Епоетин зета

Епоетин зета — рекомбінантний людський еритропоетин (ЕПО), глікопротеїновий гормон, що виробляється в клітинах яєчника китайського хом’ячка. Природний ЕПО утворюється переважно в нирках у відповідь на низький вміст кисню в тканинах і є ключовим регулятором утворення еритроцитів. Silapo — біоподібний лікарський засіб, як і Retacrit.

Механізм дії

• Природна роль ЕПО: він діє на всіх етапах еритроїдного розвитку, чинячи основний вплив на еритроїдні попередники.
• Передача сигналу через рецептор: після зв’язування ЕПО зі своїм рецептором на поверхні клітини активуються сигнальні шляхи, які впливають на апоптоз і стимулюють проліферацію еритроїдних клітин. DrugBank описує активацію JAK2, а потім STAT5, який переходить у ядро та вмикає гени клітинного поділу й диференціювання, зокрема антиапоптотичний білок Bcl-x.
• Рекомбінантний препарат: його послідовність зі 165 амінокислот ідентична послідовності людського сечового ЕПО, і у функціональних тестах їх неможливо розрізнити. Позірна молекулярна маса становить від 32 000 до 40 000 дальтон.
• Вплив на показники крові: у здорових добровольців одноразові підшкірні дози епоетину від 20 000 до 160 000 МО спричиняли дозозалежне підвищення кількості ретикулоцитів, еритроцитів і рівня гемоглобіну.
• Пухлинні клітини: рецептори еритропоетину можуть експресуватися на поверхні різних пухлинних клітин (див. Особливі застереження).

Фармакокінетика

• Всмоктування: після підшкірної ін’єкції сироваткові концентрації досягають піку через 12–18 годин після введення дози. Абсолютна біодоступність при такому способі введення становить близько 20% у здорових осіб, а щотижневі підшкірні дози 600 МО/кг не накопичувалися.
• Розподіл: середній об’єм розподілу становив 49,3 мл/кг після внутрішньовенного введення доз 50 і 100 МО/кг у здорових осіб і від 42 до 107 мл/кг при хронічній нирковій недостатності, що трохи більше за об’єм плазми.
• Метаболізм і виведення: після зв’язування зі своїм рецептором гормон інтерналізується та руйнується (DrugBank). Період напіввиведення становить близько 4 годин після повторних внутрішньовенних доз у здорових осіб і оцінюється приблизно в 24 години при підшкірному введенні. Позірний кліренс (CL/F) у здорових осіб становив 31,2 мл/год/кг при дозі 150 МО/кг тричі на тиждень і 12,6 мл/год/кг при дозі 40 000 МО раз на тиждень; значення в онкологічних пацієнтів наведено в SmPC.
• Залежність від дози: експозиція зростала пропорційно дозі після внутрішньовенних доз 150 і 300 МО/кг і лінійно при одноразових підшкірних дозах від 300 до 2 400 МО/кг. При подовжених інтервалах між введеннями залежність у рівноважному стані була лінійною, але не пропорційною дозі. Вплив на гематологічні показники залежить від дози й не залежить від шляху введення.

• Симптомна анемія при хронічній нирковій недостатності (ХНН): у дорослих і дітей віком від 1 до 18 років на гемодіалізі та у дорослих на перитонеальному діалізі; а також у дорослих із нирковою недостатністю, які ще не отримують діаліз, при тяжкій анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами.
• Анемія, спричинена хіміотерапією: дорослі, які отримують хіміотерапію з приводу солідних пухлин, злоякісної лімфоми або множинної мієломи і мають ризик трансфузії, що оцінюється за загальним станом пацієнта (наприклад, станом серцево-судинної системи, анемією, наявною на початку хіміотерапії), для лікування анемії та зменшення потреби в трансфузіях.
• Передопераційна заготівля аутологічної крові: дорослі, які беруть участь у програмі передопераційної заготівлі, для збільшення обсягу аутологічної крові. Лише для пацієнтів із помірною анемією (гемоглобін від 10 до 13 г/дл, без дефіциту заліза), коли методи збереження крові недоступні або недостатні, а планова велика операція потребує великого обсягу крові (4 або більше одиниць у жінок, 5 або більше в чоловіків).
• Великі планові ортопедичні операції: дорослі без дефіциту заліза з високим передбачуваним ризиком ускладнень трансфузії, для зменшення впливу донорської (алогенної) крові. Лише при помірній анемії (наприклад, гемоглобін від 10 до 13 г/дл), якщо програма аутологічної заготівлі крові недоступна й очікується помірна крововтрата (від 900 до 1 800 мл).
• Мієлодиспластичні синдроми (МДС): симптомна анемія (гемоглобін 10 г/дл або нижче) у дорослих із первинним МДС низького або проміжного-1 ризику та низьким рівнем еритропоетину в сироватці (менше ніж 200 мМО/мл).

