Epoetyna zeta

Epoetyna zeta jest rekombinowaną ludzką erytropoetyną (EPO), hormonem glikoproteinowym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Naturalna EPO jest wytwarzana głównie w nerkach w odpowiedzi na niskie stężenie tlenu w tkankach i jest kluczowym regulatorem wytwarzania krwinek czerwonych. Silapo jest biopodobnym produktem leczniczym, podobnie jak Retacrit.

Mechanizm działania

• Naturalna rola EPO: działa na wszystkich etapach rozwoju linii erytroidalnej, a jej główne działanie dotyczy prekursorów erytroidalnych.
• Przekazywanie sygnału przez receptor: gdy EPO zwiąże się ze swoim receptorem na powierzchni komórki, uaktywniają się szlaki sygnałowe, które wpływają na apoptozę i pobudzają proliferację komórek erytroidalnych. DrugBank opisuje aktywację JAK2, a następnie STAT5, który przemieszcza się do jądra komórkowego i włącza geny podziału i różnicowania komórek, w tym białko antyapoptotyczne Bcl-x.
• Produkt rekombinowany: jego sekwencja 165 aminokwasów jest identyczna z sekwencją ludzkiej EPO z moczu, a obu nie można odróżnić w testach czynnościowych. Pozorna masa cząsteczkowa wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów.
• Wpływ na morfologię krwi: u zdrowych ochotników pojedyncze dawki podskórne epoetyny od 20 000 do 160 000 j.m. powodowały zależny od dawki wzrost liczby retikulocytów, krwinek czerwonych i stężenia hemoglobiny.
• Komórki nowotworowe: receptory erytropoetyny mogą występować na powierzchni różnych komórek nowotworowych (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym stężenia w surowicy osiągają szczyt 12 do 18 godzin po podaniu dawki. Bezwzględna biodostępność tą drogą wynosi około 20% u zdrowych osób, a cotygodniowe dawki podskórne 600 j.m./kg nie ulegały kumulacji.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg po dawkach dożylnych 50 i 100 j.m./kg u zdrowych osób oraz od 42 do 107 ml/kg w przewlekłej niewydolności nerek, czyli nieco więcej niż przestrzeń osocza.
• Metabolizm i eliminacja: po związaniu ze swoim receptorem hormon ulega internalizacji i degradacji (DrugBank). Okres półtrwania wynosi około 4 godzin po wielokrotnych dawkach dożylnych u zdrowych osób i jest szacowany na około 24 godziny w przypadku podania podskórnego. Pozorny klirens (CL/F) u zdrowych osób wynosił 31,2 ml/h/kg przy 150 j.m./kg trzy razy w tygodniu i 12,6 ml/h/kg przy 40 000 j.m. raz w tygodniu; wartości u chorych na nowotwory podaje SmPC.
• Zależność od dawki: ekspozycja rosła proporcjonalnie do dawki po dawkach dożylnych 150 i 300 j.m./kg oraz liniowo po pojedynczych dawkach podskórnych od 300 do 2400 j.m./kg. Przy wydłużonych odstępach między dawkami zależność w stanie stacjonarnym była liniowa, ale nie proporcjonalna do dawki. Wpływ na parametry hematologiczne zależy od dawki i nie zależy od drogi podania.

