Époétine zêta

L’époétine zêta est une érythropoïétine humaine recombinante (EPO), une hormone glycoprotéique produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois. L’EPO naturelle est produite principalement par le rein en réponse à une faible oxygénation tissulaire et constitue le régulateur clé de la production des globules rouges. Silapo est un médicament biosimilaire, tout comme Retacrit.

Mécanisme d’action

• Rôle naturel de l’EPO : elle agit à toutes les phases du développement érythroïde, avec son effet principal sur les précurseurs érythroïdes.
• Signalisation du récepteur : lorsque l’EPO se lie à son récepteur de surface cellulaire, des voies de signalisation sont activées, qui interfèrent avec l’apoptose et stimulent la prolifération des cellules érythroïdes. DrugBank décrit l’activation de JAK2 puis de STAT5, qui migre vers le noyau et active les gènes de la division et de la différenciation cellulaires, notamment la protéine anti-apoptotique Bcl-x.
• Produit recombinant : sa séquence de 165 acides aminés est identique à celle de l’EPO urinaire humaine, et les deux ne peuvent pas être distinguées dans les tests fonctionnels. Le poids moléculaire apparent est de 32 000 à 40 000 daltons.
• Effet sur la numération sanguine : chez des volontaires sains, des doses sous-cutanées uniques de 20 000 à 160 000 UI d’époétine ont entraîné une augmentation dose-dépendante des réticulocytes, des globules rouges et de l’hémoglobine.
• Cellules tumorales : des récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : après injection sous-cutanée, les concentrations sériques atteignent un pic 12 à 18 heures après la dose. La biodisponibilité absolue par cette voie est d’environ 20 % chez les sujets sains, et des doses sous-cutanées hebdomadaires de 600 UI/kg ne se sont pas accumulées.
• Distribution : le volume de distribution moyen était de 49,3 ml/kg après des doses intraveineuses de 50 et 100 UI/kg chez des sujets sains, et de 42 à 107 ml/kg dans l’insuffisance rénale chronique, soit légèrement plus que l’espace plasmatique.
• Métabolisme et élimination : après sa liaison à son récepteur, l’hormone est internalisée et dégradée (DrugBank). La demi-vie est d’environ 4 heures après des doses intraveineuses répétées chez des sujets sains et est estimée à environ 24 heures par voie sous-cutanée. La clairance apparente (CL/F) chez des sujets sains était de 31,2 ml/h/kg avec 150 UI/kg trois fois par semaine et de 12,6 ml/h/kg avec 40 000 UI une fois par semaine ; le RCP donne les valeurs chez les patients atteints de cancer.
• Relation avec la dose : l’exposition a augmenté proportionnellement à la dose après des doses intraveineuses de 150 et 300 UI/kg, et de façon linéaire avec des doses sous-cutanées uniques de 300 à 2 400 UI/kg. Avec des intervalles d’administration prolongés, la relation était linéaire mais non proportionnelle à la dose à l’état d’équilibre. L’effet sur les paramètres hématologiques est dose-dépendant et indépendant de la voie d’administration.

• Anémie symptomatique de l’insuffisance rénale chronique (IRC) : chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans sous hémodialyse et chez les adultes sous dialyse péritonéale ; et chez les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés, pour l’anémie sévère d’origine rénale accompagnée de symptômes cliniques.
• Anémie induite par la chimiothérapie : adultes recevant une chimiothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple et exposés à un risque transfusionnel évalué d’après l’état général du patient (par exemple statut cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie), pour traiter l’anémie et réduire les besoins transfusionnels.
• Pré-dépôt de sang autologue : adultes inclus dans un programme de pré-dépôt, pour augmenter la quantité de sang autologue recueilli. Uniquement chez les patients ayant une anémie modérée (hémoglobine de 10 à 13 g/dl, absence de carence en fer) lorsque les procédures d’économie de sang ne sont pas disponibles ou sont insuffisantes et que la chirurgie majeure programmée nécessite un grand volume de sang (4 unités ou plus chez les femmes, 5 ou plus chez les hommes).
• Chirurgie orthopédique majeure programmée : adultes sans carence martiale présentant un risque élevé perçu de complications transfusionnelles, pour réduire l’exposition au sang de donneur (homologue). Limitée à l’anémie modérée (par exemple hémoglobine de 10 à 13 g/dl) en l’absence de programme de pré-dépôt autologue disponible et avec une perte sanguine attendue modérée (900 à 1 800 ml).
• Syndromes myélodysplasiques (SMD) : anémie symptomatique (hémoglobine de 10 g/dl ou moins) chez les adultes atteints de SMD primitifs de risque faible ou intermédiaire 1, présentant un taux sérique d’érythropoïétine faible (inférieur à 200 mU/ml).