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Парціальна червоноклітинна аплазія (ПЧКА) після лікування будь-яким еритропоетином: таким пацієнтам не можна призначати епоетин зета чи будь-який інший еритропоетин.
• Неконтрольована артеріальна гіпертензія.
• Програми аутологічної передопераційної заготівлі крові: у пацієнтів, які отримують епоетин зета, діють усі протипоказання цієї програми.
• Пацієнти, яким заплановано велику планову ортопедичну операцію і які не беруть участі в програмі передопераційної заготівлі: тяжке захворювання коронарних, периферичних артерій, сонних артерій або судин головного мозку, включно з нещодавнім інфарктом міокарда або нещодавнім порушенням мозкового кровообігу.
• Хірургічні пацієнти, які з будь-якої причини не можуть отримувати адекватну антитромботичну профілактику.

Найчастіша небажана реакція — дозозалежне підвищення артеріального тиску або погіршення наявної гіпертензії, тому артеріальний тиск необхідно контролювати, особливо на початку лікування. У клінічних дослідженнях епоетину найчастішими реакціями були діарея, нудота, блювання, гарячка та головний біль, а також може виникати грипоподібний стан, особливо на початку лікування. Закладеність дихальних шляхів (закладеність верхніх дихальних шляхів або носа, назофарингіт) відзначалася в дослідженнях із подовженими інтервалами між введеннями у дорослих із нирковою недостатністю, які ще не отримували діаліз. Наведені нижче частоти отримано в 25 контрольованих дослідженнях, у яких епоетин отримували 2 094 пацієнти з анемією.

Дуже часті (≥1/10): діарея, нудота та блювання; гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): головний біль; артеріальна гіпертензія; венозні та артеріальні тромбози, фатальні й нефатальні (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз судин сітківки, артеріальний тромбоз, включно з інфарктом міокарда, порушення мозкового кровообігу, включно з інфарктом мозку та крововиливом у мозок, транзиторні ішемічні атаки, тромбоз шунта, зокрема в обладнанні для діалізу); кашель; висип; артралгія, біль у кістках, міалгія та біль у кінцівках; озноб, грипоподібний стан, реакція в місці ін’єкції та периферичні набряки.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіперкаліємія (часта в пацієнтів на діалізі); гіперчутливість; судоми; закладеність дихальних шляхів; кропив’янка.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): парціальна червоноклітинна аплазія; тромбоцитемія; анафілактична реакція; гостра порфірія; позитивні антитіла до еритропоетину.

Частота невідома: гіпертонічний криз; ангіоневротичний набряк; втрата ефективності (відсутність ефекту препарату).

До серйозних реакцій, на які слід звертати увагу, належать ПЧКА, опосередкована антитілами, тромботичні судинні події, гіпертонічний криз з енцефалопатією та судомами, анафілаксія і тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), які можуть бути небезпечними для життя або летальними.

• Метаболізм інших лікарських засобів: немає даних про те, що еритропоетин його змінює.
• Препарати, що знижують еритропоез, можуть знижувати відповідь на епоетин зета.
• Циклоспорин: він зв’язується еритроцитами, тому взаємодія можлива. Слід контролювати концентрацію циклоспорину в крові та коригувати дозу в міру підвищення гематокриту.
• Г-КСФ і ГМ-КСФ: немає даних про взаємодію щодо гематологічного диференціювання або проліферації зразків біопсії пухлини in vitro.
• Трастузумаб: у жінок із метастатичним раком молочної залози одночасне підшкірне введення епоетину (40 000 МО/мл) з трастузумабом 6 мг/кг не змінювало фармакокінетику трастузумабу.
• Інтерферон і рибавірин: про ПЧКА повідомлялося в пацієнтів із гепатитом C при застосуванні ЕСА разом з інтерфероном і рибавірином. Епоетин зета не схвалений для лікування анемії, пов’язаної з гепатитом C.
• Залізо: перед початком лікування слід оцінити запаси заліза й за показаннями призначити препарати заліза; більшості пацієнтів із хронічною хворобою нирок під час застосування ЕСА потрібне залізо (DrugBank).

