Epoetin Zeta

Epoetin zeta ist ein rekombinantes humanes Erythropoetin (EPO), ein Glykoproteinhormon, das in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Natürliches EPO wird hauptsächlich in der Niere als Reaktion auf einen niedrigen Sauerstoffgehalt im Gewebe gebildet und ist der zentrale Regulator der Bildung roter Blutkörperchen. Silapo ist ein Biosimilar-Arzneimittel, ebenso Retacrit.

Wirkmechanismus

• Natürliche Rolle von EPO: Es wirkt in allen Phasen der erythroiden Entwicklung, mit seiner Hauptwirkung auf erythroide Vorläuferzellen.
• Rezeptorsignalübertragung: Sobald EPO an seinen Zelloberflächenrezeptor bindet, werden Signalwege aktiviert, die in die Apoptose eingreifen und die Proliferation erythroider Zellen stimulieren. DrugBank beschreibt die Aktivierung von JAK2 und anschließend von STAT5, das in den Zellkern wandert und Gene für Zellteilung und Differenzierung einschaltet, darunter das antiapoptotische Protein Bcl-x.
• Rekombinantes Produkt: Seine Sequenz aus 165 Aminosäuren ist mit der des humanen Urin-EPO identisch, und beide lassen sich in funktionellen Assays nicht voneinander unterscheiden. Das scheinbare Molekulargewicht beträgt 32.000 bis 40.000 Dalton.
• Wirkung auf das Blutbild: Bei gesunden Probanden führten einzelne subkutane Dosen von 20.000 bis 160.000 I.E. Epoetin zu einem dosisabhängigen Anstieg der Retikulozyten, der roten Blutkörperchen und des Hämoglobins.
• Tumorzellen: Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert sein (siehe Besondere Hinweise).

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach subkutaner Injektion erreichen die Serumspiegel 12 bis 18 Stunden nach der Dosis ihr Maximum. Die absolute Bioverfügbarkeit auf diesem Weg beträgt bei gesunden Probanden etwa 20%, und wöchentliche subkutane Dosen von 600 I.E./kg kumulierten nicht.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen betrug bei gesunden Probanden 49,3 ml/kg nach intravenösen Dosen von 50 und 100 I.E./kg und bei chronischer Niereninsuffizienz 42 bis 107 ml/kg, etwas mehr als der Plasmaraum.
• Metabolismus und Elimination: Nach der Bindung an seinen Rezeptor wird das Hormon internalisiert und abgebaut (DrugBank). Die Halbwertszeit beträgt nach wiederholten intravenösen Dosen bei gesunden Probanden etwa 4 Stunden und wird bei subkutaner Gabe auf etwa 24 Stunden geschätzt. Die scheinbare Clearance (CL/F) betrug bei gesunden Probanden 31,2 ml/h/kg unter 150 I.E./kg dreimal wöchentlich und 12,6 ml/h/kg unter 40.000 I.E. einmal wöchentlich; die Fachinformation nennt die Werte bei Krebspatienten.
• Dosisbeziehung: Die Exposition stieg nach intravenösen Dosen von 150 und 300 I.E./kg proportional zur Dosis und linear mit einzelnen subkutanen Dosen von 300 bis 2.400 I.E./kg. Bei verlängerten Dosierungsintervallen war die Beziehung im Steady State linear, aber nicht dosisproportional. Die Wirkung auf die hämatologischen Parameter ist dosisabhängig und unabhängig vom Verabreichungsweg.

