Epoetina zeta

La epoetina zeta es una eritropoyetina humana recombinante (EPO), una hormona glucoproteica producida en células de ovario de hámster chino. La EPO natural la produce principalmente el riñón en respuesta a la baja oxigenación de los tejidos y es el principal regulador de la producción de glóbulos rojos. Silapo es un medicamento biosimilar, al igual que Retacrit.

Mecanismo de acción

• Función natural de la EPO: actúa en todas las fases del desarrollo eritroide, con su efecto principal sobre los precursores eritroides.
• Señalización del receptor: cuando la EPO se une a su receptor de la superficie celular, se activan vías de señalización que interfieren con la apoptosis y estimulan la proliferación de las células eritroides. DrugBank describe la activación de JAK2 y después de STAT5, que se desplaza al núcleo y activa genes de división y diferenciación celular, entre ellos la proteína antiapoptótica Bcl-x.
• Producto recombinante: su secuencia de 165 aminoácidos es idéntica a la de la EPO urinaria humana, y ambas no se pueden distinguir en ensayos funcionales. El peso molecular aparente es de 32.000 a 40.000 dalton.
• Efecto sobre el hemograma: en voluntarios sanos, dosis subcutáneas únicas de 20.000 a 160.000 UI de epoetina produjeron un aumento dependiente de la dosis de los reticulocitos, los glóbulos rojos y la hemoglobina.
• Células tumorales: los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de diversas células tumorales (véase Precauciones especiales).

Farmacocinética

• Absorción: tras la inyección subcutánea, las concentraciones séricas alcanzan su máximo entre 12 y 18 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta por esta vía es de aproximadamente el 20% en sujetos sanos, y las dosis subcutáneas semanales de 600 UI/kg no se acumularon.
• Distribución: el volumen de distribución medio fue de 49,3 ml/kg tras dosis intravenosas de 50 y 100 UI/kg en sujetos sanos, y de 42 a 107 ml/kg en la insuficiencia renal crónica, ligeramente superior al espacio plasmático.
• Metabolismo y eliminación: tras unirse a su receptor, la hormona se internaliza y se degrada (DrugBank). La semivida es de unas 4 horas tras dosis intravenosas repetidas en sujetos sanos y se estima en unas 24 horas por vía subcutánea. El aclaramiento aparente (CL/F) en sujetos sanos fue de 31,2 ml/h/kg con 150 UI/kg tres veces por semana y de 12,6 ml/h/kg con 40.000 UI una vez por semana; la ficha técnica indica los valores en pacientes con cáncer.
• Relación con la dosis: la exposición aumentó en proporción a la dosis tras dosis intravenosas de 150 y 300 UI/kg, y de forma lineal con dosis subcutáneas únicas de 300 a 2.400 UI/kg. Con intervalos de administración prolongados, la relación fue lineal pero no proporcional a la dosis en el estado estacionario. El efecto sobre los parámetros hematológicos depende de la dosis y es independiente de la vía de administración.

• Anemia sintomática en la insuficiencia renal crónica (IRC): en adultos y niños de 1 a 18 años en hemodiálisis y en adultos en diálisis peritoneal; y en adultos con insuficiencia renal que aún no están en diálisis, para la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos.
• Anemia inducida por quimioterapia: adultos que reciben quimioterapia por tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y que presentan riesgo de transfusión según la evaluación del estado general del paciente (por ejemplo, estado cardiovascular, anemia preexistente al inicio de la quimioterapia), para tratar la anemia y reducir las necesidades de transfusión.
• Predonación de sangre autóloga: adultos incluidos en un programa de predonación, para aumentar el rendimiento de sangre autóloga. Solo en pacientes con anemia moderada (hemoglobina de 10 a 13 g/dl, sin deficiencia de hierro) cuando los procedimientos de ahorro de sangre no están disponibles o son insuficientes y la cirugía mayor programada requiere un gran volumen de sangre (4 o más unidades en las mujeres, 5 o más en los hombres).
• Cirugía ortopédica mayor programada: adultos sin deficiencia de hierro con un riesgo elevado percibido de complicaciones transfusionales, para reducir la exposición a sangre de donante (alogénica). Limitada a la anemia moderada (por ejemplo, hemoglobina de 10 a 13 g/dl) sin programa de predonación autóloga disponible y con una pérdida de sangre prevista moderada (de 900 a 1.800 ml).
• Síndromes mielodisplásicos (SMD): anemia sintomática (hemoglobina de 10 g/dl o menos) en adultos con SMD primarios de riesgo bajo o intermedio-1 que tienen eritropoyetina sérica baja (menos de 200 mU/ml).