• Objawowa niedokrwistość w przewlekłej niewydolności nerek (PNN): u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej; a także u dorosłych z niewydolnością nerek, którzy nie są jeszcze dializowani, w ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi.
• Niedokrwistość wywołana chemioterapią: dorośli otrzymujący chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego, narażeni na przetoczenie krwi według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzje.
• Autologiczne pobranie krwi przed zabiegiem: dorośli uczestniczący w programie pobierania krwi przed zabiegiem, w celu zwiększenia ilości krwi autologicznej. Tylko u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (hemoglobina od 10 do 13 g/dl, bez niedoboru żelaza), gdy metody oszczędzania krwi są niedostępne lub niewystarczające, a planowa duża operacja wymaga dużej objętości krwi (4 lub więcej jednostek u kobiet, 5 lub więcej u mężczyzn).
• Duże planowe operacje ortopedyczne: dorośli bez niedoboru żelaza o wysokim postrzeganym ryzyku powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na krew od dawcy (allogeniczną). Ograniczone do umiarkowanej niedokrwistości (np. hemoglobina od 10 do 13 g/dl) przy braku dostępnego programu autologicznego pobierania krwi i przy oczekiwanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1800 ml).
• Zespoły mielodysplastyczne (MDS): objawowa niedokrwistość (hemoglobina 10 g/dl lub mniej) u dorosłych z pierwotnym MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy mają niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (poniżej 200 mU/ml).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) po leczeniu jakąkolwiek erytropoetyną: tym pacjentom nie wolno podawać epoetyny zeta ani żadnej innej erytropoetyny.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
• Programy autologicznego pobierania krwi przed zabiegiem: u pacjentów otrzymujących epoetynę zeta obowiązują wszystkie przeciwwskazania danego programu.
• Pacjenci zakwalifikowani do dużej planowej operacji ortopedycznej, którzy nie uczestniczą w programie pobierania krwi przed zabiegiem: ciężka choroba naczyń wieńcowych, tętnic obwodowych, tętnic szyjnych lub naczyń mózgowych, w tym świeży zawał serca lub świeży incydent naczyniowo-mózgowy.
• Pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym, którzy z jakiegokolwiek powodu nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest zależny od dawki wzrost ciśnienia tętniczego lub nasilenie istniejącego nadciśnienia, dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia. W badaniach klinicznych epoetyny najczęstszymi reakcjami były biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy, a zwłaszcza na początku mogą wystąpić objawy grypopodobne. Niedrożność dróg oddechowych (niedrożność górnych dróg oddechowych lub nosa, zapalenie nosogardła) zgłaszano w badaniach z wydłużonymi odstępami między dawkami u dorosłych z niewydolnością nerek, którzy nie byli jeszcze dializowani. Poniższe częstości pochodzą z 25 badań kontrolowanych, w których 2094 osoby z niedokrwistością otrzymały epoetynę.

Bardzo częste (≥1/10): biegunka, nudności i wymioty; gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy; nadciśnienie tętnicze; zakrzepica żylna i tętnicza, zakończona zgonem i niezakończona zgonem (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza, w tym zawał mięśnia sercowego, incydenty naczyniowo-mózgowe, w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy, przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki, w tym w sprzęcie do dializy); kaszel; wysypka; bóle stawów, ból kości, ból mięśni i ból kończyn; dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk obwodowy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): hiperkaliemia (częsta u pacjentów dializowanych); nadwrażliwość; drgawki; niedrożność dróg oddechowych; pokrzywka.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa; nadpłytkowość; reakcja anafilaktyczna; ostra porfiria; dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych.

Częstość nieznana: przełom nadciśnieniowy; obrzęk naczynioruchowy; utrata skuteczności (brak skuteczności produktu leczniczego).

Ciężkie reakcje, na które należy zwracać uwagę, to PRCA zależna od przeciwciał, zakrzepowe zdarzenia naczyniowe, przełom nadciśnieniowy z encefalopatią i drgawkami, anafilaksja oraz ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

• Metabolizm innych leków: nie ma dowodów na to, że erytropoetyna go zmienia.
• Leki zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na epoetynę zeta.
• Cyklosporyna: jest wiązana przez krwinki czerwone, więc interakcja jest możliwa. Należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi i dostosowywać dawkę w miarę wzrostu hematokrytu.
• G-CSF i GM-CSF: brak dowodów na interakcję w zakresie różnicowania hematologicznego lub proliferacji próbek bioptatów nowotworowych in vitro.
• Trastuzumab: u kobiet z rozsianym rakiem piersi jednoczesne podanie podskórne epoetyny (40 000 j.m./ml) z trastuzumabem w dawce 6 mg/kg nie zmieniło farmakokinetyki trastuzumabu.
• Interferon i rybawiryna: PRCA zgłaszano u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C, gdy ESA stosowano razem z interferonem i rybawiryną. Epoetyna zeta nie jest dopuszczona do stosowania w niedokrwistości związanej z zapaleniem wątroby typu C.
• Żelazo: przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić zapasy żelaza i w razie wskazań podać suplementację żelaza; większość pacjentów z przewlekłą chorobą nerek potrzebuje żelaza w trakcie stosowania ESA (DrugBank).