• Symptomatische Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz (CNI): bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 1 bis 18 Jahren unter Hämodialyse sowie bei Erwachsenen unter Peritonealdialyse; und bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, zur Behandlung einer schweren Anämie renalen Ursprungs, die mit klinischen Symptomen einhergeht.
• Chemotherapie-induzierte Anämie: Erwachsene unter Chemotherapie wegen solider Tumoren, maligner Lymphome oder eines multiplen Myeloms, bei denen anhand des Allgemeinzustands des Patienten (zum Beispiel kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) ein Transfusionsrisiko besteht, zur Behandlung der Anämie und zur Verringerung des Transfusionsbedarfs.
• Eigenblutspende: Erwachsene in einem Eigenblut-Spendeprogramm, zur Steigerung der autologen Blutgewinnung. Nur bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin 10 bis 13 g/dl, kein Eisenmangel), wenn blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind und die geplante große elektive Operation ein großes Blutvolumen erfordert (4 oder mehr Einheiten bei Frauen, 5 oder mehr bei Männern).
• Größere elektive orthopädische Eingriffe: Erwachsene ohne Eisenmangel mit hohem vermutetem Risiko für Transfusionskomplikationen, zur Verringerung der Exposition gegenüber Spenderblut (allogenem Blut). Beschränkt auf mittelschwere Anämie (zum Beispiel Hämoglobin 10 bis 13 g/dl), wenn kein Eigenblut-Spendeprogramm zur Verfügung steht und ein mäßiger Blutverlust (900 bis 1.800 ml) erwartet wird.
• Myelodysplastische Syndrome (MDS): symptomatische Anämie (Hämoglobin 10 g/dl oder weniger) bei Erwachsenen mit primärem MDS mit niedrigem oder Intermediär-1-Risiko, die niedrige Erythropoetin-Serumspiegel haben (unter 200 mE/ml).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) nach Behandlung mit einem beliebigen Erythropoetin: Diese Patienten dürfen weder Epoetin zeta noch ein anderes Erythropoetin erhalten.
• Unkontrollierte Hypertonie.
• Eigenblut-Spendeprogramme: Alle Gegenanzeigen des Programms gelten auch für Patienten, die Epoetin zeta erhalten.
• Patienten, die für einen großen elektiven orthopädischen Eingriff vorgesehen sind und an keinem Eigenblut-Spendeprogramm teilnehmen: schwere koronare, periphere arterielle, Karotis- oder zerebrale Gefäßerkrankung, einschließlich eines kürzlich erlittenen Myokardinfarkts oder zerebrovaskulären Insults.
• Operationspatienten, die aus irgendeinem Grund keine angemessene antithrombotische Prophylaxe erhalten können.

Die häufigste Nebenwirkung ist ein dosisabhängiger Blutdruckanstieg oder eine Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie, daher sollte der Blutdruck überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung. In klinischen Studien mit Epoetin waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen die häufigsten Reaktionen, und es kann, besonders zu Beginn, zu grippeähnlichen Beschwerden kommen. Eine Kongestion der Atemwege (Kongestion der oberen Atemwege oder der Nase, Nasopharyngitis) wurde in Studien mit verlängerten Dosierungsintervallen bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig waren, berichtet. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus 25 kontrollierten Studien, in denen 2.094 anämische Probanden Epoetin erhielten.

Sehr häufig (≥1/10): Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen; Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Kopfschmerzen; Hypertonie; venöse und arterielle Thrombosen, tödlich und nicht tödlich (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Netzhautthrombose, arterielle Thrombose einschließlich Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Insulte einschließlich Hirninfarkt und Hirnblutung, transitorische ischämische Attacken, Shuntthrombose einschließlich in Dialysegeräten); Husten; Ausschlag; Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie und Schmerzen in den Extremitäten; Schüttelfrost, grippeähnliche Symptome, Reaktion an der Injektionsstelle und periphere Ödeme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hyperkaliämie (häufig bei Dialysepatienten); Überempfindlichkeit; Krampfanfälle; Kongestion der Atemwege; Urtikaria.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Erythroblastopenie; Thrombozythämie; anaphylaktische Reaktion; akute Porphyrie; positive Erythropoetin-Antikörper.

Nicht bekannt: hypertensive Krise; angioneurotisches Ödem; Wirkungsverlust (Arzneimittel unwirksam).

Schwerwiegende Reaktionen, auf die zu achten ist, sind die Antikörper-vermittelte PRCA, thrombotische Gefäßereignisse, hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, Anaphylaxie und schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können.