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Aplasia pura de células rojas (APCR) tras el tratamiento con cualquier eritropoyetina: estos pacientes no deben recibir epoetina zeta ni ninguna otra eritropoyetina.
• Hipertensión arterial no controlada.
• Programas de predonación autóloga: se aplican todas las contraindicaciones del programa a los pacientes tratados con epoetina zeta.
• Pacientes con cirugía ortopédica mayor programada que no participan en un programa de predonación: enfermedad vascular coronaria, arterial periférica, carotídea o cerebral grave, incluidos el infarto de miocardio reciente o el accidente cerebrovascular reciente.
• Pacientes quirúrgicos que, por cualquier motivo, no pueden recibir una profilaxis antitrombótica adecuada.

La reacción adversa más frecuente es un aumento de la presión arterial dependiente de la dosis o un empeoramiento de una hipertensión existente, por lo que debe vigilarse la presión arterial, en particular al inicio del tratamiento. En los ensayos clínicos con epoetina, las reacciones más frecuentes fueron diarrea, náuseas, vómitos, pirexia y cefalea, y puede aparecer un cuadro de tipo gripal, sobre todo al comienzo. Se notificó congestión de las vías respiratorias (congestión de las vías respiratorias altas o nasal, nasofaringitis) en estudios con intervalos de administración prolongados en adultos con insuficiencia renal que aún no estaban en diálisis. Las frecuencias que se indican a continuación proceden de 25 estudios controlados en los que 2.094 sujetos con anemia recibieron epoetina.

Muy frecuentes (≥1/10): diarrea, náuseas y vómitos; pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cefalea; hipertensión; trombosis venosas y arteriales, mortales y no mortales (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis de la retina, trombosis arterial incluido el infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares incluidos el infarto cerebral y la hemorragia cerebral, ataques isquémicos transitorios, trombosis del shunt incluso en el equipo de diálisis); tos; erupción cutánea; artralgia, dolor óseo, mialgia y dolor en las extremidades; escalofríos, enfermedad de tipo gripal, reacción en el lugar de inyección y edema periférico.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hiperpotasemia (frecuente en pacientes en diálisis); hipersensibilidad; convulsiones; congestión de las vías respiratorias; urticaria.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): aplasia pura de células rojas; trombocitemia; reacción anafiláctica; porfiria aguda; anticuerpos antieritropoyetina positivos.

Frecuencia no conocida: crisis hipertensiva; edema angioneurótico; pérdida de eficacia (fármaco ineficaz).

Las reacciones graves que deben vigilarse son la APCR mediada por anticuerpos, los acontecimientos vasculares trombóticos, la crisis hipertensiva con encefalopatía y convulsiones, la anafilaxia y las reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), que pueden ser potencialmente mortales o mortales.

• Metabolismo de otros medicamentos: no hay evidencia de que la eritropoyetina lo altere.
• Los medicamentos que reducen la eritropoyesis pueden reducir la respuesta a la epoetina zeta.
• Ciclosporina: se une a los glóbulos rojos, por lo que es posible una interacción. Deben vigilarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y ajustar la dosis a medida que aumenta el hematocrito.
• G-CSF y GM-CSF: no hay evidencia de interacción en cuanto a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia tumoral in vitro.
• Trastuzumab: en mujeres con cáncer de mama metastásico, la administración subcutánea conjunta de una epoetina (40.000 UI/ml) con trastuzumab 6 mg/kg no modificó la farmacocinética de trastuzumab.
• Interferón y ribavirina: se ha notificado APCR en pacientes con hepatitis C cuando se usaron AEE junto con interferón y ribavirina. La epoetina zeta no está autorizada para la anemia asociada a la hepatitis C.
• Hierro: deben evaluarse las reservas de hierro antes de empezar y administrarse suplementos de hierro si está indicado; la mayoría de los pacientes con enfermedad renal crónica necesitan hierro mientras toman un AEE (DrugBank).