Leczenie musi być rozpoczęte pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu wyżej wymienionych stanów. Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym zwiększeniem dawki ocenia się i leczy inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, zakażenie lub stan zapalny, utrata krwi, hemoliza, zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej przyczynie) i zapewnia się odpowiednie zapasy żelaza, w razie potrzeby z suplementacją żelaza. Przed użyciem ampułko-strzykawkę pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej (zwykle 15 do 30 minut) i sprawdza się, czy roztwór nie zawiera cząstek ani nie zmienił barwy.

Droga podania

• Dożylnie: preferowana u pacjentów hemodializowanych, u których dostęp dożylny jest rutynowo dostępny, i stosowana w autologicznym pobieraniu krwi przed zabiegiem. Wstrzykiwać przez co najmniej 1 do 5 minut, w zależności od dawki całkowitej. W hemodializie bolus można podać przez port żylny w linii dializacyjnej podczas sesji lub pod koniec sesji przez dren igły do przetoki, a następnie podać 10 ml izotonicznego roztworu soli. U pacjentów reagujących objawami grypopodobnymi podawać wolniej. Nie podawać w infuzji dożylnej ani w mieszaninie z innymi roztworami.
• Podskórnie: stosowana, gdy dostęp dożylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niedializowani, dializa otrzewnowa) oraz w niedokrwistości wywołanej chemioterapią, dużych planowych operacjach ortopedycznych i MDS. Zazwyczaj nie więcej niż 1 ml na miejsce wstrzyknięcia (przy większych objętościach użyć więcej niż jednego miejsca); wstrzykiwać w kończyny lub przednią ścianę brzucha.
• Samodzielne wstrzyknięcie: gdy lekarz stwierdzi, że pacjent lub opiekun może bezpiecznie i skutecznie samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia podskórne, muszą oni zostać przeszkoleni w zakresie właściwej dawki i techniki. Instrukcje dotyczące samodzielnego wstrzykiwania leku Silapo znajdują się w punkcie 3 ulotki dla pacjenta.

Przewlekła niewydolność nerek (dorośli)

• Cel: hemoglobina od 10 do 12 g/dl, nigdy powyżej 12 g/dl. Należy unikać wzrostu o więcej niż 2 g/dl w ciągu czterech tygodni. Leczenie obejmuje fazę korekcji i fazę podtrzymującą.
• Hemodializa: rozpocząć od 50 j.m./kg trzy razy w tygodniu, najlepiej dożylnie; zmieniać o 25 j.m./kg (trzy razy w tygodniu) w odstępach co najmniej czterech tygodni, aż do osiągnięcia celu. Dawka podtrzymująca wynosi łącznie od 75 do 300 j.m./kg na tydzień. Pacjenci z bardzo niskim wyjściowym stężeniem hemoglobiny (poniżej 6 g/dl) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących niż pacjenci z łagodniejszą niedokrwistością (powyżej 8 g/dl).
• Pacjenci jeszcze niedializowani: rozpocząć od 50 j.m./kg trzy razy w tygodniu, zwiększając dawkę o 25 j.m./kg w odstępach co najmniej czterech tygodni; wstrzyknięcie podskórne stosuje się, gdy dostęp dożylny nie jest łatwo dostępny. Dawkę podtrzymującą można podawać trzy razy w tygodniu lub podskórnie raz w tygodniu albo raz na 2 tygodnie (przy dłuższych odstępach może być potrzebna wyższa dawka). Maksimum: 150 j.m./kg trzy razy w tygodniu, 240 j.m./kg (do 20 000 j.m.) raz w tygodniu lub 480 j.m./kg (do 40 000 j.m.) raz na 2 tygodnie.
• Dializa otrzewnowa: rozpocząć od 50 j.m./kg dwa razy w tygodniu; dawka podtrzymująca od 25 do 50 j.m./kg dwa razy w tygodniu w dwóch równych wstrzyknięciach. Wstrzyknięcie podskórne stosuje się, gdy dostęp dożylny nie jest łatwo dostępny.
• Zmiany dawki: jeśli hemoglobina rośnie o więcej niż 2 g/dl na miesiąc lub utrzymuje się powyżej 12 g/dl, zmniejszyć dawkę o 25%. Jeśli przekracza 13 g/dl, przerwać leczenie do czasu spadku poniżej 12 g/dl, a następnie wznowić w dawce o 25% niższej od poprzedniej. Stosować najniższą dawkę, która kontroluje niedokrwistość i jej objawy.