• Metabolismus anderer Arzneimittel: Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Erythropoetin ihn verändert.
• Arzneimittel, die die Erythropoese vermindern, können das Ansprechen auf Epoetin zeta verringern.
• Ciclosporin: Es wird von roten Blutkörperchen gebunden, daher ist eine Wechselwirkung möglich. Die Ciclosporin-Blutspiegel sollten überwacht und die Dosis bei steigendem Hämatokrit angepasst werden.
• G-CSF und GM-CSF: kein Hinweis auf eine Wechselwirkung hinsichtlich der hämatologischen Differenzierung oder der Proliferation von Tumorbiopsie-Proben in vitro.
• Trastuzumab: Bei Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom veränderte die subkutane gleichzeitige Gabe eines Epoetins (40.000 I.E./ml) mit Trastuzumab 6 mg/kg die Pharmakokinetik von Trastuzumab nicht.
• Interferon und Ribavirin: Bei Hepatitis-C-Patienten wurde über PRCA berichtet, wenn ESAs zusammen mit Interferon und Ribavirin angewendet wurden. Epoetin zeta ist nicht zugelassen für Anämie im Zusammenhang mit Hepatitis C.
• Eisen: Die Eisenspeicher sollten vor Beginn beurteilt und bei Bedarf Eisen supplementiert werden; die meisten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung benötigen Eisen, solange sie ein ESA erhalten (DrugBank).

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes begonnen werden, der in der Behandlung der oben genannten Erkrankungen erfahren ist. Vor Beginn und vor jeder Dosiserhöhung werden andere Ursachen einer Anämie (Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse, Knochenmarkfibrose jeglicher Ursache) abgeklärt und behandelt, und es wird für ausreichende Eisenspeicher gesorgt, erforderlichenfalls mit Eisensupplementierung. Die Spritze wird vor der Anwendung auf Raumtemperatur kommen gelassen (in der Regel 15 bis 30 Minuten) und die Lösung auf Partikel oder Farbveränderung geprüft.

Verabreichungsweg

• Intravenös: bevorzugt bei Hämodialysepatienten, bei denen ein intravenöser Zugang routinemäßig verfügbar ist, und bei der Eigenblutspende. Die Injektion erfolgt je nach Gesamtdosis über mindestens 1 bis 5 Minuten. Bei der Hämodialyse kann ein Bolus während der Sitzung über einen venösen Zugang in der Dialyseleitung oder am Ende der Sitzung über den Schlauch der Fistelnadel gegeben werden, gefolgt von 10 ml isotonischer Kochsalzlösung. Bei Patienten, die mit grippeähnlichen Symptomen reagieren, langsamer injizieren. Nicht als intravenöse Infusion und nicht mit anderen Lösungen gemischt geben.
• Subkutan: angewendet, wenn ein intravenöser Zugang nicht ohne Weiteres verfügbar ist (Patienten, die noch nicht dialysepflichtig sind, Peritonealdialyse), sowie bei Chemotherapie-induzierter Anämie, großen elektiven orthopädischen Eingriffen und MDS. In der Regel nicht mehr als 1 ml pro Injektionsstelle (bei größeren Volumina mehr als eine Stelle verwenden); Injektion in die Extremitäten oder die vordere Bauchwand.
• Selbstinjektion: Stellt der Arzt fest, dass ein Patient oder eine Betreuungsperson die subkutane Injektion sicher und wirksam selbst durchführen kann, müssen sie in der richtigen Dosis und Technik unterwiesen werden. Anweisungen zur Selbstinjektion von Silapo finden sich in Abschnitt 3 der Packungsbeilage.