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de las enfermedades mencionadas. Antes de empezar, y antes de cualquier aumento de dosis, se evalúan y tratan otras causas de anemia (deficiencia de hierro, folato o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre, hemólisis, fibrosis de la médula ósea de cualquier origen) y se asegura que las reservas de hierro sean adecuadas, con suplementos de hierro si es necesario. Se deja que la jeringa alcance la temperatura ambiente antes de usarla (normalmente de 15 a 30 minutos) y se comprueba que la solución no contenga partículas ni haya cambiado de color.

Vía de administración

• Intravenosa: preferida en pacientes en hemodiálisis, en quienes el acceso intravenoso está disponible de forma rutinaria, y utilizada para la predonación autóloga. Se inyecta durante al menos 1 a 5 minutos, según la dosis total. En hemodiálisis, puede administrarse un bolo a través de un puerto venoso de la línea de diálisis durante la sesión, o al final de la sesión a través del tubo de la aguja de la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica. Se administra más lentamente en pacientes que reaccionan con síntomas gripales. No se administra en perfusión intravenosa ni mezclada con otras soluciones.
• Subcutánea: se utiliza cuando el acceso intravenoso no está fácilmente disponible (pacientes que aún no están en diálisis, diálisis peritoneal) y para la anemia inducida por quimioterapia, la cirugía ortopédica mayor programada y los SMD. En general, no más de 1 ml por punto de inyección (se usa más de un punto para volúmenes mayores); se inyecta en las extremidades o en la pared abdominal anterior.
• Autoinyección: cuando el médico determina que un paciente o un cuidador puede realizar por sí mismo la inyección subcutánea de forma segura y eficaz, deben recibir instrucciones sobre la dosis y la técnica correctas. Las instrucciones sobre cómo inyectarse Silapo uno mismo figuran en la sección 3 del prospecto.

Insuficiencia renal crónica (adultos)

• Objetivo: hemoglobina de 10 a 12 g/dl, nunca por encima de 12 g/dl. Debe evitarse un aumento de más de 2 g/dl en cuatro semanas. El tratamiento tiene una fase de corrección y una fase de mantenimiento.
• Hemodiálisis: se empieza con 50 UI/kg tres veces por semana, preferentemente por vía intravenosa; se modifica en 25 UI/kg (tres veces por semana) en escalones de al menos cuatro semanas hasta alcanzar el objetivo. El mantenimiento es de un total de 75 a 300 UI/kg por semana. Los pacientes con una hemoglobina inicial muy baja (menos de 6 g/dl) pueden necesitar dosis de mantenimiento más altas que los que tienen una anemia más leve (más de 8 g/dl).
• Aún no en diálisis: se empieza con 50 UI/kg tres veces por semana, con incrementos de 25 UI/kg a intervalos de al menos cuatro semanas; se utiliza la inyección subcutánea cuando el acceso intravenoso no está fácilmente disponible. El mantenimiento puede ser tres veces por semana o, por vía subcutánea, una vez por semana o una vez cada 2 semanas (los intervalos más largos pueden requerir una dosis mayor). Máximo: 150 UI/kg tres veces por semana, 240 UI/kg (hasta 20.000 UI) una vez por semana, o 480 UI/kg (hasta 40.000 UI) una vez cada 2 semanas.
• Diálisis peritoneal: se empieza con 50 UI/kg dos veces por semana; mantenimiento de 25 a 50 UI/kg dos veces por semana en dos inyecciones iguales. Se utiliza la inyección subcutánea cuando el acceso intravenoso no está fácilmente disponible.
• Cambios de dosis: si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl al mes, o se mantiene por encima de 12 g/dl, se reduce la dosis un 25%. Si supera los 13 g/dl, se suspende hasta que baje de 12 g/dl y después se reinicia con una dosis un 25% inferior a la anterior. Se utiliza la dosis más baja que controle la anemia y sus síntomas.