Niedokrwistość wywołana chemioterapią (dorośli)

• Początek: u pacjentów z niedokrwistością (np. hemoglobina 10 g/dl lub mniej) 150 j.m./kg podskórnie trzy razy w tygodniu lub 450 j.m./kg podskórnie raz w tygodniu. Docelowe stężenie hemoglobiny od 10 do 12 g/dl.
• Po 4 tygodniach: jeśli hemoglobina wzrosła o co najmniej 1 g/dl lub retikulocyty o 40 000 komórek/µl lub więcej, utrzymać dawkę. Jeśli wzrost hemoglobiny jest mniejszy niż 1 g/dl, a wzrost liczby retikulocytów mniejszy niż 40 000 komórek/µl, zwiększyć dawkę do 300 j.m./kg trzy razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach żaden z progów nie zostanie osiągnięty, odpowiedź jest mało prawdopodobna i leczenie należy przerwać.
• Zmiany dawki: jeśli hemoglobina rośnie o więcej niż 2 g/dl na miesiąc lub przekracza 12 g/dl, zmniejszyć dawkę o około 25 do 50%. Jeśli przekracza 13 g/dl, przerwać leczenie do czasu spadku poniżej 12 g/dl i wznowić w dawce o 25% niższej.
• Czas trwania: kontynuować do miesiąca po zakończeniu chemioterapii.

Autologiczne pobranie krwi przed zabiegiem i duże operacje ortopedyczne (dorośli)

• Autologiczne pobranie krwi: pacjenci z łagodną niedokrwistością (hematokryt od 33 do 39%), u których należy zdeponować wcześniej 4 lub więcej jednostek krwi, otrzymują 600 j.m./kg dożylnie dwa razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed operacją, po zakończeniu pobrania krwi.
• Duże planowe operacje ortopedyczne: 600 j.m./kg podskórnie raz w tygodniu przez trzy tygodnie (21, 14 i 7 dni przed operacją) oraz w dniu operacji. Jeśli czas przygotowania musi być krótszy niż trzy tygodnie, 300 j.m./kg podskórnie codziennie przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po niej. Przerwać, jeśli hemoglobina przed operacją osiągnie 15 g/dl lub więcej.

Zespoły mielodysplastyczne (dorośli)

• Początek: w objawowej niedokrwistości (np. hemoglobina 10 g/dl lub mniej) 450 j.m./kg (maksymalna dawka całkowita 40 000 j.m.) podskórnie raz w tygodniu, z odstępem co najmniej 5 dni między dawkami. Docelowe stężenie hemoglobiny od 10 do 12 g/dl; unikać wartości powyżej 12 g/dl.
• Ocena i stopnie: pierwszą odpowiedź erytroidalną ocenia się 8 do 12 tygodni po rozpoczęciu. Dawki zwiększa się lub zmniejsza o jeden stopień dawkowania naraz (patrz schemat w SmPC).
• Zwiększenie: nie więcej niż 1050 j.m./kg (łącznie 80 000 j.m.) na tydzień, w odstępach co najmniej 4 tygodni. Zwiększyć o jeden stopień, jeśli odpowiedź została utracona lub hemoglobina spadła o 1 g/dl lub więcej po zmniejszeniu dawki.
• Wstrzymanie lub zmniejszenie: wstrzymać podanie dawki, gdy hemoglobina przekracza 12 g/dl, i wznowić na tym samym stopniu lub o jeden stopień niżej, gdy spadnie poniżej 11 g/dl. Rozważyć zmniejszenie o jeden stopień, jeśli hemoglobina szybko rośnie (o więcej niż 2 g/dl w ciągu 4 tygodni).