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Érythroblastopénie ou aplasie érythrocytaire pure acquise (AEPA) après un traitement par une érythropoïétine quelle qu’elle soit : ces patients ne doivent recevoir ni l’époétine zêta ni aucune autre érythropoïétine.
• Hypertension non contrôlée.
• Programmes de pré-dépôt de sang autologue : toutes les contre-indications du programme s’appliquent aux patients recevant l’époétine zêta.
• Patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée et ne participant pas à un programme de pré-dépôt : pathologie vasculaire sévère coronarienne, des artères périphériques, carotidienne ou cérébrale, y compris infarctus du myocarde récent ou accident vasculaire cérébral récent.
• Patients chirurgicaux qui, pour une raison quelconque, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique adéquate.

L’effet indésirable le plus fréquent est une élévation dose-dépendante de la pression artérielle ou une aggravation d’une hypertension existante ; la pression artérielle doit donc être surveillée, en particulier au début du traitement. Dans les essais cliniques de l’époétine, les réactions les plus fréquentes ont été la diarrhée, les nausées, les vomissements, la pyrexie et les céphalées, et un syndrome pseudo-grippal peut survenir, surtout au début. Une congestion des voies respiratoires (congestion des voies respiratoires supérieures ou nasale, rhinopharyngite) a été rapportée dans des études avec des intervalles d’administration prolongés chez des adultes insuffisants rénaux non encore dialysés. Les fréquences ci-dessous proviennent de 25 études contrôlées dans lesquelles 2 094 sujets anémiques ont reçu de l’époétine.

Très fréquents (≥1/10) : diarrhée, nausées et vomissements ; pyrexie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : céphalées ; hypertension ; thromboses veineuses et artérielles, mortelles et non mortelles (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne, thrombose artérielle y compris infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux y compris infarctus cérébral et hémorragie cérébrale, accidents ischémiques transitoires, thrombose de shunt y compris dans le matériel de dialyse) ; toux ; éruption cutanée ; arthralgie, douleurs osseuses, myalgie et douleurs des extrémités ; frissons, syndrome pseudo-grippal, réaction au site d’injection et œdème périphérique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hyperkaliémie (fréquente chez les patients dialysés) ; hypersensibilité ; convulsions ; congestion des voies respiratoires ; urticaire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : érythroblastopénie ; thrombocytémie ; réaction anaphylactique ; porphyrie aiguë ; anticorps anti-érythropoïétine positifs.

Fréquence indéterminée : crise hypertensive ; œdème angioneurotique ; perte d’efficacité (médicament inefficace).

Les réactions graves à surveiller sont l’AEPA à médiation par des anticorps, les événements vasculaires thrombotiques, la crise hypertensive avec encéphalopathie et convulsions, l’anaphylaxie et les réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), qui peuvent engager le pronostic vital ou être fatales.

• Métabolisme des autres médicaments : il n’existe aucune preuve que l’érythropoïétine le modifie.
• Les médicaments qui réduisent l’érythropoïèse peuvent réduire la réponse à l’époétine zêta.
• Ciclosporine : elle est liée par les globules rouges, une interaction est donc possible. Les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées et la dose ajustée à mesure que l’hématocrite augmente.
• G-CSF et GM-CSF : aucune preuve d’interaction en ce qui concerne la différenciation hématologique ou la prolifération d’échantillons de biopsie tumorale in vitro.
• Trastuzumab : chez des femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique, l’administration sous-cutanée concomitante d’une époétine (40 000 UI/ml) avec le trastuzumab à 6 mg/kg n’a pas modifié la pharmacocinétique du trastuzumab.
• Interféron et ribavirine : des cas d’AEPA ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C lorsque des AEE ont été utilisés avec l’interféron et la ribavirine. L’époétine zêta n’est pas autorisée dans l’anémie associée à l’hépatite C.
• Fer : les réserves de fer doivent être évaluées avant le début du traitement et une supplémentation en fer administrée si elle est indiquée ; la plupart des patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont besoin de fer pendant le traitement par un AEE (DrugBank).