Anemia inducida por quimioterapia (adultos)

• Inicio: en pacientes con anemia (por ejemplo, hemoglobina de 10 g/dl o menos), 150 UI/kg por vía subcutánea tres veces por semana, o 450 UI/kg por vía subcutánea una vez por semana. Hemoglobina objetivo de 10 a 12 g/dl.
• A las 4 semanas: si la hemoglobina ha aumentado al menos 1 g/dl, o los reticulocitos 40.000 células/µl o más, se mantiene la dosis. Si el aumento de hemoglobina es inferior a 1 g/dl y el de reticulocitos inferior a 40.000 células/µl, se aumenta a 300 UI/kg tres veces por semana. Si tras otras 4 semanas no se alcanza ninguno de los umbrales, es improbable una respuesta y debe suspenderse el tratamiento.
• Cambios de dosis: si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl al mes o supera los 12 g/dl, se reduce la dosis en torno a un 25 a 50%. Si supera los 13 g/dl, se suspende hasta que baje de 12 g/dl y se reinicia con una dosis un 25% inferior.
• Duración: se continúa hasta un mes después de finalizar la quimioterapia.

Predonación autóloga y cirugía ortopédica mayor (adultos)

• Predonación autóloga: los pacientes con anemia leve (hematocrito del 33 al 39%) que necesitan predepositar 4 o más unidades de sangre reciben 600 UI/kg por vía intravenosa dos veces por semana durante 3 semanas antes de la cirugía, una vez completada la donación de sangre.
• Cirugía ortopédica mayor programada: 600 UI/kg por vía subcutánea una vez por semana durante tres semanas (21, 14 y 7 días antes de la cirugía) y el día de la cirugía. Si el plazo de antelación debe ser inferior a tres semanas, 300 UI/kg por vía subcutánea al día durante 10 días consecutivos antes de la cirugía, el día de la cirugía y durante cuatro días después. Se suspende si la hemoglobina alcanza 15 g/dl o más antes de la operación.

Síndromes mielodisplásicos (adultos)

• Inicio: para la anemia sintomática (por ejemplo, hemoglobina de 10 g/dl o menos), 450 UI/kg (dosis total máxima de 40.000 UI) por vía subcutánea una vez por semana, con al menos 5 días entre dosis. Hemoglobina objetivo de 10 a 12 g/dl; se evitan niveles superiores a 12 g/dl.
• Revisión y escalones: la primera respuesta eritroide se evalúa entre 8 y 12 semanas después del inicio. Las dosis se suben o se bajan un escalón de dosificación cada vez (véase el diagrama de la ficha técnica).
• Aumento: no más de 1.050 UI/kg (80.000 UI en total) por semana, con al menos 4 semanas de separación. Se sube un escalón si se pierde la respuesta o si la hemoglobina baja 1 g/dl o más tras una reducción de dosis.
• Interrupción o reducción: se suspende la dosis cuando la hemoglobina supera los 12 g/dl, y se reinicia en el mismo escalón o en uno inferior cuando está por debajo de 11 g/dl. Se considera bajar un escalón si la hemoglobina aumenta rápidamente (más de 2 g/dl en 4 semanas).