Chronische Niereninsuffizienz (Erwachsene)

• Zielwert: Hämoglobin 10 bis 12 g/dl, nie über 12 g/dl. Ein Anstieg um mehr als 2 g/dl innerhalb von vier Wochen ist zu vermeiden. Die Behandlung besteht aus einer Korrekturphase und einer Erhaltungsphase.
• Hämodialyse: Beginn mit 50 I.E./kg dreimal wöchentlich, vorzugsweise intravenös; Änderung um 25 I.E./kg (dreimal wöchentlich) in Schritten von mindestens vier Wochen, bis der Zielwert erreicht ist. Die Erhaltungsdosis beträgt insgesamt 75 bis 300 I.E./kg pro Woche. Patienten mit sehr niedrigem Ausgangshämoglobin (unter 6 g/dl) benötigen möglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Patienten mit leichterer Anämie (über 8 g/dl).
• Noch nicht dialysepflichtig: Beginn mit 50 I.E./kg dreimal wöchentlich, mit Steigerungen um 25 I.E./kg in Abständen von mindestens vier Wochen; die subkutane Injektion wird angewendet, wenn ein intravenöser Zugang nicht ohne Weiteres verfügbar ist. Die Erhaltungsdosis kann dreimal wöchentlich oder subkutan einmal wöchentlich oder einmal alle 2 Wochen gegeben werden (längere Intervalle erfordern möglicherweise eine höhere Dosis). Maximum: 150 I.E./kg dreimal wöchentlich, 240 I.E./kg (bis zu 20.000 I.E.) einmal wöchentlich oder 480 I.E./kg (bis zu 40.000 I.E.) einmal alle 2 Wochen.
• Peritonealdialyse: Beginn mit 50 I.E./kg zweimal wöchentlich; Erhaltungsdosis 25 bis 50 I.E./kg zweimal wöchentlich in zwei gleichen Injektionen. Die subkutane Injektion wird angewendet, wenn ein intravenöser Zugang nicht ohne Weiteres verfügbar ist.
• Dosisanpassungen: Steigt das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl pro Monat oder bleibt es über 12 g/dl, ist die Dosis um 25% zu verringern. Übersteigt es 13 g/dl, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis es unter 12 g/dl fällt, und dann mit einer um 25% niedrigeren Dosis als zuvor wieder aufzunehmen. Es ist die niedrigste Dosis anzuwenden, die die Anämie und ihre Symptome kontrolliert.

Chemotherapie-induzierte Anämie (Erwachsene)

• Beginn: Bei Patienten mit Anämie (zum Beispiel Hämoglobin 10 g/dl oder weniger) 150 I.E./kg subkutan dreimal wöchentlich oder 450 I.E./kg subkutan einmal wöchentlich. Ziel-Hämoglobin 10 bis 12 g/dl.
• Nach 4 Wochen: Ist das Hämoglobin um mindestens 1 g/dl oder sind die Retikulozyten um 40.000 Zellen/µl oder mehr angestiegen, wird die Dosis beibehalten. Beträgt der Hämoglobinanstieg weniger als 1 g/dl und der Retikulozytenanstieg weniger als 40.000 Zellen/µl, wird auf 300 I.E./kg dreimal wöchentlich erhöht. Wird nach weiteren 4 Wochen keiner der beiden Schwellenwerte erreicht, ist ein Ansprechen unwahrscheinlich, und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
• Dosisanpassungen: Steigt das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl pro Monat oder übersteigt es 12 g/dl, ist die Dosis um etwa 25 bis 50% zu verringern. Übersteigt es 13 g/dl, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis es unter 12 g/dl fällt, und mit einer um 25% niedrigeren Dosis wieder aufzunehmen.
• Dauer: bis einen Monat nach Ende der Chemotherapie fortsetzen.

Eigenblutspende und größere orthopädische Eingriffe (Erwachsene)

• Eigenblutspende: Leicht anämische Patienten (Hämatokrit 33 bis 39%), bei denen 4 oder mehr Einheiten Blut vorab entnommen werden müssen, erhalten nach Abschluss der Blutspende 600 I.E./kg intravenös zweimal wöchentlich über 3 Wochen vor der Operation.
• Größere elektive orthopädische Eingriffe: 600 I.E./kg subkutan einmal wöchentlich über drei Wochen (21, 14 und 7 Tage vor der Operation) und am Tag der Operation. Muss die Vorlaufzeit weniger als drei Wochen betragen, 300 I.E./kg subkutan täglich über 10 aufeinanderfolgende Tage vor der Operation, am Tag der Operation und über vier Tage danach. Abbrechen, wenn das Hämoglobin vor der Operation 15 g/dl oder mehr erreicht.