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des affections ci-dessus. Avant le début du traitement et avant toute augmentation de dose, les autres causes d’anémie (carence en fer, en folates ou en vitamine B12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, perte de sang, hémolyse, fibrose médullaire de toute origine) sont recherchées et traitées, et des réserves de fer adéquates sont assurées, avec une supplémentation en fer si nécessaire. On laisse la seringue atteindre la température ambiante avant l’utilisation (généralement 15 à 30 minutes) et on vérifie l’absence de particules ou de changement de couleur de la solution.

Voie d’administration

• Intraveineuse : voie préférée chez les patients hémodialysés, chez lesquels un accès intraveineux est disponible en routine, et utilisée pour le pré-dépôt autologue. Injecter en au moins 1 à 5 minutes, selon la dose totale. En hémodialyse, un bolus peut être administré par un site veineux de la ligne de dialyse pendant la séance, ou à la fin de la séance par la tubulure de l’aiguille de la fistule, suivi de 10 ml de sérum physiologique isotonique. Injecter plus lentement chez les patients qui réagissent par des symptômes pseudo-grippaux. Ne pas administrer en perfusion intraveineuse ni en mélange avec d’autres solutions.
• Sous-cutanée : utilisée lorsque l’accès intraveineux n’est pas facilement disponible (patients non encore dialysés, dialyse péritonéale) et pour l’anémie induite par la chimiothérapie, la chirurgie orthopédique majeure programmée et les SMD. En général, pas plus de 1 ml par site d’injection (utiliser plus d’un site pour les volumes plus importants) ; injecter dans les membres ou la paroi abdominale antérieure.
• Auto-injection : lorsque le médecin détermine qu’un patient ou son aidant peut effectuer lui-même l’injection sous-cutanée de manière sûre et efficace, il doit être formé à la dose et à la technique correctes. Les instructions pour s’injecter soi-même Silapo figurent à la rubrique 3 de la notice.

Insuffisance rénale chronique (adultes)

• Objectif : hémoglobine de 10 à 12 g/dl, jamais au-dessus de 12 g/dl. Éviter une élévation de plus de 2 g/dl en quatre semaines. Le traitement comporte une phase de correction et une phase d’entretien.
• Hémodialyse : débuter à 50 UI/kg trois fois par semaine, de préférence par voie intraveineuse ; modifier la dose de 25 UI/kg (trois fois par semaine) par paliers d’au moins quatre semaines jusqu’à l’obtention de l’objectif. L’entretien correspond à un total de 75 à 300 UI/kg par semaine. Les patients dont l’hémoglobine initiale est très basse (inférieure à 6 g/dl) peuvent nécessiter des doses d’entretien plus élevées que ceux ayant une anémie plus légère (supérieure à 8 g/dl).
• Pas encore sous dialyse : débuter à 50 UI/kg trois fois par semaine, avec des augmentations de 25 UI/kg à des intervalles d’au moins quatre semaines ; l’injection sous-cutanée est utilisée lorsque l’accès intraveineux n’est pas facilement disponible. L’entretien peut se faire trois fois par semaine ou, par voie sous-cutanée, une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines (des intervalles plus longs peuvent nécessiter une dose plus élevée). Maximum : 150 UI/kg trois fois par semaine, 240 UI/kg (jusqu’à 20 000 UI) une fois par semaine, ou 480 UI/kg (jusqu’à 40 000 UI) une fois toutes les 2 semaines.
• Dialyse péritonéale : débuter à 50 UI/kg deux fois par semaine ; entretien de 25 à 50 UI/kg deux fois par semaine en deux injections égales. L’injection sous-cutanée est utilisée lorsque l’accès intraveineux n’est pas facilement disponible.
• Modifications de dose : si l’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl par mois, ou reste au-dessus de 12 g/dl, réduire la dose de 25 %. Si elle dépasse 13 g/dl, interrompre jusqu’à ce qu’elle repasse sous 12 g/dl, puis reprendre à une dose inférieure de 25 % à la précédente. Utiliser la dose la plus faible qui contrôle l’anémie et ses symptômes.