Лікування необхідно розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід ведення перелічених вище станів. Перед початком лікування та перед будь-яким збільшенням дози оцінюють і лікують інші причини анемії (дефіцит заліза, фолієвої кислоти або вітаміну B12, алюмінієва інтоксикація, інфекція чи запалення, крововтрата, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якого походження) і забезпечують достатні запаси заліза, за потреби із призначенням препаратів заліза. Перед використанням шприцу дають нагрітися до кімнатної температури (зазвичай 15–30 хвилин) і перевіряють розчин на наявність часточок або зміну кольору.

Шлях введення

• Внутрішньовенно: переважно в пацієнтів на гемодіалізі, у яких внутрішньовенний доступ наявний постійно, а також при аутологічній передопераційній заготівлі крові. Вводять протягом щонайменше 1–5 хвилин залежно від загальної дози. При гемодіалізі болюс можна ввести через венозний порт у діалізній магістралі під час сеансу або наприкінці сеансу через трубку фістульної голки з подальшим уведенням 10 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. У пацієнтів, які реагують грипоподібними симптомами, вводять повільніше. Не вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії та не змішувати з іншими розчинами.
• Підшкірно: застосовують, коли внутрішньовенний доступ утруднений (пацієнти, які ще не отримують діаліз, перитонеальний діаліз), а також при анемії, спричиненій хіміотерапією, великих планових ортопедичних операціях і МДС. Як правило, не більше 1 мл на одне місце ін’єкції (при більших об’ємах використовують більше ніж одне місце); вводять у кінцівки або передню черевну стінку.
• Самостійне введення: якщо лікар визначає, що пацієнт або особа, яка здійснює догляд, може безпечно й ефективно робити підшкірні ін’єкції самостійно, їх необхідно навчити правильної дози й техніки. Інструкції щодо самостійного введення Silapo наведено в розділі 3 листка-вкладки.

Хронічна ниркова недостатність (дорослі)

• Мета: гемоглобін від 10 до 12 г/дл, у жодному разі не вище 12 г/дл. Слід уникати підвищення більш ніж на 2 г/дл за чотири тижні. Лікування містить фазу корекції та фазу підтримувальної терапії.
• Гемодіаліз: починають із 50 МО/кг тричі на тиждень, бажано внутрішньовенно; дозу змінюють на 25 МО/кг (тричі на тиждень) з інтервалами щонайменше чотири тижні до досягнення мети. Підтримувальна доза становить загалом від 75 до 300 МО/кг на тиждень. Пацієнтам із дуже низьким початковим гемоглобіном (нижче 6 г/дл) можуть знадобитися вищі підтримувальні дози, ніж пацієнтам із легшою анемією (вище 8 г/дл).
• Ще не на діалізі: починають із 50 МО/кг тричі на тиждень, із кроком збільшення 25 МО/кг з інтервалами щонайменше чотири тижні; підшкірну ін’єкцію застосовують, коли внутрішньовенний доступ утруднений. Підтримувальну дозу можна вводити тричі на тиждень або підшкірно раз на тиждень чи раз на 2 тижні (за довших інтервалів може знадобитися вища доза). Максимум: 150 МО/кг тричі на тиждень, 240 МО/кг (до 20 000 МО) раз на тиждень або 480 МО/кг (до 40 000 МО) раз на 2 тижні.
• Перитонеальний діаліз: починають із 50 МО/кг двічі на тиждень; підтримувальна доза від 25 до 50 МО/кг двічі на тиждень у вигляді двох рівних ін’єкцій. Підшкірну ін’єкцію застосовують, коли внутрішньовенний доступ утруднений.
• Зміна дози: якщо гемоглобін підвищується більш ніж на 2 г/дл на місяць або залишається вище 12 г/дл, дозу знижують на 25%. Якщо він перевищує 13 г/дл, лікування припиняють до зниження нижче 12 г/дл, а потім відновлюють у дозі на 25% нижчій за попередню. Застосовують найменшу дозу, що дає змогу контролювати анемію та її симптоми.