Dzieci i młodzież

• Przewlekła niewydolność nerek w hemodializie (wiek od 1 do 18 lat): docelowe stężenie hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl, nie powyżej 11 g/dl. Rozpocząć od 50 j.m./kg dożylnie trzy razy w tygodniu; zmieniać o 25 j.m./kg w odstępach co najmniej czterech tygodni. Dzieci o masie ciała poniżej 30 kg zazwyczaj potrzebują wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg i dorośli. W badaniach klinicznych zwykłe dawki podtrzymujące po 6 miesiącach (j.m./kg trzy razy w tygodniu) wynosiły od 75 do 150 (mediana 100) poniżej 10 kg, od 60 do 150 (mediana 75) przy 10 do 30 kg oraz od 30 do 100 (mediana 33) powyżej 30 kg. Dzieci z bardzo niskim wyjściowym stężeniem hemoglobiny (poniżej 6,8 g/dl) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci z wyższym stężeniem hemoglobiny.
• Nie ustalono: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci z niedokrwistością nerkopochodną przed rozpoczęciem dializ lub w dializie otrzewnowej (nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania), w niedokrwistości wywołanej chemioterapią ani przed zabiegiem chirurgicznym (brak danych).

Identyfikowalność i zamiana produktu

Nazwa handlowa i numer serii podanego ESA muszą być zapisane w dokumentacji pacjenta. Pacjentów należy przestawiać z jednego ESA na inny wyłącznie pod odpowiednim nadzorem.

Docelowe stężenia hemoglobiny

• Niewydolność nerek: podtrzymujące stężenie hemoglobiny nie może przekraczać górnej granicy zalecanego zakresu (12 g/dl u dorosłych, 11 g/dl u dzieci). W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy ESA podawano w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). Badania kontrolowane nie wykazały istotnej korzyści z podwyższania stężenia hemoglobiny ponad poziom potrzebny do kontroli objawów i uniknięcia transfuzji. Stężenie hemoglobiny powinno rosnąć o około 1 g/dl na miesiąc i nie więcej niż o 2 g/dl na miesiąc, aby ograniczyć ryzyko nadciśnienia.
• Zwiększanie dawki: w niewydolności nerek należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawek, ponieważ duże dawki skumulowane mogą wiązać się z wyższym ryzykiem zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. Przy słabej odpowiedzi należy rozważyć inne wyjaśnienia. U niektórych pacjentów przy odstępach między dawkami dłuższych niż raz w tygodniu może nie być utrzymywane odpowiednie stężenie hemoglobiny i mogą oni wymagać wyższej dawki. Pacjentów leczonych podskórnie należy regularnie kontrolować pod kątem utraty skuteczności (utrzymujący się spadek stężenia hemoglobiny mimo wyższej dawki).
• Wszyscy pacjenci: stężenie hemoglobiny należy ściśle kontrolować, ponieważ leczenie przy wartościach powyżej zakresu przewidzianego dla danego wskazania może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu.

Progresja nowotworu i przeżycie

Epoetyny są czynnikami wzrostu, które głównie pobudzają wytwarzanie krwinek czerwonych, a receptory erytropoetyny mogą występować na różnych komórkach nowotworowych. Jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogłyby pobudzać wzrost nowotworu, i nie można wykluczyć roli ESA w progresji nowotworu lub skróceniu przeżycia wolnego od progresji. W kontrolowanych badaniach klinicznych ESA wiązały się ze zmniejszoną kontrolą miejscowo-regionalną nowotworu lub skróconym przeżyciem całkowitym:

• zmniejszona kontrola miejscowo-regionalna w zaawansowanym raku głowy i szyi leczonym radioterapią, gdy stężenie hemoglobiny podwyższano powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);
• skrócone przeżycie całkowite i więcej zgonów przypisywanych progresji choroby po 4 miesiącach w rozsianym raku piersi leczonym chemioterapią, gdy stężenie hemoglobiny podwyższano do 12 do 14 g/dl;
• zwiększone ryzyko zgonu przy stężeniu hemoglobiny 12 g/dl u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, którzy nie otrzymywali ani chemioterapii, ani radioterapii (ESA nie są wskazane w tej populacji);
• zwiększenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 9% oraz zwiększenie o 15%, którego nie można statystycznie wykluczyć, u pacjentek z rozsianym rakiem piersi otrzymujących chemioterapię, gdy stężenie hemoglobiny podwyższano do 10 do 12 g/dl.