Anémie induite par la chimiothérapie (adultes)

• Début : chez les patients anémiques (par exemple hémoglobine de 10 g/dl ou moins), 150 UI/kg par voie sous-cutanée trois fois par semaine, ou 450 UI/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine. Hémoglobine cible de 10 à 12 g/dl.
• Après 4 semaines : si l’hémoglobine a augmenté d’au moins 1 g/dl, ou les réticulocytes de 40 000 cellules/µl ou plus, maintenir la dose. Si l’augmentation de l’hémoglobine est inférieure à 1 g/dl et celle des réticulocytes inférieure à 40 000 cellules/µl, passer à 300 UI/kg trois fois par semaine. Si aucun des deux seuils n’est atteint après 4 semaines supplémentaires, une réponse est peu probable et le traitement doit être arrêté.
• Modifications de dose : si l’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl par mois ou dépasse 12 g/dl, réduire la dose d’environ 25 à 50 %. Si elle dépasse 13 g/dl, interrompre jusqu’à ce qu’elle repasse sous 12 g/dl et reprendre à une dose inférieure de 25 %.
• Durée : poursuivre jusqu’à un mois après la fin de la chimiothérapie.

Pré-dépôt de sang autologue et chirurgie orthopédique majeure (adultes)

• Pré-dépôt de sang autologue : les patients légèrement anémiques (hématocrite de 33 à 39 %) devant pré-déposer 4 unités de sang ou plus reçoivent 600 UI/kg par voie intraveineuse deux fois par semaine pendant 3 semaines avant l’intervention, une fois le don de sang terminé.
• Chirurgie orthopédique majeure programmée : 600 UI/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant trois semaines (21, 14 et 7 jours avant l’intervention) et le jour de l’intervention. Si le délai doit être inférieur à trois semaines, 300 UI/kg par voie sous-cutanée par jour pendant 10 jours consécutifs avant l’intervention, le jour de l’intervention et pendant quatre jours après. Arrêter si l’hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus avant l’opération.

Syndromes myélodysplasiques (adultes)

• Début : pour l’anémie symptomatique (par exemple hémoglobine de 10 g/dl ou moins), 450 UI/kg (dose totale maximale de 40 000 UI) par voie sous-cutanée une fois par semaine, avec au moins 5 jours entre les doses. Hémoglobine cible de 10 à 12 g/dl ; éviter les valeurs supérieures à 12 g/dl.
• Réévaluation et paliers : la première réponse érythroïde est évaluée 8 à 12 semaines après le début. Les doses sont augmentées ou diminuées d’un palier de dose à la fois (voir le schéma du RCP).
• Augmentation : pas plus de 1 050 UI/kg (80 000 UI au total) par semaine, à au moins 4 semaines d’intervalle. Augmenter d’un palier en cas de perte de la réponse ou si l’hémoglobine baisse de 1 g/dl ou plus après une réduction de dose.
• Interruption ou réduction : suspendre la dose lorsque l’hémoglobine dépasse 12 g/dl, et reprendre au même palier ou un palier plus bas lorsqu’elle repasse sous 11 g/dl. Envisager un palier plus bas si l’hémoglobine augmente rapidement (plus de 2 g/dl en 4 semaines).