Myelodysplastische Syndrome (Erwachsene)

• Beginn: Bei symptomatischer Anämie (zum Beispiel Hämoglobin 10 g/dl oder weniger) 450 I.E./kg (maximale Gesamtdosis 40.000 I.E.) subkutan einmal wöchentlich, mit mindestens 5 Tagen zwischen den Dosen. Ziel-Hämoglobin 10 bis 12 g/dl; Werte über 12 g/dl sind zu vermeiden.
• Überprüfung und Stufen: Das erste erythroide Ansprechen wird 8 bis 12 Wochen nach Beginn beurteilt. Die Dosen werden jeweils um eine Dosierungsstufe erhöht oder verringert (siehe Diagramm in der Fachinformation).
• Erhöhung: nicht über 1.050 I.E./kg (insgesamt 80.000 I.E.) pro Woche, im Abstand von mindestens 4 Wochen. Eine Stufe höher, wenn das Ansprechen verloren geht oder das Hämoglobin nach einer Dosisreduktion um 1 g/dl oder mehr fällt.
• Aussetzen oder Verringern: Die Dosis aussetzen, wenn das Hämoglobin 12 g/dl übersteigt, und auf derselben oder einer um eine Stufe niedrigeren Stufe wieder beginnen, sobald es unter 11 g/dl liegt. Eine Stufe niedriger erwägen, wenn das Hämoglobin schnell ansteigt (mehr als 2 g/dl innerhalb von 4 Wochen).

Kinder und Jugendliche

• Chronische Niereninsuffizienz unter Hämodialyse (Alter 1 bis 18 Jahre): Ziel-Hämoglobin 9,5 bis 11 g/dl, nicht über 11 g/dl. Beginn mit 50 I.E./kg intravenös dreimal wöchentlich; Änderung um 25 I.E./kg in Schritten von mindestens vier Wochen. Kinder unter 30 kg benötigen in der Regel höhere Erhaltungsdosen als Kinder über 30 kg und Erwachsene. In klinischen Studien betrugen die üblichen Erhaltungsdosen nach 6 Monaten (I.E./kg dreimal wöchentlich) 75 bis 150 (Median 100) unter 10 kg, 60 bis 150 (Median 75) bei 10 bis 30 kg und 30 bis 100 (Median 33) über 30 kg. Kinder mit sehr niedrigem Ausgangshämoglobin (unter 6,8 g/dl) benötigen möglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Kinder mit höherem Hämoglobin.
• Nicht belegt: Sicherheit und Wirksamkeit sind bei Kindern mit renaler Anämie vor der Dialyse oder unter Peritonealdialyse (es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden), bei Chemotherapie-induzierter Anämie oder vor Operationen (keine Daten) nicht belegt.

Rückverfolgbarkeit und Umstellung

Der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten ESA müssen in der Patientenakte dokumentiert werden. Patienten sollten nur unter angemessener Aufsicht von einem ESA auf ein anderes umgestellt werden.