Z tego powodu w niektórych sytuacjach klinicznych przetoczenie krwi powinno być preferowanym sposobem leczenia niedokrwistości u chorych na nowotwory. Decyzja o podaniu erytropoetyny powinna opierać się na ocenie korzyści i ryzyka dokonanej wspólnie z pacjentem, z uwzględnieniem rodzaju i stadium nowotworu, stopnia niedokrwistości, oczekiwanej długości życia, warunków, w których pacjent jest leczony, oraz preferencji pacjenta. Krwinki czerwone pojawiają się 2 do 3 tygodni po dawce ESA i to opóźnienie należy uwzględnić przy ocenie, czy pacjent jest narażony na przetoczenie krwi. Stężenie hemoglobiny należy regularnie oznaczać do czasu ustabilizowania, a następnie okresowo.

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

Zgłaszano PRCA zależną od przeciwciał po miesiącach lub latach leczenia epoetynami oraz u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, gdy jednocześnie stosowano ESA (epoetyna zeta nie jest dopuszczona do stosowania w niedokrwistości związanej z zapaleniem wątroby typu C). W przypadku nagłej utraty skuteczności, określanej jako spadek stężenia hemoglobiny o 1 do 2 g/dl na miesiąc ze zwiększonym zapotrzebowaniem na transfuzje, należy oznaczyć liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku odpowiedzi (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, zakażenie lub stan zapalny, utrata krwi, hemoliza, zwłóknienie szpiku kostnego). Paradoksalny spadek stężenia hemoglobiny z ciężką niedokrwistością i małą liczbą retikulocytów powinien skłonić do odstawienia epoetyny zeta i wykonania badań na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych; należy też rozważyć badanie szpiku kostnego. Nie wolno rozpoczynać stosowania żadnego innego ESA z powodu ryzyka reakcji krzyżowej.

Ciśnienie tętnicze i drgawki

Ciśnienie tętnicze musi być ściśle kontrolowane i regulowane u każdego pacjenta. Należy zachować ostrożność, jeśli nadciśnienie nie jest leczone, jest leczone niewystarczająco lub trudno je kontrolować; może być konieczne dodanie lub zwiększenie leczenia przeciwnadciśnieniowego, a leczenie należy przerwać, jeśli ciśnienia tętniczego nie można kontrolować. Przełom nadciśnieniowy z encefalopatią i drgawkami, wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki, występował także u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym; nagły, kłujący, migrenopodobny ból głowy jest możliwym sygnałem ostrzegawczym. Należy zachować ostrożność w padaczce, drgawkach w wywiadzie lub stanach predysponujących do drgawek, takich jak zakażenia OUN i przerzuty do mózgu.

Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe

Podczas stosowania ESA obserwowano zwiększoną częstość zakrzepowych zdarzeń naczyniowych: zakrzepicy i zatorów żylnych i tętniczych (niektóre zakończone zgonem), w tym zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy siatkówki i zawału mięśnia sercowego, a także incydentów naczyniowo-mózgowych (zawał mózgu, krwotok mózgowy, przemijające napady niedokrwienne). Ryzyko należy rozważyć w odniesieniu do spodziewanej korzyści, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie.

Ciężkie reakcje skórne

Ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, zgłaszano podczas stosowania epoetyn; cięższe przypadki obserwowano w przypadku epoetyn o długim działaniu. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych w momencie wypisywania recepty oraz ściśle monitorować pod kątem reakcji skórnych. W razie pojawienia się takich objawów leczenie należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywę. Po ciężkiej reakcji skórnej przypisywanej produktowi nigdy nie wolno wznawiać jego stosowania.

Żelazo, płytki krwi i inne środki ostrożności

• Żelazo: ferrytyna zwykle spada wraz ze wzrostem hematokrytu. Suplementację żelaza zaleca się, jeśli stężenie ferrytyny w surowicy w niewydolności nerek jest mniejsze niż 100 ng/ml (żelazo pierwiastkowe od 200 do 300 mg/dobę doustnie u dorosłych, od 100 do 200 mg/dobę u dzieci) oraz jeśli wysycenie transferryny u chorych na nowotwory jest mniejsze niż 20% (od 200 do 300 mg/dobę). W programach autologicznego pobierania krwi i przed dużymi operacjami ortopedycznymi podaje się 200 mg/dobę: przed pierwszym pobraniem i przez cały czas trwania programu w przypadku pobierania krwi oraz przez cały czas leczenia w przypadku operacji, jeśli to możliwe rozpoczynając wcześniej.
• Płytki krwi: może wystąpić umiarkowany zależny od dawki wzrost w granicach normy, który ustępuje w trakcie dalszego leczenia; zgłaszano nadpłytkowość powyżej normy. Liczbę płytek krwi należy regularnie kontrolować w ciągu pierwszych 8 tygodni.
• Wątroba i porfiria: należy zachować ostrożność w przewlekłej niewydolności wątroby (nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w zaburzeniach czynności wątroby) oraz w porfirii, która bardzo rzadko rozwijała się lub nasilała w trakcie leczenia.