Анемія, спричинена хіміотерапією (дорослі)

• Початок: у пацієнтів з анемією (наприклад, гемоглобін 10 г/дл або нижче) 150 МО/кг підшкірно тричі на тиждень або 450 МО/кг підшкірно раз на тиждень. Цільовий гемоглобін від 10 до 12 г/дл.
• Через 4 тижні: якщо гемоглобін підвищився щонайменше на 1 г/дл або ретикулоцити збільшилися на 40 000 клітин/мкл чи більше, дозу зберігають. Якщо приріст гемоглобіну менший за 1 г/дл, а приріст ретикулоцитів менший за 40 000 клітин/мкл, дозу збільшують до 300 МО/кг тричі на тиждень. Якщо жоден із порогів не досягнуто ще через 4 тижні, відповідь малоймовірна, і лікування слід припинити.
• Зміна дози: якщо гемоглобін підвищується більш ніж на 2 г/дл на місяць або перевищує 12 г/дл, дозу знижують приблизно на 25–50%. Якщо він перевищує 13 г/дл, лікування припиняють до зниження нижче 12 г/дл і відновлюють у дозі на 25% нижчій.
• Тривалість: продовжують до одного місяця після закінчення хіміотерапії.

Аутологічна передопераційна заготівля крові та великі ортопедичні операції (дорослі)

• Аутологічна заготівля крові: пацієнти з легкою анемією (гематокрит від 33 до 39%), яким необхідно заздалегідь заготувати 4 або більше одиниць крові, отримують 600 МО/кг внутрішньовенно двічі на тиждень протягом 3 тижнів до операції після завершення донації крові.
• Великі планові ортопедичні операції: 600 МО/кг підшкірно раз на тиждень протягом трьох тижнів (за 21, 14 і 7 днів до операції) і в день операції. Якщо час на підготовку має бути менше трьох тижнів, 300 МО/кг підшкірно щодня протягом 10 днів поспіль до операції, в день операції та протягом чотирьох днів після неї. Припиняють, якщо гемоглобін перед операцією досягає 15 г/дл або більше.

Мієлодиспластичні синдроми (дорослі)

• Початок: при симптомній анемії (наприклад, гемоглобін 10 г/дл або нижче) 450 МО/кг (максимальна загальна доза 40 000 МО) підшкірно раз на тиждень з інтервалом між введеннями щонайменше 5 днів. Цільовий гемоглобін від 10 до 12 г/дл; слід уникати рівнів вище 12 г/дл.
• Оцінка та ступені: першу еритроїдну відповідь оцінюють через 8–12 тижнів після початку. Дозу підвищують або знижують на один ступінь дозування за раз (див. схему в SmPC).
• Збільшення: не більше 1 050 МО/кг (80 000 МО загалом) на тиждень з інтервалом щонайменше 4 тижні. Підвищують на один ступінь, якщо відповідь втрачено або гемоглобін знизився на 1 г/дл чи більше після зниження дози.
• Призупинення або зниження: введення призупиняють, коли гемоглобін перевищує 12 г/дл, і відновлюють на тому самому ступені або на один ступінь нижче, коли він опускається нижче 11 г/дл. Слід розглянути зниження на один ступінь, якщо гемоглобін швидко зростає (більш ніж на 2 г/дл за 4 тижні).

Діти та підлітки

• Хронічна ниркова недостатність на гемодіалізі (вік від 1 до 18 років): цільовий гемоглобін від 9,5 до 11 г/дл, не вище 11 г/дл. Починають із 50 МО/кг внутрішньовенно тричі на тиждень; дозу змінюють на 25 МО/кг з інтервалами щонайменше чотири тижні. Дітям із масою тіла менше 30 кг, як правило, потрібні вищі підтримувальні дози, ніж дітям із масою тіла понад 30 кг і дорослим. У клінічних дослідженнях звичайні підтримувальні дози через 6 місяців (МО/кг тричі на тиждень) становили від 75 до 150 (медіана 100) при масі тіла менше 10 кг, від 60 до 150 (медіана 75) при масі тіла від 10 до 30 кг і від 30 до 100 (медіана 33) при масі тіла понад 30 кг. Дітям із дуже низьким початковим гемоглобіном (нижче 6,8 г/дл) можуть знадобитися вищі підтримувальні дози, ніж дітям із вищим рівнем гемоглобіну.
• Не встановлено: безпека й ефективність не встановлені в дітей із нирковою анемією до початку діалізу або на перитонеальному діалізі (рекомендації щодо дози надати не можна), при анемії, спричиненій хіміотерапією, або перед операцією (даних немає).