Hämoglobin-Zielwerte

• Niereninsuffizienz: Das Erhaltungs-Hämoglobin darf die Obergrenze des empfohlenen Bereichs nicht überschreiten (12 g/dl bei Erwachsenen, 11 g/dl bei Kindern). In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Tod und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet, wenn ESAs gegeben wurden, um ein Hämoglobin über 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen. Kontrollierte Studien haben keinen signifikanten Nutzen gezeigt, wenn das Hämoglobin über das zur Symptomkontrolle und zur Vermeidung von Transfusionen erforderliche Maß hinaus angehoben wurde. Das Hämoglobin sollte um etwa 1 g/dl pro Monat und nicht um mehr als 2 g/dl pro Monat ansteigen, um das Risiko einer Hypertonie zu begrenzen.
• Dosissteigerung: Bei Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten, wenn die Dosen erhöht werden, da hohe kumulative Dosen mit einem höheren Risiko für Tod sowie für schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse verbunden sein können. Bei schlechtem Ansprechen sollten andere Erklärungen in Betracht gezogen werden. Bei manchen Patienten mit Dosierungsintervallen von mehr als einmal wöchentlich werden möglicherweise keine ausreichenden Hämoglobinspiegel gehalten, und sie benötigen eine höhere Dosis. Patienten unter subkutaner Behandlung sollten regelmäßig auf Wirkungsverlust (anhaltender Abfall des Hämoglobins trotz höherer Dosis) kontrolliert werden.
• Alle Patienten: Das Hämoglobin sollte engmaschig überwacht werden, da eine Behandlung bei Werten oberhalb des für das Anwendungsgebiet vorgesehenen Bereichs das Risiko thromboembolischer Ereignisse und tödlicher Verläufe erhöhen kann.

Tumorprogression und Überleben

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die hauptsächlich die Bildung roter Blutkörperchen stimulieren, und Erythropoetin-Rezeptoren können auf einer Vielzahl von Tumorzellen vorhanden sein. Wie bei allen Wachstumsfaktoren besteht die Sorge, dass Epoetine das Tumorwachstum stimulieren könnten, und eine Rolle von ESAs bei der Tumorprogression oder einem verkürzten progressionsfreien Überleben kann nicht ausgeschlossen werden. In kontrollierten klinischen Studien waren ESAs mit einer verminderten lokoregionären Tumorkontrolle oder einem verminderten Gesamtüberleben verbunden:

• verminderte lokoregionäre Kontrolle bei fortgeschrittenem Kopf-Hals-Karzinom unter Strahlentherapie, wenn das Hämoglobin über 14 g/dl (8,7 mmol/l) angehoben wurde;
• verkürztes Gesamtüberleben und mehr Todesfälle durch Krankheitsprogression nach 4 Monaten bei metastasiertem Mammakarzinom unter Chemotherapie, wenn das Hämoglobin auf 12 bis 14 g/dl angehoben wurde;
• erhöhtes Sterberisiko bei einem Hämoglobin von 12 g/dl bei Patienten mit aktiver maligner Erkrankung, die weder Chemotherapie noch Strahlentherapie erhielten (ESAs sind für diese Population nicht indiziert);
• eine Zunahme des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 9% und eine statistisch nicht auszuschließende Zunahme um 15% bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom unter Chemotherapie, wenn das Hämoglobin auf 10 bis 12 g/dl angehoben wurde.

Aus diesem Grund sollte in manchen klinischen Situationen die Bluttransfusion die bevorzugte Behandlung der Anämie bei Krebspatienten sein. Die Entscheidung für die Gabe eines Erythropoetins sollte auf einer gemeinsam mit dem Patienten getroffenen Nutzen-Risiko-Abwägung beruhen, die Tumorart und -stadium, Grad der Anämie, Lebenserwartung, die Behandlungssituation und die Präferenz des Patienten berücksichtigt. Rote Blutkörperchen erscheinen 2 bis 3 Wochen nach einer ESA-Dosis, und diese Verzögerung sollte bei der Beurteilung berücksichtigt werden, ob für den Patienten ein Transfusionsrisiko besteht. Das Hämoglobin sollte bis zur Stabilisierung regelmäßig und danach in Abständen gemessen werden.