Enfants et adolescents

• Insuffisance rénale chronique sous hémodialyse (âgés de 1 à 18 ans) : hémoglobine cible de 9,5 à 11 g/dl, sans dépasser 11 g/dl. Débuter à 50 UI/kg par voie intraveineuse trois fois par semaine ; modifier la dose de 25 UI/kg par paliers d’au moins quatre semaines. Les enfants de moins de 30 kg ont généralement besoin de doses d’entretien plus élevées que les enfants de plus de 30 kg et les adultes. Dans les essais cliniques, les doses d’entretien habituelles après 6 mois (UI/kg trois fois par semaine) étaient de 75 à 150 (médiane 100) en dessous de 10 kg, de 60 à 150 (médiane 75) entre 10 et 30 kg, et de 30 à 100 (médiane 33) au-dessus de 30 kg. Les enfants dont l’hémoglobine initiale est très basse (inférieure à 6,8 g/dl) peuvent nécessiter des doses d’entretien plus élevées que les enfants dont l’hémoglobine est plus élevée.
• Non établies : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants atteints d’anémie rénale avant la dialyse ou sous dialyse péritonéale (aucune recommandation posologique ne peut être faite), dans l’anémie induite par la chimiothérapie, ni avant une intervention chirurgicale (pas de données).

Traçabilité et changement de produit

Le nom de marque et le numéro de lot de l’AEE administré doivent être enregistrés dans le dossier du patient. Les patients ne doivent être changés d’un AEE à un autre que sous une surveillance appropriée.

Valeurs cibles d’hémoglobine

• Insuffisance rénale : l’hémoglobine d’entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de la plage recommandée (12 g/dl chez l’adulte, 11 g/dl chez l’enfant). Dans les essais cliniques, une augmentation du risque de décès et d’événements cardiovasculaires graves a été observée lorsque des AEE ont été administrés pour atteindre une hémoglobine supérieure à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Les essais contrôlés n’ont pas montré de bénéfice significatif à élever l’hémoglobine au-delà du niveau nécessaire pour contrôler les symptômes et éviter les transfusions. L’hémoglobine doit augmenter d’environ 1 g/dl par mois et de pas plus de 2 g/dl par mois, afin de limiter le risque d’hypertension.
• Augmentation de dose : la prudence s’impose lors de l’augmentation des doses dans l’insuffisance rénale, car des doses cumulées élevées peuvent être associées à un risque plus élevé de décès et d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves. Si la réponse est faible, d’autres explications doivent être envisagées. Certains patients avec des intervalles d’administration supérieurs à une fois par semaine peuvent ne pas maintenir des taux d’hémoglobine adéquats et avoir besoin d’une dose plus élevée. Les patients sous traitement sous-cutané doivent être contrôlés régulièrement pour détecter une perte d’efficacité (baisse persistante de l’hémoglobine malgré une dose plus élevée).
• Tous les patients : l’hémoglobine doit être étroitement surveillée, car un traitement à des taux supérieurs à la plage prévue pour l’indication peut augmenter le risque d’événements thromboemboliques et d’issues fatales.

Progression tumorale et survie

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production de globules rouges, et des récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être présents sur diverses cellules tumorales. Comme pour tous les facteurs de croissance, on craint que les époétines puissent stimuler la croissance tumorale, et un rôle des AEE dans la progression tumorale ou la réduction de la survie sans progression ne peut être exclu. Dans des études cliniques contrôlées, les AEE ont été associés à un contrôle tumoral locorégional diminué ou à une survie globale diminuée :

• contrôle locorégional diminué dans le cancer avancé de la tête et du cou traité par radiothérapie, lorsque l’hémoglobine était portée au-delà de 14 g/dl (8,7 mmol/l) ;
• survie globale raccourcie et davantage de décès attribués à la progression de la maladie à 4 mois dans le cancer du sein métastatique traité par chimiothérapie, lorsque l’hémoglobine était portée à 12-14 g/dl ;
• risque accru de décès à une hémoglobine de 12 g/dl chez des patients atteints d’une maladie maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie (les AEE ne sont pas indiqués dans cette population) ;
• une augmentation de 9 % du risque de progression de la maladie ou de décès, et une augmentation de 15 % qui ne peut être exclue statistiquement, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique sous chimiothérapie lorsque l’hémoglobine était portée à 10-12 g/dl.

