эпоэтин получали 2 094 пациента с анемией.

Очень частые (≥1/10): диарея, тошнота и рвота; лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): головная боль; артериальная гипертензия; венозные и артериальные тромбозы, фатальные и нефатальные (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз сосудов сетчатки, артериальный тромбоз, включая инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, включая инфаркт мозга и кровоизлияние в мозг, транзиторные ишемические атаки, тромбоз шунта, в том числе в оборудовании для диализа); кашель; сыпь; артралгия, боль в костях, миалгия и боль в конечностях; озноб, гриппоподобное состояние, реакция в месте инъекции и периферические отёки.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гиперкалиемия (частая у пациентов на диализе); гиперчувствительность; судороги; заложенность дыхательных путей; крапивница.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): парциальная красноклеточная аплазия; тромбоцитемия; анафилактическая реакция; острая порфирия; положительные антитела к эритропоэтину.

Частота неизвестна: гипертонический криз; ангионевротический отёк; потеря эффективности (отсутствие эффекта препарата).

К серьёзным реакциям, на которые следует обращать внимание, относятся ПККА, опосредованная антителами, тромботические сосудистые явления, гипертонический криз с энцефалопатией и судорогами, анафилаксия и тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), которые могут быть опасными для жизни или смертельными.

• Метаболизм других лекарственных препаратов: нет данных о том, что эритропоэтин его изменяет.
• Препараты, снижающие эритропоэз, могут снижать ответ на эпоэтин зета.
• Циклоспорин: он связывается эритроцитами, поэтому взаимодействие возможно. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и корректировать дозу по мере повышения гематокрита.
• Г-КСФ и ГМ-КСФ: нет данных о взаимодействии в отношении гематологической дифференцировки или пролиферации образцов биопсии опухоли in vitro.
• Трастузумаб: у женщин с метастатическим раком молочной железы одновременное подкожное введение эпоэтина (40 000 МЕ/мл) с трастузумабом 6 мг/кг не изменяло фармакокинетику трастузумаба.
• Интерферон и рибавирин: о ПККА сообщалось у пациентов с гепатитом C при применении ЭСА вместе с интерфероном и рибавирином. Эпоэтин зета не одобрен для лечения анемии, связанной с гепатитом C.
• Железо: перед началом лечения следует оценить запасы железа и при показаниях назначить препараты железа; большинству пациентов с хронической болезнью почек во время приёма ЭСА требуется железо (DrugBank).

Лечение необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт ведения перечисленных выше состояний. Перед началом лечения и перед любым увеличением дозы оценивают и лечат другие причины анемии (дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина B12, алюминиевая интоксикация, инфекция или воспаление, кровопотеря, гемолиз, фиброз костного мозга любого происхождения) и обеспечивают достаточные запасы железа, при необходимости с назначением препаратов железа. Перед использованием шприцу дают нагреться до комнатной температуры (обычно 15–30 минут) и проверяют раствор на наличие частиц или изменение цвета.

Путь введения

• Внутривенно: предпочтительно у пациентов на гемодиализе, у которых внутривенный доступ имеется постоянно, а также при аутологичной предоперационной заготовке крови. Вводят в течение не менее 1–5 минут в зависимости от общей дозы. При гемодиализе болюс можно ввести через венозный порт в диализной магистрали во время сеанса или в конце сеанса через трубку фистульной иглы с последующим введением 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. У пациентов, реагирующих гриппоподобными симптомами, вводят медленнее. Не вводить в виде внутривенной инфузии и не смешивать с другими растворами.
• Подкожно: применяют, когда внутривенный доступ затруднён (пациенты, ещё не получающие диализ, перитонеальный диализ), а также при анемии, вызванной химиотерапией, крупных плановых ортопедических операциях и МДС. Как правило, не более 1 мл на одно место инъекции (при больших объёмах используют более одного места); вводят в конечности или переднюю брюшную стенку.
• Самостоятельное введение: если врач определяет, что пациент или лицо, осуществляющее уход, может безопасно и эффективно делать подкожные инъекции самостоятельно, их необходимо обучить правильной дозе и технике. Инструкции по самостоятельному введению Silapo приведены в разделе 3 листка-вкладыша.