Isolierte Erythroblastopenie (PRCA)

Eine Antikörper-vermittelte PRCA wurde nach Monaten bis Jahren der Behandlung mit Epoetinen berichtet sowie bei Hepatitis-C-Patienten, die mit Interferon und Ribavirin behandelt wurden, wenn gleichzeitig ESAs angewendet wurden (Epoetin zeta ist nicht zugelassen für Anämie im Zusammenhang mit Hepatitis C). Bei plötzlichem Wirkungsverlust, definiert als Abfall des Hämoglobins um 1 bis 2 g/dl pro Monat mit einem erhöhten Transfusionsbedarf, sollte eine Retikulozytenzahl bestimmt und nach den typischen Ursachen für ein Nichtansprechen gesucht werden (Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse, Knochenmarkfibrose). Ein paradoxer Abfall des Hämoglobins mit schwerer Anämie und niedriger Retikulozytenzahl sollte dazu führen, Epoetin zeta abzusetzen und auf Anti-Erythropoetin-Antikörper zu testen; auch eine Knochenmarkuntersuchung sollte erwogen werden. Wegen des Risikos einer Kreuzreaktion darf kein anderes ESA begonnen werden.

Blutdruck und Krampfanfälle

Der Blutdruck muss bei jedem Patienten engmaschig überwacht und kontrolliert werden. Vorsicht ist geboten bei unbehandelter, unzureichend behandelter oder schwer einstellbarer Hypertonie; eine antihypertensive Behandlung muss möglicherweise ergänzt oder verstärkt werden, und die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn der Blutdruck nicht kontrolliert werden kann. Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die sofortige ärztliche Hilfe und intensivmedizinische Betreuung erforderten, sind auch bei Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck aufgetreten; plötzliche, stechende, migräneartige Kopfschmerzen sind ein mögliches Warnsignal. Vorsicht ist geboten bei Epilepsie, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Erkrankungen, die für Krampfanfälle prädisponieren, wie ZNS-Infektionen und Hirnmetastasen.

Thrombotische Gefäßereignisse

Unter ESAs wurde eine erhöhte Inzidenz thrombotischer Gefäßereignisse beobachtet: venöse und arterielle Thrombosen und Embolien (einige tödlich), darunter tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, Netzhautthrombosen und Myokardinfarkte sowie zerebrovaskuläre Insulte (Hirninfarkt, Hirnblutung, transitorische ischämische Attacken). Das Risiko muss gegen den erwarteten Nutzen abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie Adipositas oder thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte.

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden unter Epoetinen berichtet; schwerere Fälle wurden bei lang wirksamen Epoetinen beobachtet. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Treten solche Anzeichen auf, muss die Behandlung sofort abgesetzt und eine Alternative erwogen werden. Nach einer dem Produkt zugeschriebenen schweren Hautreaktion darf es nie wieder angewendet werden.

Eisen, Thrombozyten und weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Eisen: Das Ferritin fällt in der Regel mit steigendem Hämatokrit. Eine Eisensupplementierung wird empfohlen, wenn das Serumferritin bei Niereninsuffizienz unter 100 ng/ml liegt (elementares Eisen 200 bis 300 mg/Tag oral bei Erwachsenen, 100 bis 200 mg/Tag bei Kindern) und wenn die Transferrinsättigung bei Krebspatienten unter 20% liegt (200 bis 300 mg/Tag). In Eigenblut-Spendeprogrammen und vor großen orthopädischen Eingriffen werden 200 mg/Tag gegeben: vor der ersten Vorabentnahme und durchgehend bei der Eigenblutspende sowie bei Operationen während der gesamten Behandlung, nach Möglichkeit bereits davor beginnend.
• Thrombozyten: Ein mäßiger dosisabhängiger Anstieg innerhalb des Normbereichs kann auftreten und bildet sich bei fortgesetzter Behandlung zurück; eine Thrombozythämie oberhalb des Normbereichs wurde berichtet. Die Thrombozytenzahl sollte in den ersten 8 Wochen regelmäßig kontrolliert werden.
• Leber und Porphyrie: Vorsicht ist geboten bei chronischem Leberversagen (Sicherheit bei Leberfunktionsstörung nicht belegt) und bei Porphyrie, die sich unter der Behandlung sehr selten entwickelt oder verschlechtert hat.