Простежуваність і заміна препарату

Торгову назву та номер серії введеного ЕСА необхідно вносити до медичної карти пацієнта. Переводити пацієнтів з одного ЕСА на інший слід лише під належним наглядом.

Цільові рівні гемоглобіну

• Ниркова недостатність: підтримуваний рівень гемоглобіну не повинен перевищувати верхню межу рекомендованого діапазону (12 г/дл у дорослих, 11 г/дл у дітей). У клінічних дослідженнях спостерігався підвищений ризик смерті та серйозних серцево-судинних подій, коли ЕСА застосовували для досягнення гемоглобіну вище 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Контрольовані дослідження не показали значущої користі від підвищення гемоглобіну понад рівень, необхідний для контролю симптомів і запобігання трансфузіям. Гемоглобін має підвищуватися приблизно на 1 г/дл на місяць і не більше ніж на 2 г/дл на місяць, щоб обмежити ризик гіпертензії.
• Підвищення дози: при нирковій недостатності потрібна обережність при підвищенні доз, оскільки високі кумулятивні дози можуть бути пов’язані з вищим ризиком смерті та серйозних серцево-судинних і цереброваскулярних подій. У разі слабкої відповіді слід розглянути інші пояснення. У деяких пацієнтів при інтервалах між введеннями понад один раз на тиждень достатній рівень гемоглобіну може не підтримуватися, і їм може знадобитися вища доза. Пацієнтів, які отримують підшкірне лікування, слід регулярно обстежувати щодо втрати ефективності (стійке зниження гемоглобіну попри підвищення дози).
• Усі пацієнти: рівень гемоглобіну необхідно ретельно контролювати, оскільки лікування за рівнів вище діапазону, встановленого для даного показання, може підвищувати ризик тромбоемболічних подій і летальних наслідків.

Прогресування пухлини та виживаність

Епоетини — фактори росту, що переважно стимулюють утворення еритроцитів, а рецептори еритропоетину можуть бути присутні на різноманітних пухлинних клітинах. Як і в разі всіх факторів росту, існує занепокоєння, що епоетини можуть стимулювати ріст пухлини, і роль ЕСА в прогресуванні пухлини або скороченні виживаності без прогресування виключити не можна. У контрольованих клінічних дослідженнях застосування ЕСА було пов’язане з погіршенням локорегіонарного контролю пухлини або зниженням загальної виживаності:

• погіршення локорегіонарного контролю при поширеному раку голови та шиї, що лікувався променевою терапією, коли гемоглобін підвищували вище 14 г/дл (8,7 ммоль/л);
• скорочення загальної виживаності та збільшення кількості смертей, пов’язаних із прогресуванням захворювання, через 4 місяці при метастатичному раку молочної залози, що лікувався хіміотерапією, коли гемоглобін підвищували до 12–14 г/дл;
• підвищений ризик смерті при гемоглобіні 12 г/дл у пацієнтів з активним злоякісним захворюванням, які не отримували ні хіміотерапії, ні променевої терапії (ЕСА не показані для цієї групи);
• збільшення ризику прогресування захворювання або смерті на 9% та збільшення на 15%, яке не можна статистично виключити, у пацієнток із метастатичним раком молочної залози, які отримували хіміотерапію, коли гемоглобін підвищували до 10–12 г/дл.

У зв’язку з цим у деяких клінічних ситуаціях переливання крові має бути кращим методом лікування анемії в онкологічних пацієнтів. Рішення про призначення еритропоетину має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користі та ризику, проведеній разом із пацієнтом, з урахуванням типу й стадії пухлини, ступеня анемії, очікуваної тривалості життя, умов, в яких лікується пацієнт, та уподобань пацієнта. Еритроцити з’являються через 2–3 тижні після введення дози ЕСА, і цю затримку слід ураховувати при оцінці того, чи існує в пацієнта ризик трансфузії. Гемоглобін слід вимірювати регулярно до стабілізації та періодично після неї.