Niewydolność nerek i dializa

U pacjentów hemodializowanych wystąpiła zakrzepica przetoki, zwłaszcza przy skłonności do niedociśnienia lub powikłaniach przetoki; zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy (np. kwasem acetylosalicylowym). W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię; należy kontrolować elektrolity w surowicy i, jeśli stężenie potasu jest wysokie lub rośnie, rozważyć odstawienie leczenia do czasu jego wyrównania. Dawkę heparyny często trzeba zwiększać podczas hemodializy w miarę wzrostu hematokrytu, a system dializacyjny może ulec skrzepnięciu, jeśli heparynizacja nie jest optymalna. Według obecnych informacji korekta niedokrwistości u dorosłych, którzy nie są jeszcze dializowani, nie przyspiesza postępu niewydolności nerek.

Pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym

W programach autologicznego pobierania krwi przed zabiegiem należy przestrzegać wszystkich szczególnych ostrzeżeń programu, zwłaszcza rutynowego uzupełniania objętości. Przed dużymi planowymi operacjami ortopedycznymi należy zawsze stosować dobrą praktykę postępowania z krwią i podawać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u pacjentów chirurgicznych, zwłaszcza z chorobą układu sercowo-naczyniowego, mogą wystąpić zdarzenia zakrzepowe i naczyniowe; szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów skłonnych do zakrzepicy żył głębokich. Epoetyny zeta nie należy stosować, jeśli wyjściowe stężenie hemoglobiny jest wyższe niż 13 g/dl, ponieważ nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka pooperacyjnych zdarzeń zakrzepowych lub naczyniowych.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Stosować wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Nie zaleca się jej u kobiet w ciąży poddawanych zabiegom chirurgicznym w programie autologicznego pobierania krwi.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Stosować ostrożnie; należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub wstrzymać leczenie, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety. Nie zaleca się jej u karmiących piersią kobiet poddawanych zabiegom chirurgicznym w programie autologicznego pobierania krwi.
• Płodność: żadne badania nie oceniały wpływu na płodność mężczyzn ani kobiet.

Substancje pomocnicze

Każda jednostka dawkowania zawiera do 0,5 mg fenyloalaniny, która może być szkodliwa w fenyloketonurii (PKU), rzadkiej chorobie genetycznej, w której fenyloalanina gromadzi się, ponieważ organizm nie jest w stanie jej prawidłowo usuwać. Zawiera również mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, czyli zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C i utrzymywać ten zakres ściśle aż do podania dawki pacjentowi, dlatego łańcuch chłodniczy musi być nieprzerwany od wysyłki do podania. Nie zamrażać ani nie wstrząsać. Ampułko-strzykawkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W przypadku stosowania ambulatoryjnego produkt można wyjąć z lodówki, bez ponownego umieszczania w niej, na maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25 °C. Jeśli do końca tego okresu nie został zużyty, należy go zutylizować.

30 miesięcy przy przechowywaniu w lodówce w sposób opisany powyżej. Nie stosować po upływie terminu ważności.

Wyłącznie na receptę (Rx), wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (aneks II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu). Leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stanów wymienionych we Wskazaniach. Epoetyna zeta jest podawana w szpitalach i stacjach dializ oraz w formie samodzielnych wstrzyknięć podskórnych, gdy lekarz uzna, że pacjent lub opiekun może to bezpiecznie wykonać. Dlatego jest dostarczana w ampułko-strzykawkach na receptę do szpitala, stacji dializ lub przychodni, które ją podają, albo do pacjenta lub przychodni prowadzącej leczenie, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Wielkości opakowań – patrz SmPC.