Niereninsuffizienz und Dialyse

Bei Hämodialysepatienten ist eine Shuntthrombose aufgetreten, vor allem bei Neigung zu Hypotonie oder bei Fistelkomplikationen; eine frühe Shuntrevision und eine Thromboseprophylaxe (zum Beispiel mit Acetylsalicylsäure) werden empfohlen. In Einzelfällen wurde eine Hyperkaliämie beobachtet; die Serumelektrolyte sollten überwacht und, wenn das Kalium erhöht ist oder ansteigt, sollte ein Absetzen der Behandlung bis zur Korrektur erwogen werden. Die Heparindosis muss während der Hämodialyse mit steigendem Hämatokrit häufig erhöht werden, und das Dialysesystem kann gerinnen, wenn die Heparinisierung nicht optimal ist. Nach derzeitigem Kenntnisstand beschleunigt die Korrektur der Anämie bei Erwachsenen, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der Niereninsuffizienz nicht.

Chirurgische Patienten

In Eigenblut-Spendeprogrammen müssen alle besonderen Warnhinweise des Programms, insbesondere der routinemäßige Volumenersatz, beachtet werden. Vor großen elektiven orthopädischen Eingriffen sollte stets eine gute Blutmanagement-Praxis angewendet und eine angemessene antithrombotische Prophylaxe gegeben werden, da bei chirurgischen Patienten, insbesondere bei solchen mit kardiovaskulärer Grunderkrankung, thrombotische und vaskuläre Ereignisse auftreten können; bei Patienten mit Neigung zu tiefen Venenthrombosen ist besondere Sorgfalt geboten. Epoetin zeta sollte nicht angewendet werden, wenn das Ausgangshämoglobin über 13 g/dl liegt, da ein erhöhtes Risiko postoperativer thrombotischer oder vaskulärer Ereignisse nicht ausgeschlossen werden kann.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Nur anwenden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Bei schwangeren Operationspatientinnen in einem Eigenblut-Spendeprogramm wird es nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Epoetin zeta in die Muttermilch übergeht. Mit Vorsicht anwenden; es muss entschieden werden, ob das Stillen abzubrechen oder die Behandlung abzubrechen bzw. auszusetzen ist, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen ist. Bei stillenden Operationspatientinnen in einem Eigenblut-Spendeprogramm wird es nicht empfohlen.
• Fertilität: Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität durchgeführt.

Sonstige Bestandteile

Jede Dosiereinheit enthält bis zu 0,5 mg Phenylalanin, das bei Phenylketonurie (PKU) schädlich sein kann, einer seltenen genetischen Erkrankung, bei der sich Phenylalanin anreichert, weil der Körper es nicht ausreichend abbauen kann. Außerdem enthält es weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, das heißt, es ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C lagern. Dieser Bereich ist bis zur Verabreichung der Dosis an den Patienten genau einzuhalten, die Kühlkette muss daher vom Versand bis zur Verabreichung lückenlos sein. Nicht einfrieren oder schütteln. Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.

Für die ambulante Anwendung darf das Produkt ohne erneute Kühlung für maximal 3 Tage bei einer Temperatur von höchstens 25 °C aus dem Kühlschrank genommen werden. Wurde es bis zum Ende dieses Zeitraums nicht verwendet, ist es zu entsorgen.

30 Monate bei Lagerung im Kühlschrank wie oben beschrieben. Nach dem Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B der Genehmigung für das Inverkehrbringen). Die Behandlung wird unter der Aufsicht eines Arztes begonnen, der in der Behandlung der unter Anwendungsgebiete aufgeführten Erkrankungen erfahren ist. Epoetin zeta wird in Krankenhäusern und Dialyseeinheiten gegeben sowie per subkutaner Selbstinjektion, wenn der Arzt der Meinung ist, dass der Patient oder eine Betreuungsperson dies sicher durchführen kann. Es wird daher als Fertigspritzen auf Verschreibung an das Krankenhaus, die Dialyseeinheit oder Klinik geliefert, die es verabreicht, oder an den Patienten bzw. die behandelnde Klinik, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C. Packungsgrößen siehe Fachinformation.