Парціальна червоноклітинна аплазія (ПЧКА)

Про ПЧКА, опосередковану антитілами, повідомлялося після кількох місяців або років лікування епоетинами, а також у пацієнтів із гепатитом C, які отримували інтерферон і рибавірин, при одночасному застосуванні ЕСА (епоетин зета не схвалений для лікування анемії, пов’язаної з гепатитом C). У разі раптової втрати ефективності, що визначається як зниження гемоглобіну на 1–2 г/дл на місяць із підвищеною потребою в трансфузіях, слід визначити кількість ретикулоцитів і з’ясувати типові причини відсутності відповіді (дефіцит заліза, фолієвої кислоти або вітаміну B12, алюмінієва інтоксикація, інфекція чи запалення, крововтрата, гемоліз, фіброз кісткового мозку). Парадоксальне зниження гемоглобіну з тяжкою анемією та низькою кількістю ретикулоцитів має слугувати підставою для відміни епоетину зета й дослідження на антитіла до еритропоетину; слід також розглянути дослідження кісткового мозку. Через ризик перехресної реакції не можна розпочинати застосування іншого ЕСА.

Артеріальний тиск і судоми

Артеріальний тиск необхідно ретельно контролювати та коригувати в кожного пацієнта. Слід дотримуватися обережності при нелікованій, недостатньо лікованій або важкоконтрольованій гіпертензії; може знадобитися додавання або посилення антигіпертензивної терапії, а лікування слід припинити, якщо артеріальний тиск не вдається контролювати. Гіпертонічний криз з енцефалопатією та судомами, що потребував невідкладної медичної допомоги та інтенсивної терапії, виникав і в пацієнтів із раніше нормальним або низьким артеріальним тиском; раптовий колючий головний біль, схожий на мігрень, — можлива попереджувальна ознака. Слід дотримуватися обережності при епілепсії, судомах в анамнезі або станах, що схиляють до судом, таких як інфекції ЦНС і метастази в головний мозок.

Тромботичні судинні події

При застосуванні ЕСА спостерігалася підвищена частота тромботичних судинних подій: венозних і артеріальних тромбозів та емболій (деякі з летальним наслідком), включно з тромбозом глибоких вен, тромбоемболією легеневої артерії, тромбозом судин сітківки та інфарктом міокарда, а також порушеннями мозкового кровообігу (інфаркт мозку, крововилив у мозок, транзиторні ішемічні атаки). Ризик необхідно зіставляти з очікуваною користю, особливо в пацієнтів із факторами ризику, такими як ожиріння або тромбоемболічні події в анамнезі.

Тяжкі шкірні реакції

При застосуванні епоетинів повідомлялося про тяжкі шкірні небажані реакції, включно із синдромом Стівенса — Джонсона та токсичним епідермальним некролізом, які можуть бути небезпечними для життя або летальними; тяжчі випадки спостерігалися при застосуванні епоетинів тривалої дії. Пацієнтів слід інформувати про ознаки та симптоми під час призначення препарату й ретельно спостерігати за ними щодо шкірних реакцій. У разі появи таких ознак лікування необхідно негайно припинити та розглянути альтернативу. Після тяжкої шкірної реакції, пов’язаної з препаратом, його ніколи не можна призначати повторно.

Залізо, тромбоцити та інші запобіжні заходи

• Залізо: феритин зазвичай знижується в міру підвищення гематокриту. Препарати заліза рекомендуються, якщо сироватковий феритин нижче 100 нг/мл при нирковій недостатності (елементарне залізо від 200 до 300 мг/добу всередину в дорослих, від 100 до 200 мг/добу в дітей) і якщо насичення трансферину нижче 20% в онкологічних пацієнтів (від 200 до 300 мг/добу). У програмах передопераційної заготівлі крові та перед великими ортопедичними операціями призначають 200 мг/добу: перед першим депонуванням і протягом усього періоду заготівлі, а при операціях — протягом усього лікування, за можливості починаючи заздалегідь.
• Тромбоцити: може спостерігатися помірне дозозалежне підвищення в межах норми, яке регресує при продовженні лікування; повідомлялося про тромбоцитемію вище норми. Кількість тромбоцитів слід регулярно контролювати протягом перших 8 тижнів.
• Печінка та порфірія: слід дотримуватися обережності при хронічній печінковій недостатності (безпека при печінковій дисфункції не встановлена) та при порфірії, яка дуже рідко розвивалася або погіршувалася під час лікування.