Niños y adolescentes

• Insuficiencia renal crónica en hemodiálisis (de 1 a 18 años): hemoglobina objetivo de 9,5 a 11 g/dl, sin superar 11 g/dl. Se empieza con 50 UI/kg por vía intravenosa tres veces por semana; se modifica en 25 UI/kg en escalones de al menos cuatro semanas. Los niños de menos de 30 kg suelen necesitar dosis de mantenimiento más altas que los niños de más de 30 kg y los adultos. En los ensayos clínicos, las dosis de mantenimiento habituales a los 6 meses (UI/kg tres veces por semana) fueron de 75 a 150 (mediana de 100) por debajo de 10 kg, de 60 a 150 (mediana de 75) entre 10 y 30 kg, y de 30 a 100 (mediana de 33) por encima de 30 kg. Los niños con una hemoglobina inicial muy baja (menos de 6,8 g/dl) pueden necesitar dosis de mantenimiento más altas que los niños con una hemoglobina más alta.
• No establecida: no se han establecido la seguridad ni la eficacia en niños con anemia renal antes de la diálisis o en diálisis peritoneal (no puede hacerse ninguna recomendación posológica), en la anemia inducida por quimioterapia ni antes de una cirugía (no hay datos).

Trazabilidad y cambio de producto

El nombre comercial y el número de lote del AEE administrado deben registrarse en la historia del paciente. Los pacientes solo deben cambiar de un AEE a otro bajo una supervisión adecuada.

Objetivos de hemoglobina

• Insuficiencia renal: la hemoglobina de mantenimiento no debe superar el límite superior del intervalo recomendado (12 g/dl en adultos, 11 g/dl en niños). En los ensayos clínicos se observó un mayor riesgo de muerte y de acontecimientos cardiovasculares graves cuando se administraron AEE para alcanzar una hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Los ensayos controlados no han demostrado un beneficio significativo al elevar la hemoglobina más allá del nivel necesario para controlar los síntomas y evitar las transfusiones. La hemoglobina debe aumentar aproximadamente 1 g/dl al mes y no más de 2 g/dl al mes, para limitar el riesgo de hipertensión.
• Aumento de dosis: se requiere precaución al aumentar las dosis en la insuficiencia renal, ya que las dosis acumuladas elevadas pueden asociarse a un mayor riesgo de muerte y de acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares graves. Si la respuesta es deficiente, deben considerarse otras explicaciones. Algunos pacientes con intervalos de administración superiores a una vez por semana pueden no mantener niveles adecuados de hemoglobina y necesitar una dosis mayor. Los pacientes en tratamiento subcutáneo deben ser revisados con regularidad para detectar una pérdida de eficacia (descenso sostenido de la hemoglobina a pesar de una dosis mayor).
• Todos los pacientes: la hemoglobina debe vigilarse estrechamente, ya que el tratamiento con niveles por encima del intervalo establecido para la indicación puede aumentar el riesgo de acontecimientos tromboembólicos y de desenlaces mortales.

Progresión tumoral y supervivencia

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de glóbulos rojos, y los receptores de la eritropoyetina pueden estar presentes en diversas células tumorales. Como ocurre con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que las epoetinas puedan estimular el crecimiento tumoral, y no puede excluirse un papel de los AEE en la progresión tumoral o en una menor supervivencia libre de progresión. En estudios clínicos controlados, los AEE se asociaron a un menor control tumoral locorregional o a una menor supervivencia global:

• menor control locorregional en el cáncer avanzado de cabeza y cuello tratado con radioterapia, cuando la hemoglobina se elevó por encima de 14 g/dl (8,7 mmol/l);
• menor supervivencia global y más muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los 4 meses en el cáncer de mama metastásico tratado con quimioterapia, cuando la hemoglobina se elevó a 12-14 g/dl;
• mayor riesgo de muerte con una hemoglobina de 12 g/dl en pacientes con enfermedad maligna activa que no recibían quimioterapia ni radioterapia (los AEE no están indicados en esta población);
• un aumento del 9% del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, y un aumento del 15% que no puede descartarse estadísticamente, en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibían quimioterapia cuando la hemoglobina se elevó a 10-12 g/dl.