Хроническая почечная недостаточность (взрослые)

• Цель: гемоглобин от 10 до 12 г/дл, ни в коем случае не выше 12 г/дл. Следует избегать повышения более чем на 2 г/дл за четыре недели. Лечение включает фазу коррекции и фазу поддерживающей терапии.
• Гемодиализ: начинают с 50 МЕ/кг три раза в неделю, предпочтительно внутривенно; дозу изменяют на 25 МЕ/кг (три раза в неделю) с интервалами не менее четырёх недель до достижения цели. Поддерживающая доза составляет в сумме от 75 до 300 МЕ/кг в неделю. Пациентам с очень низким исходным гемоглобином (ниже 6 г/дл) могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы, чем пациентам с более лёгкой анемией (выше 8 г/дл).
• Ещё не на диализе: начинают с 50 МЕ/кг три раза в неделю с шагом повышения 25 МЕ/кг с интервалами не менее четырёх недель; подкожную инъекцию применяют, когда внутривенный доступ затруднён. Поддерживающую дозу можно вводить три раза в неделю или подкожно один раз в неделю либо один раз в 2 недели (при более длинных интервалах может потребоваться более высокая доза). Максимум: 150 МЕ/кг три раза в неделю, 240 МЕ/кг (до 20 000 МЕ) один раз в неделю или 480 МЕ/кг (до 40 000 МЕ) один раз в 2 недели.
• Перитонеальный диализ: начинают с 50 МЕ/кг два раза в неделю; поддерживающая доза от 25 до 50 МЕ/кг два раза в неделю в виде двух равных инъекций. Подкожную инъекцию применяют, когда внутривенный доступ затруднён.
• Изменение дозы: если гемоглобин повышается более чем на 2 г/дл в месяц или остаётся выше 12 г/дл, дозу снижают на 25%. Если он превышает 13 г/дл, лечение прекращают до снижения ниже 12 г/дл, а затем возобновляют в дозе на 25% ниже предыдущей. Применяют наименьшую дозу, позволяющую контролировать анемию и её симптомы.

Анемия, вызванная химиотерапией (взрослые)

• Начало: у пациентов с анемией (например, гемоглобин 10 г/дл или ниже) 150 МЕ/кг подкожно три раза в неделю или 450 МЕ/кг подкожно один раз в неделю. Целевой гемоглобин от 10 до 12 г/дл.
• Через 4 недели: если гемоглобин повысился не менее чем на 1 г/дл или ретикулоциты увеличились на 40 000 клеток/мкл или более, дозу сохраняют. Если прирост гемоглобина менее 1 г/дл, а прирост ретикулоцитов менее 40 000 клеток/мкл, дозу увеличивают до 300 МЕ/кг три раза в неделю. Если ни один из порогов не достигнут ещё через 4 недели, ответ маловероятен и лечение следует прекратить.
• Изменение дозы: если гемоглобин повышается более чем на 2 г/дл в месяц или превышает 12 г/дл, дозу снижают примерно на 25–50%. Если он превышает 13 г/дл, лечение прекращают до снижения ниже 12 г/дл и возобновляют в дозе на 25% ниже.
• Продолжительность: продолжают до одного месяца после окончания химиотерапии.

Аутологичная предоперационная заготовка крови и крупные ортопедические операции (взрослые)

• Аутологичная заготовка крови: пациенты с лёгкой анемией (гематокрит от 33 до 39%), которым необходимо заготовить заранее 4 или более единиц крови, получают 600 МЕ/кг внутривенно два раза в неделю в течение 3 недель до операции после завершения донорской заготовки крови.
• Крупные плановые ортопедические операции: 600 МЕ/кг подкожно один раз в неделю в течение трёх недель (за 21, 14 и 7 дней до операции) и в день операции. Если время подготовки должно быть менее трёх недель, 300 МЕ/кг подкожно ежедневно в течение 10 дней подряд до операции, в день операции и в течение четырёх дней после неё. Прекращают, если гемоглобин перед операцией достигает 15 г/дл или более.