Ниркова недостатність і діаліз

У пацієнтів на гемодіалізі виникав тромбоз шунта, особливо при схильності до гіпотензії або ускладненнях фістули; рекомендуються рання ревізія шунта та профілактика тромбозу (наприклад, ацетилсаліциловою кислотою). В поодиноких випадках спостерігалася гіперкаліємія; слід контролювати електроліти сироватки та, якщо рівень калію підвищений або зростає, розглянути припинення лікування до корекції. Дозу гепарину під час гемодіалізу часто доводиться збільшувати в міру підвищення гематокриту, а діалізна система може зсідатися, якщо гепаринізація не оптимальна. За наявною інформацією, корекція анемії у дорослих, які ще не отримують діаліз, не прискорює прогресування ниркової недостатності.

Хірургічні пацієнти

У програмах аутологічної передопераційної заготівлі крові необхідно дотримуватися всіх особливих застережень програми, зокрема рутинного відновлення об’єму. Перед великими плановими ортопедичними операціями слід завжди застосовувати належну практику управління кров’ю та проводити адекватну антитромботичну профілактику, оскільки в хірургічних пацієнтів, особливо з супутнім серцево-судинним захворюванням, можуть виникати тромботичні та судинні події; особлива обережність потрібна в пацієнтів зі схильністю до тромбозу глибоких вен. Епоетин зета не слід застосовувати, якщо початковий гемоглобін вище 13 г/дл, оскільки не можна виключити підвищений ризик післяопераційних тромботичних або судинних подій.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає або вони обмежені, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Застосовувати лише тоді, коли потенційна користь переважає потенційний ризик для плода. Не рекомендується вагітним хірургічним пацієнткам, які беруть участь у програмі аутологічної передопераційної заготівлі крові.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає епоетин зета в грудне молоко. Застосовувати з обережністю; необхідно ухвалити рішення про припинення годування груддю або про припинення чи призупинення лікування, зіставивши користь годування груддю для дитини й користь терапії для жінки. Не рекомендується хірургічним пацієнткам, які годують груддю й беруть участь у програмі аутологічної передопераційної заготівлі крові.
• Фертильність: досліджень впливу на чоловічу чи жіночу фертильність не проводилося.

Допоміжні речовини

Кожна дозована одиниця містить до 0,5 мг фенілаланіну, який може бути шкідливим при фенілкетонурії (ФКУ) — рідкісному генетичному захворюванні, при якому фенілаланін накопичується, бо організм не може його належним чином виводити. Вона також містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на дозовану одиницю, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося.

Зберігати в холодильнику за температури від 2 °C до 8 °C, причому цей діапазон необхідно суворо дотримуватися до введення дози пацієнту, тому холодовий ланцюг має бути безперервним від відправлення до введення. Не заморожувати та не струшувати. Зберігати попередньо наповнений шприц у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла.

При амбулаторному застосуванні препарат можна дістати з холодильника, не повертаючи його назад, максимум на 3 доби за температури не вище 25 °C. Якщо після закінчення цього строку препарат не використано, його необхідно утилізувати.

30 місяців при зберіганні в холодильнику, як зазначено вище. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B до реєстраційного посвідчення). Лікування розпочинають під наглядом лікаря, який має досвід ведення станів, перелічених у розділі «Показання». Епоетин зета вводять у лікарнях і діалізних відділеннях, а також шляхом підшкірного самостійного введення, якщо лікар вважає, що пацієнт або особа, яка здійснює догляд, може зробити це безпечно. Тому він постачається у вигляді попередньо наповнених шприців за рецептом до лікарні, діалізного відділення чи клініки, які його вводять, або пацієнту чи клініці, що його лікує, з доставкою в холодовому ланцюгу за температури 2–8 °C. Розміри упаковок див. у SmPC.