Por ello, en algunas situaciones clínicas la transfusión de sangre debería ser el tratamiento preferido de la anemia en los pacientes con cáncer. La decisión de administrar una eritropoyetina debe basarse en una evaluación del beneficio-riesgo realizada con el paciente, que tenga en cuenta el tipo y el estadio del tumor, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno en el que se trata al paciente y su preferencia. Los glóbulos rojos aparecen de 2 a 3 semanas después de una dosis de AEE, y este retraso debe tenerse en cuenta al juzgar si el paciente tiene riesgo de transfusión. La hemoglobina debe medirse con regularidad hasta que se estabilice y periódicamente después.

Aplasia pura de células rojas (APCR)

Se ha notificado APCR mediada por anticuerpos tras meses o años de tratamiento con epoetinas, y en pacientes con hepatitis C tratados con interferón y ribavirina cuando se usan AEE al mismo tiempo (la epoetina zeta no está autorizada para la anemia asociada a la hepatitis C). Si se pierde la eficacia de forma repentina, definida como un descenso de la hemoglobina de 1 a 2 g/dl al mes con una mayor necesidad de transfusiones, debe obtenerse un recuento de reticulocitos e investigarse las causas típicas de falta de respuesta (deficiencia de hierro, folato o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre, hemólisis, fibrosis de la médula ósea). Un descenso paradójico de la hemoglobina con anemia grave y un recuento bajo de reticulocitos debe llevar a suspender la epoetina zeta y a realizar pruebas de anticuerpos antieritropoyetina; también debe considerarse un examen de la médula ósea. No debe iniciarse ningún otro AEE por el riesgo de reacción cruzada.

Presión arterial y convulsiones

La presión arterial debe vigilarse y controlarse estrechamente en todos los pacientes. Se debe tener precaución si la hipertensión no está tratada, está tratada de forma inadecuada o es difícil de controlar; puede ser necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo, y el tratamiento debe suspenderse si no puede controlarse la presión arterial. También se han producido crisis hipertensivas con encefalopatía y convulsiones, que requirieron atención médica inmediata y cuidados intensivos, en pacientes con presión arterial previamente normal o baja; una cefalea súbita, punzante, de tipo migraña, es una posible señal de alarma. Se debe tener precaución en la epilepsia, los antecedentes de convulsiones o las afecciones que predisponen a las convulsiones, como las infecciones del SNC y las metástasis cerebrales.

Acontecimientos vasculares trombóticos

Con los AEE se ha observado una mayor incidencia de acontecimientos vasculares trombóticos: trombosis y embolias venosas y arteriales (algunas mortales), incluidas la trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar, la trombosis de la retina y el infarto de miocardio, así como accidentes cerebrovasculares (infarto cerebral, hemorragia cerebral, ataques isquémicos transitorios). El riesgo debe sopesarse frente al beneficio esperado, en particular en pacientes con factores de riesgo como la obesidad o los antecedentes de acontecimientos tromboembólicos.

Reacciones cutáneas graves

Con las epoetinas se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser potencialmente mortales o mortales; se observaron casos más graves con las epoetinas de acción prolongada. Debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas en el momento de la prescripción y vigilarlos estrechamente por si aparecen reacciones cutáneas. Si aparecen estos signos, el tratamiento debe retirarse de inmediato y considerarse una alternativa. Tras una reacción cutánea grave atribuida al producto, nunca debe reiniciarse.

Hierro, plaquetas y otras precauciones

• Hierro: la ferritina suele descender a medida que aumenta el hematocrito. Se recomienda administrar suplementos de hierro si la ferritina sérica es inferior a 100 ng/ml en la insuficiencia renal (hierro elemental de 200 a 300 mg/día por vía oral en adultos, de 100 a 200 mg/día en niños) y si la saturación de transferrina es inferior al 20% en pacientes con cáncer (de 200 a 300 mg/día). En los programas de predonación y antes de una cirugía ortopédica mayor se administran 200 mg/día: antes del primer predepósito y durante todo el programa en la predonación, y durante todo el tratamiento en la cirugía, empezando antes si es posible.
• Plaquetas: puede producirse un aumento moderado dependiente de la dosis dentro del intervalo normal, que remite con la continuación del tratamiento; se ha notificado trombocitemia por encima del intervalo normal. El recuento de plaquetas debe vigilarse con regularidad durante las primeras 8 semanas.
• Hígado y porfiria: se debe tener precaución en la insuficiencia hepática crónica (no se ha establecido la seguridad en la disfunción hepática) y en la porfiria, que muy raramente se ha desarrollado o empeorado durante el tratamiento.