De ce fait, la transfusion sanguine devrait, dans certaines situations cliniques, être le traitement préféré de l’anémie chez les patients atteints de cancer. La décision d’administrer une érythropoïétine doit reposer sur une évaluation du rapport bénéfice-risque réalisée avec le patient, en tenant compte du type et du stade de la tumeur, du degré d’anémie, de l’espérance de vie, du cadre dans lequel le patient est traité et de ses préférences. Les globules rouges apparaissent 2 à 3 semaines après une dose d’AEE, et ce délai doit être pris en compte pour juger si le patient est exposé à un risque transfusionnel. L’hémoglobine doit être mesurée régulièrement jusqu’à stabilisation, puis périodiquement.

Érythroblastopénie (AEPA)

Une AEPA à médiation par des anticorps a été rapportée après des mois à des années de traitement par des époétines, ainsi que chez des patients atteints d’hépatite C traités par l’interféron et la ribavirine lorsque des AEE sont utilisés en même temps (l’époétine zêta n’est pas autorisée dans l’anémie associée à l’hépatite C). En cas de perte d’efficacité soudaine, définie comme une baisse de l’hémoglobine de 1 à 2 g/dl par mois avec un besoin accru de transfusions, une numération des réticulocytes doit être effectuée et les causes typiques d’absence de réponse recherchées (carence en fer, en folates ou en vitamine B12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, perte de sang, hémolyse, fibrose médullaire). Une baisse paradoxale de l’hémoglobine avec anémie sévère et numération des réticulocytes basse doit conduire à arrêter l’époétine zêta et à rechercher des anticorps anti-érythropoïétine ; un examen de la moelle osseuse doit également être envisagé. Aucun autre AEE ne doit être débuté en raison du risque de réaction croisée.

Pression artérielle et convulsions

La pression artérielle doit être étroitement surveillée et contrôlée chez tous les patients. La prudence est de mise si l’hypertension n’est pas traitée, est insuffisamment traitée ou est difficile à contrôler ; un traitement antihypertenseur peut devoir être ajouté ou renforcé, et le traitement doit être arrêté si la pression artérielle ne peut pas être contrôlée. Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant une prise en charge médicale immédiate et des soins intensifs, sont également survenues chez des patients dont la pression artérielle était auparavant normale ou basse ; une céphalée brutale, lancinante, de type migraine, est un signal d’alerte possible. La prudence est de mise en cas d’épilepsie, d’antécédents de convulsions ou d’affections prédisposant aux convulsions telles que les infections du SNC et les métastases cérébrales.

Événements vasculaires thrombotiques

Une incidence accrue d’événements vasculaires thrombotiques a été observée avec les AEE : thromboses et embolies veineuses et artérielles (certaines fatales), notamment thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne et infarctus du myocarde, ainsi que des accidents vasculaires cérébraux (infarctus cérébral, hémorragie cérébrale, accidents ischémiques transitoires). Le risque doit être mis en balance avec le bénéfice attendu, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’obésité ou des antécédents d’événements thromboemboliques.

Réactions cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, qui peuvent engager le pronostic vital ou être fatales, ont été rapportées avec les époétines ; des cas plus graves ont été observés avec les époétines à action prolongée. Les patients doivent être informés des signes et symptômes au moment de la prescription et surveillés étroitement pour détecter des réactions cutanées. Si de tels signes apparaissent, le traitement doit être arrêté immédiatement et une alternative envisagée. Après une réaction cutanée sévère attribuée au produit, il ne doit jamais être réintroduit.

Fer, plaquettes et autres précautions

• Fer : la ferritine diminue habituellement à mesure que l’hématocrite augmente. Une supplémentation en fer est recommandée si la ferritine sérique est inférieure à 100 ng/ml dans l’insuffisance rénale (fer élémentaire de 200 à 300 mg/jour par voie orale chez l’adulte, de 100 à 200 mg/jour chez l’enfant) et si la saturation de la transferrine est inférieure à 20 % chez les patients atteints de cancer (200 à 300 mg/jour). Dans les programmes de pré-dépôt et avant une chirurgie orthopédique majeure, 200 mg/jour sont administrés : avant le premier pré-dépôt et tout au long du programme pour le pré-dépôt, et pendant toute la durée du traitement pour la chirurgie, en commençant au préalable si possible.
• Plaquettes : une augmentation modérée dose-dépendante dans les limites de la normale peut survenir et régresse avec la poursuite du traitement ; une thrombocytémie au-dessus de la normale a été rapportée. La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement pendant les 8 premières semaines.
• Foie et porphyrie : la prudence est de mise en cas d’insuffisance hépatique chronique (la sécurité n’a pas été établie en cas de dysfonction hépatique) et en cas de porphyrie, qui s’est très rarement développée ou aggravée pendant le traitement.