Миелодиспластические синдромы (взрослые)

• Начало: при симптоматической анемии (например, гемоглобин 10 г/дл или ниже) 450 МЕ/кг (максимальная общая доза 40 000 МЕ) подкожно один раз в неделю с интервалом между введениями не менее 5 дней. Целевой гемоглобин от 10 до 12 г/дл; следует избегать уровней выше 12 г/дл.
• Оценка и ступени: первый эритроидный ответ оценивают через 8–12 недель после начала. Дозу повышают или снижают на одну ступень дозирования за раз (см. схему в SmPC).
• Увеличение: не более 1 050 МЕ/кг (80 000 МЕ в сумме) в неделю, с интервалом не менее 4 недель. Повышают на одну ступень, если ответ утрачен или гемоглобин снизился на 1 г/дл или более после снижения дозы.
• Приостановка или снижение: введение приостанавливают, когда гемоглобин превышает 12 г/дл, и возобновляют на той же ступени или на одну ступень ниже, когда он опускается ниже 11 г/дл. Следует рассмотреть снижение на одну ступень, если гемоглобин быстро растёт (более чем на 2 г/дл за 4 недели).

Дети и подростки

• Хроническая почечная недостаточность на гемодиализе (возраст от 1 до 18 лет): целевой гемоглобин от 9,5 до 11 г/дл, не выше 11 г/дл. Начинают с 50 МЕ/кг внутривенно три раза в неделю; дозу изменяют на 25 МЕ/кг с интервалами не менее четырёх недель. Детям с массой тела менее 30 кг, как правило, требуются более высокие поддерживающие дозы, чем детям с массой тела более 30 кг и взрослым. В клинических исследованиях обычные поддерживающие дозы через 6 месяцев (МЕ/кг три раза в неделю) составляли от 75 до 150 (медиана 100) при массе тела менее 10 кг, от 60 до 150 (медиана 75) при массе тела от 10 до 30 кг и от 30 до 100 (медиана 33) при массе тела более 30 кг. Детям с очень низким исходным гемоглобином (ниже 6,8 г/дл) могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы, чем детям с более высоким уровнем гемоглобина.
• Не установлено: безопасность и эффективность не установлены у детей с почечной анемией до начала диализа или на перитонеальном диализе (рекомендации по дозе дать нельзя), при анемии, вызванной химиотерапией, или перед операцией (данных нет).

Прослеживаемость и переход с одного препарата на другой

Торговое наименование и номер серии введённого ЭСА необходимо вносить в медицинскую карту пациента. Переводить пациентов с одного ЭСА на другой следует только под надлежащим наблюдением.

Целевые уровни гемоглобина

• Почечная недостаточность: поддерживаемый уровень гемоглобина не должен превышать верхнюю границу рекомендуемого диапазона (12 г/дл у взрослых, 11 г/дл у детей). В клинических исследованиях наблюдался повышенный риск смерти и серьёзных сердечно-сосудистых событий, когда ЭСА применяли для достижения гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Контролируемые исследования не показали значимой пользы от повышения гемоглобина сверх уровня, необходимого для контроля симптомов и предотвращения трансфузий. Гемоглобин должен повышаться примерно на 1 г/дл в месяц и не более чем на 2 г/дл в месяц, чтобы ограничить риск гипертензии.
• Повышение дозы: при почечной недостаточности требуется осторожность при повышении доз, так как высокие кумулятивные дозы могут быть связаны с более высоким риском смерти и серьёзных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий. При слабом ответе следует рассмотреть другие объяснения. У некоторых пациентов при интервалах между введениями более одного раза в неделю может не поддерживаться достаточный уровень гемоглобина, и им может потребоваться более высокая доза. Пациентов, получающих подкожное лечение, следует регулярно обследовать на предмет потери эффективности (устойчивое снижение гемоглобина несмотря на повышение дозы).
• Все пациенты: уровень гемоглобина необходимо тщательно контролировать, поскольку лечение при уровнях выше диапазона, установленного для данного показания, может повышать риск тромбоэмболических событий и смертельных исходов.

Прогрессирование опухоли и выживаемость

Эпоэтины — факторы роста, главным образом стимулирующие образование эритроцитов, а рецепторы эритропоэтина могут присутствовать на самых разных опухолевых клетках. Как и в случае всех факторов роста, существует опасение, что эпоэтины могут стимулировать рост опухоли, и роль ЭСА в прогрессировании опухоли или сокращении выживаемости без прогрессирования исключить нельзя. В контролируемых клинических исследованиях применение ЭСА было связано с ухудшением локорегионарного контроля опухоли или снижением общей выживаемости:

• ухудшение локорегионарного контроля при распространённом раке головы и шеи, леченном лучевой терапией, когда гемоглобин повышали выше 14 г/дл (8,7 ммоль/л);
• сокращение общей выживаемости и увеличение числа смертей, связанных с прогрессированием заболевания, через 4 месяца при метастатическом раке молочной железы, леченном химиотерапией, когда гемоглобин повышали до 12–14 г/дл;
• повышенный риск смерти при гемоглобине 12 г/дл у пациентов с активным злокачественным заболеванием, не получавших ни химиотерапию, ни лучевую терапию (ЭСА не показаны для этой группы);
• увеличение риска прогрессирования заболевания или смерти на 9% и увеличение на 15%, которое нельзя статистически исключить, у пациенток с метастатическим раком молочной железы, получавших химиотерапию, когда гемоглобин повышали до 10–12 г/дл.

В связи с этим в некоторых клинических ситуациях переливание крови должно быть предпочтительным методом лечения анемии у онкологических пациентов. Решение о назначении эритропоэтина должно основываться на оценке соотношения пользы и риска, проведённой совместно с пациентом, с учётом типа и стадии опухоли, степени анемии, ожидаемой продолжительности жизни, условий, в которых лечится пациент, и предпочтений пациента. Эритроциты появляются через 2–3 недели после введения дозы ЭСА, и эту задержку следует учитывать при оценке того, существует ли у пациента риск трансфузии. Гемоглобин следует измерять регулярно до стабилизации и периодически после неё.

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА)

О ПККА, опосредованной антителами, сообщалось после нескольких месяцев или лет лечения эпоэтинами, а также у пациентов с гепатитом C, получавших интерферон и рибавирин, при одновременном применении ЭСА (эпоэтин зета не одобрен для лечения анемии, связанной с гепатитом C). При внезапной потере эффективности, определяемой как снижение гемоглобина на 1–2 г/дл в месяц с возросшей потребностью в трансфузиях, следует определить число ретикулоцитов и выяснить типичные причины отсутствия ответа (дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина B12, алюминиевая интоксикация, инфекция или воспаление, кровопотеря, гемолиз, фиброз костного мозга). Парадоксальное снижение гемоглобина с тяжёлой анемией и низким числом ретикулоцитов должно служить основанием для отмены эпоэтина зета и исследования на антитела к эритропоэтину; следует также рассмотреть исследование костного мозга. Из-за риска перекрёстной реакции нельзя начинать применение другого ЭСА.

Артериальное давление и судороги

Артериальное давление необходимо тщательно контролировать и корректировать у каждого пациента. Следует соблюдать осторожность при нелеченой, недостаточно леченой или трудно контролируемой гипертензии; может потребоваться добавление или усиление антигипертензивной терапии, а лечение следует прекратить, если артериальное давление не удаётся контролировать. Гипертонический криз с энцефалопатией и судорогами, требовавший неотложной медицинской помощи и интенсивной терапии, возникал и у пациентов с ранее нормальным или низким артериальным давлением; внезапная колющая головная боль, похожая на мигрень, — возможный предупреждающий признак. Следует соблюдать осторожность при эпилепсии, судорогах в анамнезе или состояниях, предрасполагающих к судорогам, таких как инфекции ЦНС и метастазы в головной мозг.

Тромботические сосудистые явления

При применении ЭСА наблюдалась повышенная частота тромботических сосудистых явлений: венозных и артериальных тромбозов и эмболий (некоторые со смертельным исходом), включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию лёгочной артерии, тромбоз сосудов сетчатки и инфаркт миокарда, а также нарушения мозгового кровообращения (инфаркт мозга, кровоизлияние в мозг, транзиторные ишемические атаки). Риск необходимо сопоставлять с ожидаемой пользой, особенно у пациентов с факторами риска, такими как ожирение или тромбоэмболические события в анамнезе.

Тяжёлые кожные реакции

При применении эпоэтинов сообщалось о тяжёлых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или смертельными; более тяжёлые случаи наблюдались при применении эпоэтинов длительного действия. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах при назначении препарата и тщательно наблюдать за ними на предмет кожных реакций. При появлении таких признаков лечение необходимо немедленно отменить и рассмотреть альтернативу. После тяжёлой кожной реакции, связанной с препаратом, его никогда нельзя назначать повторно.