Insuficiencia renal y diálisis

En pacientes en hemodiálisis se ha producido trombosis del shunt, sobre todo si hay tendencia a la hipotensión o complicaciones de la fístula; se recomienda la revisión precoz del shunt y la profilaxis de la trombosis (por ejemplo, con ácido acetilsalicílico). Se ha observado hiperpotasemia en casos aislados; deben vigilarse los electrolitos séricos y, si el potasio está alto o aumenta, debe considerarse suspender el tratamiento hasta que se corrija. A menudo es necesario aumentar la dosis de heparina durante la hemodiálisis a medida que aumenta el hematocrito, y el sistema de diálisis puede coagularse si la heparinización no es óptima. Con la información actual, la corrección de la anemia en adultos que aún no están en diálisis no acelera la progresión de la insuficiencia renal.

Pacientes quirúrgicos

En los programas de predonación autóloga deben respetarse todas las advertencias especiales del programa, en especial la reposición sistemática de volumen. Antes de una cirugía ortopédica mayor programada debe aplicarse siempre una buena práctica de manejo de la sangre y administrarse una profilaxis antitrombótica adecuada, ya que pueden producirse acontecimientos trombóticos y vasculares en los pacientes quirúrgicos, especialmente en los que tienen una enfermedad cardiovascular subyacente; se debe tener especial cuidado en los pacientes propensos a la trombosis venosa profunda. La epoetina zeta no debe utilizarse si la hemoglobina basal es superior a 13 g/dl, ya que no puede excluirse un mayor riesgo de acontecimientos trombóticos o vasculares postoperatorios.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos o estos son limitados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Utilizar solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. No se recomienda en pacientes quirúrgicas embarazadas incluidas en un programa de predonación autóloga.
• Lactancia: se desconoce si la epoetina zeta pasa a la leche materna. Debe utilizarse con precaución; ha de decidirse si se interrumpe la lactancia o se suspende o no se administra el tratamiento, sopesando el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento para la mujer. No se recomienda en pacientes quirúrgicas en período de lactancia incluidas en un programa de predonación autóloga.
• Fertilidad: ningún estudio ha evaluado ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina.

Excipientes

Cada unidad de dosis contiene hasta 0,5 mg de fenilalanina, que puede ser perjudicial en la fenilcetonuria (FCU), un trastorno genético poco frecuente en el que la fenilalanina se acumula porque el organismo no puede eliminarla correctamente. También contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por unidad de dosis, es decir, esencialmente no contiene sodio.

Efecto sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar en nevera entre 2 °C y 8 °C, y mantener este intervalo de forma estricta hasta que la dosis se administre al paciente, por lo que la cadena de frío debe mantenerse ininterrumpida desde el envío hasta la administración. No congelar ni agitar. Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Para el uso ambulatorio, el producto puede sacarse de la nevera, sin volver a introducirlo en ella, durante un máximo de 3 días a una temperatura no superior a 25 °C. Si no se ha utilizado al final de ese período, debe desecharse.

30 meses si se conserva en nevera como se indica arriba. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II B de la autorización de comercialización). El tratamiento se inicia bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de las enfermedades que figuran en Indicaciones. La epoetina zeta se administra en hospitales y unidades de diálisis, y mediante autoinyección subcutánea cuando el médico considera que el paciente o un cuidador puede hacerlo con seguridad. Por ello se suministra en jeringas precargadas, con receta, al hospital, la unidad de diálisis o la clínica que la administra, o al paciente o a la clínica que lo trata, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. Consulte la ficha técnica para los tamaños de envase.