Insuffisance rénale et dialyse

Une thrombose de shunt est survenue chez des patients hémodialysés, en particulier en cas de tendance à l’hypotension ou de complications de la fistule ; une révision précoce du shunt et une prophylaxie de la thrombose (par exemple par l’acide acétylsalicylique) sont recommandées. Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés ; les électrolytes sériques doivent être surveillés et, si le potassium est élevé ou en augmentation, l’arrêt du traitement jusqu’à correction doit être envisagé. La dose d’héparine doit souvent être augmentée pendant l’hémodialyse à mesure que l’hématocrite augmente, et le circuit de dialyse peut coaguler si l’héparinisation n’est pas optimale. Selon les informations actuelles, la correction de l’anémie chez les adultes non encore dialysés n’accélère pas la progression de l’insuffisance rénale.

Patients chirurgicaux

Dans les programmes de pré-dépôt de sang autologue, toutes les mises en garde particulières du programme, en particulier le remplissage vasculaire de routine, doivent être respectées. Avant une chirurgie orthopédique majeure programmée, de bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées et une prophylaxie antithrombotique adéquate administrée, car des événements thrombotiques et vasculaires peuvent survenir chez les patients chirurgicaux, en particulier ceux atteints d’une maladie cardiovasculaire sous-jacente ; une attention particulière est nécessaire chez les patients prédisposés à la thrombose veineuse profonde. L’époétine zêta ne doit pas être utilisée si l’hémoglobine initiale est supérieure à 13 g/dl, car un risque accru d’événements thrombotiques ou vasculaires postopératoires ne peut être exclu.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données, ou elles sont limitées, chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. À utiliser uniquement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Elle n’est pas recommandée chez les patientes chirurgicales enceintes participant à un programme de pré-dépôt de sang autologue.
• Allaitement : on ne sait pas si l’époétine zêta passe dans le lait maternel. À utiliser avec prudence ; il faut décider d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter ou de suspendre le traitement, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. Elle n’est pas recommandée chez les patientes chirurgicales allaitantes participant à un programme de pré-dépôt de sang autologue.
• Fertilité : aucune étude n’a évalué un éventuel effet sur la fertilité masculine ou féminine.

Excipients

Chaque unité de dose contient jusqu’à 0,5 mg de phénylalanine, qui peut être nocive en cas de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare dans laquelle la phénylalanine s’accumule parce que l’organisme ne peut pas l’éliminer correctement. Elle contient également moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité de dose, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, et maintenir strictement cette plage jusqu’à l’administration de la dose au patient ; la chaîne du froid doit donc rester ininterrompue de l’expédition à l’administration. Ne pas congeler ni agiter. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour l’usage ambulatoire, le produit peut être sorti du réfrigérateur, sans y être remis, pendant un maximum de 3 jours à une température ne dépassant pas 25 °C. S’il n’a pas été utilisé à la fin de cette période, il doit être éliminé.

30 mois lorsqu’il est conservé au réfrigérateur comme indiqué ci-dessus. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché). Le traitement est instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des affections citées à la rubrique Indications. L’époétine zêta est administrée dans les hôpitaux et les unités de dialyse, et par auto-injection sous-cutanée lorsque le médecin juge que le patient ou un aidant peut le faire en toute sécurité. Elle est donc fournie en seringues préremplies, sur ordonnance, à l’hôpital, à l’unité de dialyse ou à la clinique qui l’administre, ou au patient ou à la clinique qui le traite, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. Voir le RCP pour les tailles de conditionnement.