Железо, тромбоциты и другие меры предосторожности

• Железо: ферритин обычно снижается по мере повышения гематокрита. Препараты железа рекомендуются, если сывороточный ферритин ниже 100 нг/мл при почечной недостаточности (элементарное железо от 200 до 300 мг/сут внутрь у взрослых, от 100 до 200 мг/сут у детей) и если насыщение трансферрина ниже 20% у онкологических пациентов (от 200 до 300 мг/сут). В программах предоперационной заготовки крови и перед крупными ортопедическими операциями назначают 200 мг/сут: перед первым депонированием и в течение всего периода заготовки, а при операциях — в течение всего лечения, по возможности начиная заранее.
• Тромбоциты: может наблюдаться умеренное дозозависимое повышение в пределах нормы, которое регрессирует при продолжении лечения; сообщалось о тромбоцитемии выше нормы. Число тромбоцитов следует регулярно контролировать в первые 8 недель.
• Печень и порфирия: следует соблюдать осторожность при хронической печёночной недостаточности (безопасность при печёночной дисфункции не установлена) и при порфирии, которая очень редко развивалась или ухудшалась во время лечения.

Почечная недостаточность и диализ

У пациентов на гемодиализе возникал тромбоз шунта, особенно при склонности к гипотензии или осложнениях фистулы; рекомендуются ранняя ревизия шунта и профилактика тромбоза (например, ацетилсалициловой кислотой). В единичных случаях наблюдалась гиперкалиемия; следует контролировать электролиты сыворотки и, если уровень калия повышен или растёт, рассмотреть отмену лечения до коррекции. Дозу гепарина во время гемодиализа часто приходится увеличивать по мере повышения гематокрита, а диализная система может свернуться, если гепаринизация не оптимальна. По имеющимся данным, коррекция анемии у взрослых, ещё не получающих диализ, не ускоряет прогрессирование почечной недостаточности.

Пациенты хирургического профиля

В программах аутологичной предоперационной заготовки крови необходимо соблюдать все особые предупреждения программы, в частности рутинное восполнение объёма. Перед крупными плановыми ортопедическими операциями всегда следует применять надлежащую практику управления кровью и проводить адекватную антитромботическую профилактику, поскольку у хирургических пациентов, особенно с сопутствующим сердечно-сосудистым заболеванием, могут возникать тромботические и сосудистые явления; особая осторожность необходима у пациентов со склонностью к тромбозу глубоких вен. Эпоэтин зета не следует применять, если исходный гемоглобин выше 13 г/дл, так как нельзя исключить повышенный риск послеоперационных тромботических или сосудистых явлений.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет или они ограничены, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Применять только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется беременным хирургическим пациенткам, участвующим в программе аутологичной предоперационной заготовки крови.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли эпоэтин зета в грудное молоко. Применять с осторожностью; необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении или приостановке лечения, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины. Не рекомендуется кормящим грудью хирургическим пациенткам, участвующим в программе аутологичной предоперационной заготовки крови.
• Фертильность: исследований влияния на мужскую или женскую фертильность не проводилось.

Вспомогательные вещества

Каждая дозированная единица содержит до 0,5 мг фенилаланина, который может быть вреден при фенилкетонурии (ФКУ) — редком генетическом заболевании, при котором фенилаланин накапливается, потому что организм не может его должным образом выводить. Она также содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозированную единицу, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C, причём этот диапазон необходимо строго соблюдать до введения дозы пациенту, поэтому холодовая цепь должна быть непрерывной от отправки до введения. Не замораживать и не встряхивать. Хранить предварительно наполненный шприц во внешней картонной упаковке для защиты от света.

При амбулаторном применении препарат можно достать из холодильника, не возвращая его обратно, максимум на 3 суток при температуре не выше 25 °C. Если по истечении этого срока препарат не использован, его необходимо утилизировать.

30 месяцев при хранении в холодильнике, как указано выше. Не использовать после истечения срока годности.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (Приложение II B к регистрационному удостоверению). Лечение начинают под наблюдением врача, имеющего опыт ведения состояний, перечисленных в разделе «Показания». Эпоэтин зета вводят в больницах и диализных отделениях, а также путём подкожного самостоятельного введения, если врач считает, что пациент или лицо, осуществляющее уход, может сделать это безопасно. Поэтому он поставляется в виде предварительно наполненных шприцев по рецепту в больницу, диализное отделение или клинику, которые его вводят, либо пациенту или лечащей клинике, с доставкой в холодовой цепи при температуре 2–8 °C. Размеры упаковок см. в SmPC.